先天性结核病的诊治进展.pdf

新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.374 基金项目：1.深圳市高水平医院建设专项经费（G2021015）；2.佛山市高水平医院登峰计划项目（FSSYKF-2020001）通信作者：韩婷婷，Email： 引用格式：谢东胜，邓国防，韩婷婷.先天性结核病的诊治进展J/CD.新发传染病电子杂志，2023,8（3）：74-78.Xie Dongsheng,Deng Guofang,Han Tingting.Progress in diagnosis and treatment of congenital tuberculosisJ/CD.Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,2023,8(3):74-78.综述谢东胜1，邓国防2，韩婷婷3（1.广西北海市结核病防治院呼吸内科，广西 北海 536000；2.广东医科大学附属深圳市第三人民医院肺病二科，广东 深圳 518112；3.广东医科大学第一临床医学院，广东 湛江 524023）先天性结核病的诊治进展【摘要】先天性结核病是婴儿在母体宫内或正常分娩过程中感染结核分枝杆菌所致的一种罕见结核病，一般因肺外结核、结核性脑膜炎等严重类型的妊娠期结核病患者通过胎盘、母体生殖道或羊水感染胎儿所致。先天性结核病的发病日龄不一，临床症状与实验室检查均与细菌性肺炎等传染性疾病相似，缺乏特异性，易误诊，其诊断需结合临床症状、影像学检查、病原学证据、T-SPOT等结核特异性检查、母亲妊娠期结核病史综合考虑，由于其病情进展迅速，病死率高，一般临床确诊后即可开始进行抗结核治疗。目前，文献报道较多患儿是在使用多种抗生素治疗无效后才考虑先天性结核病的诊断，延误了治疗时机，从而造成严重后果，及时诊断及适当的治疗可明显降低患儿病死率。为更好认识该疾病，笔者就先天性结核病的定义、传播途径、临床表现、辅助检查、诊断、治疗及预防等方面进行综述，以供读者参考借鉴。【关键词】结核病；先天性；婴儿；临床表现；诊断 DOI：10.19871/ki.xfcrbzz.2023.03.016 【中图分类号】：R52Progress in diagnosis and treatment of congenital tuberculosisXie Dongsheng1,Deng Guofang2,Han Tingting3(1.Respiratory Department of Beihai Tuberculosis Prevention and Control Hospital of Guangxi,Guangxi Beihai 536000,China;2.The Second Department of Pulmonary Diseases,Shenzhen Third Peoples Hospital Affiliated to the Guangdong Medical University,Guangdong Shenzhen 518112,China;3.The First Clinical School of Medicine,Guangdong Medical University,Guangdong Zhanjiang 524023,China)【Abstract】Congenital tuberculosis is a rare type of tuberculosis caused by Mycobacterium tuberculosis infection during the intrauterine or normal parturition.It is caused by severe forms of tuberculosis in pregnancy such as extrapulmonary tuberculosis and meningeal tuberculosis,which infect the fetus through the placenta,amniotic fluid or maternal genital tract.The onset of congenital tuberculosis varies in age.There is easy to be misdiagnosed because congenital tuberculosis is lacking specificity and is similar to infectious diseases such