先天性心脏病患者术后血流感染病原菌分布及耐药性分析.pdf

South China Journal of Cardiovascular Diseases,March 2023,Vol 29,No 2先天性心脏病患者术后血流感染病原菌分布及耐药性分析尤敏仪1，2，3，叶晓婷2，郭予雄2，1，陈佩玲2，陈纯玲1，2，王春2，胡燕2，阳爱梅2，郑贵浪2，孙跃玉21.南方医科大学第二临床医学院，广州 510280；2.南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）儿科重症监护室，广州510080；3.南方医科大学顺德医院（佛山市顺德区第一人民医院），广东佛山528308摘要：目的了解先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）患者术后血流感染（blood stream infections，BSIs）病原菌分布及其耐药性，为合理选用抗菌素提供参考。方法回顾性分析2012年1月至2021年12月广东省人民医院CHD术后BSIs患者微生物学和药敏资料。结果76例患者共检出77株病原菌，其中革兰阳性（G+）菌44 株（57.14%），革兰阴性（G-）菌 25 株（32.47%），真菌 8 株（10.39%）；男女比例为 1.81 1，男 49 例（64.47%），女27例（35.53%）；16个月龄59例（77.63%），712个月龄9例（11.84%），1岁8例（10.53%），年龄中位数3.0（1.06.0）个月；简单型CHD 42例（55.26%），复杂型CHD34例（44.74%）；术后14 d 17例（22.37%）；主要病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative Staphylococci，CoNS）（24株，31.17%）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）（11 株，14.29%）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KPN）（11株，14.29%）、鲍曼氏不动杆菌（4株，5.19%）、粪肠球菌（4株，5.19%）、白色念珠菌（3株，3.90%）和产气肠杆菌（3株，3.90%）；其中简单型CHD以CoNS及SA为主，复杂型CHD以CoNS、KPN为主；革兰阳性菌以CoNS为主，万古霉素100%敏感；革兰阴性菌以KPN为主，产超广谱-内酰胺酶（extended-spectrum-lactamase，ESBLs）占63.64%，碳青霉烯类抗生素敏感率最高，真菌主要为白色念珠菌，氟康唑、两性霉素B、5-氟胞嘧啶、伏立康唑、伊曲康唑100%敏感。存活出院74例（97.37%），院内死亡2例（2.63%）。结论CHD术后BSIs主要病原菌为CoNS、KPN和白色念珠菌；近10年，耐甲氧西林的（methicillin-resistant，MR）CoNS、MRSA对万古霉素保持高度敏感，ESBLs-KPN对碳青霉烯类抗生素敏感性有下降趋势；糖肽类、碳青霉烯类抗生素和三唑类抗真菌药物分别为革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌BSIs经验治疗的首选。关键词：先天性心脏病；血流感染；心脏手术；病原菌；耐药性中图分类号：R541.1文献标志码：A文章编号：1007-9688（2023）02-0150-06Distribution and Antibiotic Resistance of Pathogens from Blood Stream Infections following Cardiac Surgery in Patients with Congenital Heart DiseaseYOU Minyi1，2，3，YE Xiaoting2，GUO Yuxiong2，1，CHEN Peiling2，CHEN Chunling1，2，WANG Chun2，HU Yan2，YANG Aimei2，ZHENG Guilang2，SUN Yueyu2（1.The Second School of Clinical Medicine，Southern Medical University，Guangzhou 510280，China；2.Department of PediatricIntensive Care Unit，Guangdong Provincial Peoples Hospital（Guangdong Academy of Medical Sciences），Southern Medical University，Guangzhou 510080，China；3.Department of Pediatrics，Shunde Hospital，Southern Medical University（The First PeoplesHospital of Shunde Foshan），Foshan，Guangdong 528308，China）Abstract：ObjectivesTo investigate the distribution and drug sensitivity of pathogens causing blood stream infections（BSIs）after cardiac surgery in patients with congenital heart disease（CHD），so as to provide reference for rationalselection of antibiotics.MethodsThe microbiological data and drug sensitivity profiles of the patients with BSIs aftercardiac surgery with CHD in