as bacterial pneumonia for clinical symptoms and laboratory examination.We should combine diagnosis with clinical symptoms,imaging examination,etiological evidence,tuberculosis specific examination such as T-SPOT,and maternal history of tuberculosis during pregnancy.The disease progresses is quick and the fatality rate is high.So anti-tuberculosis treatment can be started after general clinical diagnosis.At present,Many literatures had been reported that diagnosis of congenital tuberculosis was considered only after the treatment with multiple antibiotics failed,which caused serious consequences in infants.So it is necessary to early diagnosis and appropriate treatment for reducing the fatality rate of infants.To providing further understanding for clinic reference,we have briefly summarized the definition,infection passway,clinical manifestations,accessory examination,diagnosis,treatment and prevention of congenital tuberculosis.【Key words】Tuberculosis;Congenital;Infant;Clinical presentation;Diagnosis 75 新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.3结核病（tuberculosis，Tb）是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的一种传染性疾病，是世界范围内单一传染源导致死亡的主要原因之一1。2022年全球结核病报告显示，2021年估算全球新发结核病患者为1060万例，其中36%为女性，7%为儿童。我国结核病总计新发和复发患者为585 340例，其中小于15岁的儿童和大于15岁的女性分别占1%和31%1-2。先天性结核病（congenital tuberculosis，CTB）是指胎儿在子宫内或产时感染结核分枝杆菌引起的结核病，其临床和影像学表现缺乏特异性，诊断困难，极易误诊为重症细菌性败血症和肺部感染，病死率高，预后差，及时诊断和有效的抗结核治疗对于改善疾病的预后至关重要3。截至2021年，全球关于先天性结核病仅报告400余例，病死率约50%，19932018年国内共报道先天性结核病48例，病死率高达68.75%4。因此，及时诊治对该疾病患儿的预后至关重要，为让临床医生更好地了解先天性结核病，尽早作出诊断，笔者就先天性结核病的诊治进展进行综述。1 先天性结核病的定义新生儿时期的结核病通常分为先天性和产后获得性两类5。先天性结核病是婴儿在母体宫内或正常分娩过程中接触到结核分枝杆菌而导致的感染6。产后获得性结核病指婴儿生后吸入含结核分枝杆菌的飞沫、吞入结核分枝杆菌，或从破损的皮肤黏膜处感染结核分枝杆菌而致病7。先天性结核病和产后获得性结核病两组患儿的治疗和近期预后无明显差异8，较难区分，部分学者倾向于将他们统称为围生期结核 病9。2 先天性结核病的传播途径妊娠期结核分枝杆菌菌血症可导致胎盘、母体生殖道或羊水感染。胎盘感染时，结核分枝杆菌通过胎盘经脐静脉感染胎儿，在胎儿肝脏出现原发性病灶，累及肝门淋巴结，继而感染肺部，是一种血源性感染。母体生殖道感染时，胎儿直接接触生殖道而感染疾病。羊水感染时，新生儿可能在宫内或分娩时吸入或摄入感染的羊水，导致胎儿肺部和肠道的原发性感染10。肺外结核和结核性脑膜炎等较严重类型的妊娠期结核病是新生儿患先天性结核病的高危险因素11。