Guangdong Provincial Peoples Hospital from January 2012 to December 2021 were investigated retrospectively.ResultsTotally 77 strains of pathogens were isolated from blood specimens of 76 patients withBSIs，of which 44 strains（57.14%）were gram-positive（G+）bacteria，25 strains（32.47%）were gram-negative（G-）bacteria and 8 strains（10.39%）were fungi.The male to female ratio was 1.81 1，with 49 male（64.47%）and 27 female收稿日期：2022-12-14作者简介：尤敏仪（1987），女，主治医师，研究方向为儿童危重症。通信作者：郭予雄，E-mail：doi：10.3969/j.issn.1007-9688.2023.02.07 论著 150岭南心血管病杂志2023年3月第29卷第2期感染是先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）术后常见的并发症1，发病率达15%30%2，其中血流感染（blood stream infections，BSIs）占CHD术后感染的 31.6%51.3%3-4，且病死率达 3.0%19.2%3，5。早期恰当使用抗生素可以改善预后6，但儿童 CHD 术后并发 BSIs 病原菌分布及药敏资料匮乏。本研究回顾性分析广东省人民医院CHD术后BSIs的微生物学和药敏资料，为合理选用抗菌素提供参考。1资料和方法1.1一般资料纳入标准：收集2012年1月至2021年12月广东省人民医院 CHD 开胸术后发生 BSIs 且年龄为28 d18周岁、病历资料完整患者的微生物学和药敏资料，剔除在同一患者分离到的重复菌株。排除标准：入院后48 h内或有明确潜伏期并在潜伏期发生的BSIs患者7。BSIs符合2008年美国疾病控制和预防中心/国家卫生安全网（CDC/NHSN）定义7。根据复杂程度分类8-9，简单型CHD纳入动脉导管未闭、室间隔缺损、房间隔缺损，或上述的组合；复杂型CHD包括右心室双出口、主动脉缩窄、完全性大动脉转位、法洛四联症、肺动脉闭锁、单心室、主动脉肺动脉间隔缺损、三房心、完全性心内膜垫缺损、完全性肺静脉异位引流、冠状动脉起源异常、先天性心脏肿瘤。本研究经广东省人民医院医学伦理委员会批准（KY-Q-2022-116-01）。1.2方法采用梅里埃VITEK MS质谱鉴定系统、VITEK 2Compact全自动细菌鉴定及药敏分析系统，菌种鉴定及药敏分析卡由法国生物梅里埃公司生产。操作参照我国 临床微生物实验室血培养操作规范，药敏试验头孢哌酮/舒巴坦使用K-B法，其余使用MIC 法，结果判断根据美国临床实验室标准化研究所（CLSI）推荐的标准10。质控菌株金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）ATCC25923、大肠埃希菌 ATCC25922、铜绿假单胞菌 ATCC27853 均来自广东省临床检验中心。1.3统计学分析应用SPSS 23.0软件进行统计学分析，偏态分布的计量资料用 M（P25P75）进行描述，计数资料以 n（%）表示。2结果2.1先天性心脏病术后血流感染患者的临床资料广东省人民医院 10 年实施 CHD 开胸手术16 401例，76例术后发生BSIs，感染率为0.46%；男49例（64.47%），女27例（35.53%）；16个月龄59例（77.63%），712 个月龄 9 例（11.84%），1 岁 8 例（10.53%），年龄为 3.0（1.06.0）个月；简单型 CHD42例（55.26%），复杂型CHD 34例（44.74%）；术后1 year（10.53%），while the mean age was 3.0（1.0-6.0）months.Of 76 patients，42 cases suffered from simpleCHD（55.26%），34 cases with complex CHD（44.74%）.Postoperative BSIs occurred within 7 days in 37 cases（48.68%），7 to 14 days in 22 cases（28.95%），and after 14 days in 17 cases（22.37%）.The main pathogens causingBSIs were Coagulase-negative Staphylococci（CoNS）（24 strains，31.17%），Staphylococcus aureus（SA）（11 strains，14.29%），Klebsiella pneumoniae（KPN）（11 strains，14.29%），acinetobacter baumanii（4 strains，5.19%），enterococcusfaecalis（4 strains，5.19%），candida albicans（3 strains，3.90%）and enterobacter aerogenes（3 strains，3.90%）.Themain pathogens of simple CHD were CoNS and SA，while the main pathogens of complex CHD were CoNS and KPN.Gram-positive bacteria were mainly CoNS，of which the sensitivity rate to vancomycin was 100.00%.Gram-negativebacteria were mainly KPN，63.64%of which were extended-spectrum-lactamase（ESBLs）and had the highestsensitivity rate to carbapenems.Candida albican was predominant pathogenic fungi，which was sensitive to fluconazole，amphotericin B，5-fluorocytosine，voriconazole and itraconazole.Seventy-four cases（97.37%）were discharged alive，and 2 cases（2.63%）died in hospital.ConclusionsThe main pathogens causing BSIs are CoNS，KPN and candida albican.In recent 10 years，the sensitivity of methicillin-resistant（MR）CoNS and MRSA to vancomycin remained stable，while the sensitivity of ESBLs-KPN to carbapenems declined.Glycopeptide antibiotics are recommended to treat gram-positive bacteria BSIs，carbapenems are recommended to treat gram-negative bacteria BSIs，while triazole antifungaldrugs are recommended to treat fungi BSIs.Key words：congenital heart disease；blood stream infection；cardiac surgery；pathogens；drug resistance 151South China Journal of Cardiovascular Diseases,March 2023,Vol 29,No 2（28.95%），14 d 发生 BSIs 17 例（22.37%）；发热71 例（93.42%）；存活出院 74 例（97.37%），院内死亡2例（2.63%），病死率2.63%。2.2先天性心脏病术后血流感染患者病原菌分布及构成比共检出77株病原菌，其中革兰阳性（G+）菌44株（57.14%），革兰阴性（G-）菌 25 株（32.47%），真菌8 株（10.39%）；主要病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative Staphylococci，CoNS）（24 株，31.17%）、SA（11株，14.29%）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KPN）（11 株，14.29%）、鲍曼氏不动杆菌（4 株，5.19%）、粪肠球菌（4 株，5.19%）、白色念珠菌（3 株，3.90%）和产气肠杆菌（3 株，3.90%）；革兰阳性菌以 CoNS 为主，革兰阴性菌以KPN 为主，产超广谱-内酰胺酶（extended-spectrum-lactamase，ESBLs）菌株占 63.64%，真菌以白色念珠菌为主，见表1。表1CHD术后并发BSIs患者的病原菌分布及构成比病原菌革兰阳性菌CoNS*SA粪肠球菌肺炎链球菌缓症链球菌屎肠球菌黏滑罗斯菌革兰阳性杆菌株数442411411111构成比（%）57.1431.1714.295.191.301.301.301.301.30病原菌革兰阴性菌KPN鲍曼氏不动杆菌产气肠杆菌大肠埃希氏菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌霍氏肠杆菌粘质沙雷氏菌浅黄假单胞菌株数251143211111构成比（%）32.4714.295.193.902.601.301.301.301.301.30病原菌真菌白色念珠菌近平滑念珠菌无名假丝酵母菌热带念珠菌浅白隐球菌其他酵母菌株数8311111构成比（%）10.43.901.301.301.301.301.30注：*包括表皮葡萄球菌19株，溶血葡萄球菌4株，沃氏葡萄球菌1株。2.3不同类型的先天性心脏病术后血流感染患者病原菌分布简单型CHD术后并发BSIs患者以CoNS及SA为主，复杂型 CHD 术后并发 BSIs 患者以 CoNS、KPN为主，详见表2。表2不同类型的CHD术后并发BSIs患者的病原菌分布简单型CHD（n=43株）病原菌CoNS*SAKPN鲍曼氏不动杆菌产气肠杆菌粪肠球菌其他株数1210422211百分比（%）27.9123.269.304.654.654.6525.58复杂型CHD（n=34株）病原菌CoNS#KPN鲍曼氏不动杆菌粪肠球菌白色念珠菌其他株数1272229百分比（%）35.2920.595.885.885.8826.47注：*包括表皮葡萄球菌9株，溶血葡萄球菌3株；#包括表皮葡萄球菌10株，溶血葡萄球菌1株，沃氏葡萄球菌1株。2.4先天性心脏病术后血流感染患者主要病原菌及耐药菌10年变化趋势耐甲氧西林的（methicillin-resistant，MR）CoNS（MRCoNS）、MRSA、ESBLs-KPN、耐碳青霉烯类（carbapenem-resistant，CR）KPN（CR-KPN）分别占100%、45.45%、63.64%、18.18%；MRCoNS近2年有上升趋势，MRSA近5年呈下降趋势，且近3年未检出，ESBLs-KPN及CR-KPN近4年未检出，见图1、图2。152岭南心血管病杂志2023年3月第29卷第2期2.5引起先天性心脏病患者术后血流感染的主要病原菌的耐药性分析革兰阳性球菌对万古霉素 100%敏感；1 株粪肠球菌对利奈唑胺中除外，其余 100%敏感；ESBLs-KPN 对碳青霉烯类抗生素敏感率达83.33%；白色念珠菌对氟康唑、两性霉素 B、5-氟胞嘧啶、伏立康唑、伊曲康唑保持 100%敏感，见表 4、表5。