只患肺结核的孕妇不太可能感染胎儿，除非母体继发结核分枝杆菌菌血症后致宫内感染10。分娩前已开始治疗的孕妇感染胎儿的概率也较小11。女性生殖器结核（genital tuberculosis，GTB）是不孕的常见原因12，而体外受精则是提高生殖器结核导致不孕的患者生育能力的有效治疗方法，但这些患者可能无其他结核病症状而仅表现为不孕，且体外受精前结核病检测并不是常规检查，因此易漏诊生殖器结核，从而导致更多的先天性结核病病例的发生10。3 先天性结核病的临床表现先天性结核病患儿通常会早产11，可能在出生时或出生后几天到几周内出现症状。由于每个新生儿的免疫状态不同，某些患儿的发病速度较慢6。在不同的文献报道中，先天性结核病的发病日龄有所不同。Cantwell等13报道先天性结核病的平均发病日龄为24d（184d）。Peng等14对19462009年170例先天性结核病的病例分析中，先天性结核病的平均发病日龄为20d，大多数先天性结核病患儿在分娩后23周内发病。先天性结核病患儿的临床表现多种多样，缺乏特异性15，常见表现为发热、食欲缺乏、易怒、发育不全、体重减轻、咳嗽、呼吸窘迫、肝脾肿大、淋巴结肿大、腹胀、黄疸、呕吐、腹泻、皮肤病变等，其中以发热、咳嗽、呼吸窘迫及肝脾肿大的发生率最 高6,14，严重表现则包括脑膜炎、败血症、粟粒性肺结核、持续性或复发性肺炎和弥散性血管内凝血等，这些表现与其他传染性疾病相似，如细菌性肺炎、败血症、化脓性脑膜炎和婴儿肝炎综合征等，因此易被误诊，延误治疗时机6。若出现嗜睡、脑膜刺激征、癫痫、偏瘫、意识改变、昏迷等症状，应怀疑为结核性脑膜炎，及时进行MRI检查16。此外，在Li等6研究中，发病年龄14d组的咳嗽发生率显著高于发病年龄14d组，其余大多数临床表现则没有显著差异，但早期出现临床症状可能与严重的病情相关17。4.先天性结核病的实验室和辅助检查实验室检查方面，先天性肺结核与一般细菌感染的指标相似，不具特异性，炎症指标一般表现为中性粒细胞增多、血小板减少和C反应蛋白升高14。影像学检查方面，先天性结核病主要累及胸部和腹部。在病程早期，患儿的胸部影像学检查可表现为正常，随着时间的推移才出现严重的影像异常14。Peng等14回顾了143例先天性结核病的胸部影像学表现，其中46.8%的病例呈粟粒性结核，11.1%的病例呈多发性肺结节改变，11.8%的病例为大叶性肺炎，9.7%的病例出现支气管肺炎。有研究表明，弥漫粟粒结节影和多发结节-斑片影是先天性结核病的特异性胸部影像学表现18。腹部影像学表现则包括肝脾肿大、肝脾多灶性病变、腹膜后或腹腔内坏死性淋巴结炎和腹水14。在Li等6的报道中，16例接受颅脑影像学检查的患儿中有13例（81.25%）出现异常表现，新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.376 其中脑实质密度减低9例（69.24%），颅内出血1例（7.69%），脑萎缩1例（7.69%），中脑和右侧小脑结节影1例（7.69%），脑软化1例（7.89%）。结核特异性检查包括：结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）、体液培养、抗酸染色、PCR检测结核分枝杆菌的DNA、干扰素释放试验（interferon-release assays，IGRA)、T-SPOT、组织活检等3。在Li等6、王俊平等3和吴小英等18的研究中，患儿TST的阳性率均较低，这可能是由于新生儿的免疫系统发育不成熟，末次感染210周后可不发生过敏反应，因此，即使患儿病情严重，TST也可能呈阴性，故TST呈阴性，也不能排除这种疾病6。基于T细胞免疫反应的IGRA近年在结核病诊断中表现出较高的敏感性和特异性，其不能识别潜伏性结核分枝杆菌感染和活动性结核病，主要用于辅助诊断结核分枝杆菌感染19。Bielecka等20发现低龄儿童在结核分枝杆菌抗原的刺激下也能释出足量的干扰素，因此这一方法在低龄儿童中同样适用。可采取适当的方法获取适用于显微镜检查和培养的新生儿样本，包括胃液、诱导痰、机械通气患儿的气管内抽吸物、皮肤损伤、耳分泌物、腹水、脑脊液和胸腔积液21，若从这些样本中检测或培养出结核分枝杆菌，即可确诊结核病。连续空腹胃灌洗法取胃液作抗酸染色涂片镜检，在婴儿肺结核中阳性率可高达75%18，目前较推荐此种方法。通过PCR在支气管肺泡灌洗液中发现结核分枝杆菌DNA也是诊断围生期结核病的一种有效的方法8。脑脊液蛋白含量升高和葡萄糖含量降低应怀疑细菌性和分枝杆菌性脑膜脑炎17。此外，应对患儿进行肝脏超声检查，若发现异常影像，可行肝脏或淋巴结活检，但其对新生儿是一种高侵入性检查11。因HIV与结核分枝杆菌共感染率高，对已确诊CTB的患儿，应进行艾滋病病毒检测22。5 先天性结核病的诊断据文献报道，如果误诊，先天性结核病患儿病死率为100%；如果诊断较晚，病死率为40%50%；如果诊断早且治疗充分，病死率为20%。与及时诊断和治疗相比，延迟确诊患儿的病死率高出5倍22，及时诊断和有效的治疗对改善治疗结局至关重要。Peng等14总结的170例病例中，162例患儿母亲在妊娠或产后患活动性结核病，121例在产后才被确诊，其中39例完全无症状，因子女确诊先天性肺结核后才被诊断。据报道有60%70%的母亲没有出现结核病症状23。因此，充分了解孕妇的结核分枝杆菌感染情况对孕妇产后确诊至关重要，若怀疑存在感染，应及时进行结核病筛查11。先天性结核病的诊断标准目前仍沿用1994年Cantwell等13修订的版本，即在确诊结核病的前提下，至少符合下列条件之一：婴儿于生后1周内出现结核病变；肝脏原发复合征或干酪性肉芽肿；胎盘或母亲生殖器有结核分枝杆菌感染；排除产后感染的可能。但该标准的应用具有一定局限性，目前文献报道的先天性结核病发病日龄不等，但通常在23周内14，也有在154d后发病的病例报道11。若在资源有限的情况下，胎盘和子宫内膜检查设施不足，胃液查抗酸杆菌为阴性，则很难诊断先天性结核病8。故Peng等14总结170例先天性结核病患儿后提出，若出现以下情况，应高度怀疑为先天性肺结核：婴儿出生后3周内出现呼吸窘迫、肝脾大和发热；多种抗生素治疗后，临床症状无明显改善，且排除了先天性病毒感染可能；出生4周后的胸部影像学表现为粟粒性肺结核；腹部影像学表现为肝脾多灶性病变；母亲在妊娠期间患有活动性肺结核。6 先天性结核病的治疗先天性结核病与婴儿产后获得性结核病的治疗是相同的，且婴儿对治疗方案的耐受性与儿童和成人的耐受性相似。治疗的一线药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇；二线药物包括阿米卡星、链霉素、卷曲霉素、乙硫异烟胺、氟喹诺酮、环丙沙星。药物可根据药敏试验结果选择。对肺或肝脏的结核，可使用联合治疗，即联合使用4种一线药物，持续2个月，后使用异烟肼和利福平进行巩固治疗，持续410个月，具体治疗时间据婴儿病情进行调整。联合治疗12个月后，需再次进行胸部影像学检查17。异烟肼是具有抑菌和杀菌活性的一线抗结核药物。婴儿剂量通常为每天1015mg/kg（最大300mg/kg）或每周23次2030mg/kg（最大900mg/kg），其主要不良反应为周围神经炎及肝功能损害，故应定期检测肝功能，并考虑为小于胎龄或营养不良的婴儿补充维生素B6，剂量通常为每日1mg/kg。利福平剂量为每天1020mg/kg（最大600mg/kg）或每周2次1020mg/kg（最大600mg/周），应口服给药。吡嗪酰胺应每周2次以3040mg/kg或50mg/kg的剂量给药（最多2g/周）。乙胺丁醇剂量为每天20mg/kg（最大2.5g/d）或每周2次50mg/kg。若确诊为结核性脑膜炎，治疗疗程应延长至912个月，可使用激素（每日2mg/kg）46周。若确诊粟粒性肺结核治疗时间与结核性脑膜炎相似，也可以考虑激素治疗17,24-25。治疗期间建议至少每月监测1次药物不良反应，包括肝肾功能、使用氨77 新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.3基糖苷类抗生素者需监测听力，使用乙胺丁醇者需警惕视神经炎4，除治疗结束时有后遗症的患儿，其他患儿结束后一般不需要随访17。若母亲为未经治疗的活动性结核病患者，则根据以下情况进行评估：新生儿表现出活动性结核病（结核的证据和症状），则采用联合治疗。新生儿TST阳性，但无活动性结核病的证据，则进行9个月的异烟肼单药治疗；如果母亲为多重耐药结核病，应在疗程中加入利福平。新生儿初步评估结果均为阴性，给予异烟肼3个月，在34个月时再次进行TST测试，阴性则停止治疗，阳性则完善相关检查进一步评估，若相关检查示活动性结核病，采用联合治疗；若其余评估结果均为阴性，则继续异烟肼治疗6个月。612个月后再次复查TST。若母亲有结核病的临床症状和体征，建议母婴隔离至双方均接受了至少23周治疗。若母亲为潜伏性结核分枝杆菌感染则无需进行隔离；若母亲无临床症状，接受了合理的药物治疗且不存在结核病乳房病变，应鼓励母乳喂养17,24。7.结核病母婴传播的预防先天性结核病病死率高，预后差，除应重视该病的诊治外，也不能忽略结核病母婴传播的预防。对所有发热、体重减轻、乏力、盗汗、咯血等典型结核病症状的妊娠期妇女，经对症、营养等治疗后症状无好转，都应怀疑妊娠期结核病，进行结核病筛查。妊娠期妇女确诊活动性结核病时孕周小于12周，若无必须坚持继续妊娠的理由，建议终止妊娠后抗结核治疗。确诊活动性结核病时孕周大于12周，一经确诊即开始抗结核治疗26。潜伏性结核感染的孕妇，部分专家建议每月复查TST，若TST15mm，建议给予预防性抗结核治疗27，若其出现结核病典型症状，对症治疗后症状无改善，且胎儿的发育迟缓、体重估测为低体重儿，建议预防性抗结核（异烟肼、利福平联合用药34个月）治疗。产前或产后接触婴儿前母亲确诊活动性结核病，新生儿应正常接种卡介苗。而未接受预防性抗结核治疗的母亲，产后应监测母亲有无结核感染活动进展，一经确诊活动性结核病，婴儿也应立刻进行结核病筛查26。此外，结核病可导致妇女不孕、生殖能力差、反复流产11。这些患者在未确诊的情况下可能会借助体外受精提高生育能力，因此，建议在体外受精前对不孕妇女进行彻底的结核病检测，明确结核分枝杆菌感染情况，以及对结核分枝杆菌感染的女性进行抗结核治疗，可有效预防先天性结核病10。总之，先天性结核病的症状缺乏特异性，病情进展迅速，易误诊导致不良的治疗结局，及时诊断及适当的治疗对疾病预后至关重要。在我国等结核病高负担国家，若新生儿对常规抗生素治疗反应不佳或者母亲疑似结核分枝杆菌感染，应考虑先天性结核病可能，及早进行相关检查，避免延误诊断时机，导致严重后果。此外，应重视妊娠期妇女结核病的筛查，及早诊断及治疗可有效预防先天性结核病。参考文献1 WORLD HEALTH ORGANIZATIONGlobal tuberculosis report 2022R.Geneva:World Health Organization,2022.Licence:CC BY-NC-SA 3.0 IGO.2 宋敏，陆普选，方伟军，等.2022年WHO全球结核病报告：全球与中国关键数据分析J/CD.新发传染病电子杂志，2023,8（1）：87-92.3 王俊平,王艳丽,郑璇儿,等.先天性结核病四例报告并文献复习J.中华围产医学杂志,2020,23(9):615-622.4 张夏旖,张祯祯.先天性结核病诊治进展J.国际儿科学杂志,2021,48(8):534-537.5 OBRINGER E,HEALD-SARGENT T,HAGEMAN JR.Neonatal tuberculosisJ.Pediatr Ann.2015 May;44(5):e126-130.6 LI C,LIU L,TAO Y.Diagnosis and treatment of congenital tuberculosis:a systematic review of 92 casesJ.Orphanet J Rare Dis,2019,14(1):131.7 周琳,向潇雯,杨庆南,等.围产期结核病患儿六例分析J.中华围产医学杂志,2018,21(8):525-530.8 PARAKH A,SAXENA R,THAPA RL,et al.Perinatal tuberculosis:four cases and use of broncho-alveolar lavageJ.Ann Trop Paediatr,2011,31(1):75-80.9 SCHAAF HS,COLLINS A,BEKKER A,et al.Tuberculosis at extremes of ageJ.Respirology.2010,15(5):747-763.10 ZHANG X,ZHUXIAO R,XU F,et al.Congenital tuberculosis after in vitro fertilization:suggestion for tuberculosis tests in infertile women in developing countriesJ.J Int Med Res.2018 Dec;46(12):5316-5321.11 SARAMBA MI,ZHAO DA.Perspective of the Diagnosis and Management of Congenital TuberculosisJ.J Pathog,2016,2016:8623825.12 KULSHRESTHA V,KRIPLANI A,AGARWAL N,et al.Genital tuberculosis among infertile women and fertility outcome after antitubercular therapyJ.Int J Gynaecol Obstet,2011,113(3):229-234.13 CANTWELL MF,SHEHAB ZM,COSTELLO AM,et al.Brief report:congenital tuberculosisJ.N Engl J Med,1994,330(15):1051-1054.14 PENG W,YANG J,LIU E.Analysis of 170 cases of congenital TB reported in the literature between 1946 and 2009J.Pediatr Pulmonol,2011,46(12):1215-1224.15 MANE S,CHOPADE R,PATIL A,et al.Disseminated Congenital Tuberculosis in Neonates:A Case SeriesJ.J Trop Pediatr,2022,68(3):fmac031.16 LIN H,TENG S,WANG Z,et al.Congenital tuberculosis with tuberculous meningitis and situs inversus totalis:A case reportJ.World J Clin Cases,2022,10(16):5495-5501.新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.378 17 SHAO Y,HAGEMAN JR,SHULMAN ST.Congenital and Perinatal TuberculosisJ.Neoreviews,2021,22(9):e600-e605.18 吴小英,许红梅,赵瑞秋.先天性结核病20例临床分析J.临床儿科杂志,2019,37(3):196-199.19 AI L,FENG P,CHEN D,et al.Clinical value of interferon-release assay in the diagnosis of active tuberculosisJ.Exp Ther Med,2019,18(2):1253-1257.20 BIELECKA T,KOMOROWSKA-PIOTROWSKA A,KRENKE K,et al.Is secretion of IFN-gamma in response to Mycobacterium tuberculosis antigens in youngest children sufficient to play a role in TB diagnostics?J Pediatr Pulmonol,2018,53(2):181-188.21 MITTAL H,DAS S,FARIDI MM.Management of newborn infant born to mother suffering from tuberculosis:current recommendations&gaps in knowledgeJ.Indian J Med Res,2014,140(1):32-39.22 NEWBERRY DM,ROBERTSON BELL T.Congenital Tuberculosis:A New Concern in the Neonatal Intensive Care UnitJ.Adv Neonatal Care,2018,18(5):341-349.23 SEN V,SELIMOGLU SEN H,AKTAR F,et al.Congenital tuberculosis:presentation of a rare caseJ.Arch Argent Pediatr,2015,113(2):e101-105.24 DI COMITE A,ESPOSITO S,VILLANI A,et al.Italian Pediatric TB Study Group.How to manage neonatal tuberculosisJ.J Perinatol,2016,36(2):80-85.25 Guidance for National Tuberculosis Programmes on the Management of Tuberculosis in ChildrenM.2nd ed.Geneva:World Health Organization,2014.26 宋斌,卢水华.预防结核病母婴传播的对策J/CD.新发传染病电子杂志,2017,2(3):138-142.27 屠德华.结核感染的预防性化疗J.临床药物治疗杂志,2005,3(2):32-34,25.【收稿日期】2022-09-13