图1CHD术后并发BSIs患者的主要病原菌10年变化趋势KPNSACoNS765432102012年 2013年 2014年 2015年 2016年 2017年 2018年 2019年 2020年 2021年图2CHD术后并发BSIs患者的主要耐药菌10年变化趋势ESBLs-KPNCR-KPNMRSAMRCoNS2012年 2013年 2014年 2015年 2016年 2017年 2018年 2019年 2020年 2021年6543210表4CHD术后并发BSIs患者主要革兰阳性菌药敏试验结果抗菌药物环丙沙星克林霉素红霉素庆大霉素左氧氟沙星利奈唑胺莫西沙星苯唑西林敏感率（%）MRCoNS（24株）54.1745.8325.0066.6754.17100.0062.504.17MRSE（19株）63.1652.6331.5873.6863.16100.0068.420.00MSSA（6株）100.0066.6750.00100.00100.00100.00100.00100.00MRSA（5株）100.000.000.00100.00100.00100.00100.000.00溶血葡萄球菌（4株）0.0025.000.0025.000.00100.0025.000.00粪肠球菌（4株）100.000.000.0075.00100.0066.67100.00-抗菌药物青霉素G利福平四环素复方新诺明喹努普汀/达福普汀万古霉素替加环素敏感率（%）MRCoNS（24株）0.0079.1770.8362.50100.00100.00100.00MRSE（19株）0.0078.9573.6857.89100.00100.00100.00MSSA（6株）0.00100.0083.33100.00100.00100.00100.00MRSA（5株）0.0080.0080.00100.00100.00100.00100.00溶血葡萄球菌（4株）0.0075.0050.0075.00100.00100.00100.00粪肠球菌（4株）75.00-33.33-0.00100.00100.00注：“-”代表未测，MS为甲氧西林敏感，CoNS包括表皮葡萄球菌19株、溶血葡萄球菌4株、沃氏葡萄球菌1株。153South China Journal of Cardiovascular Diseases,March 2023,Vol 29,No 23讨论CHD是最主要的出生缺陷之一11，CHD术后并发严重感染可导致病死率增加2.06.5倍，住院时间、费用分别增加 2.33.3 倍、1.8 倍4，12。其中BSIs是CHD术后严重感染之首，发生率为0.44%11.90%4，13-14，病死率达3.0%25.9%3-4，12。因此，及时了解本地区BSIs病原菌谱特点及其耐药性有助于指导经验性抗生素治疗，并改善患者生存率。本中心儿童CHD术后BSIs病原菌以革兰阳性菌为主，其中CoNS占54.55%，其中主要为表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis，SE）（79.17%），这与研究报道一致15-17。Siti等16的研究显示，CoNS是血培养常见的污染菌。因此，CoNS培养阳性的标本需结合危险因素、临床表现、是否来自同批次不同部位或多次血培养分离得到且药敏结果一致的同一菌株，是否48 h内阳性报警等来综合判断18-19。另据 Pereira 等17报道，抗生素的广泛使用可造成人体皮肤主要定植菌 CoNS 产生耐药性，并增加耐药性基因传播风险。64.9%的 CoNS感染来源于医院，MRCoNS是常见的分离菌株，与BSIs显著相关16。本研究中MRCoNS比例高于国内报道的80%87.8%19-20 及国外的 68.7%70.3%16-17，其中 MRSE 近年来有增多趋势，提示耐药葡萄球菌感染形势严峻。外科手术、体内植入人工装置及免疫低下是葡萄球菌属 BSIs 的高危因素18-19，手术及侵入性操作破坏人体第一道免疫防线，体外循环诱导免疫抑制，为皮肤常见定植菌如葡萄球菌属侵袭性感染创造了条件3，5。因此，应重视手术前后皮肤护理，并尽可能缩短体外循环辅助时间，促进手术伤口快速愈合，尽早拔除不必要的中心静脉导管21。本研究的药敏数据与文献一致3，16，18，22，即MRCoNS对万古霉素、利奈唑胺保持100%的敏感性，但近年来已报道有利奈唑胺耐药CoNS菌株22-23。因此，重症监护病房应高度重视耐药菌株感染问题。CHD术后由革兰阴性菌引起的BSIs病死率相对较高24-25，这可能与其相对较高的院内耐药率有关26。本研究的 2 例多重耐药革兰阴性杆菌BSIs 患者最终死亡。病原菌中以 ESBLs-KPN 为主，因此应严格掌握-内酰胺类抗生素应用指征，减少产ESBLs菌株感染27-28。另外，抗生素相关肠道微生态失调，促进多重耐药肠杆菌科细菌如ESBLs-KPN在肠道定值并发生细菌易位，是造成侵袭性感染的可能发病因素之一28。本研究中ESBLs-KPN、CR-KPN 分别占到 63.64%、18.18%，这与报道的 57.1%76.02%19，27、3.0%38.6%19-20基本一致。10 年间 KPN 及其耐药菌株检出率呈下降趋势，考虑与本院缩短术前等待时间、术前清除感染灶、合理使用抗生素、落实院感防控措施、表5CHD术后并发BSIs主要革兰阴性菌药敏试验结果抗菌药物氨苄西林阿米卡星氨曲南头孢他啶环丙沙星头孢曲松头孢替坦头孢唑林厄它培南头孢吡肟敏感率（%）不产ESBLsKPN（4株）0.00100.00100.00100.00100.0075.00100.000.00100.00100.00产ESBLsKPN（7株）0.0085.7128.570.00100.000.0071.430.0083.3328.57鲍曼氏不动杆菌（4株）0.000.000.0050.0075.000.000.000.00-75.00产气肠杆菌（3株）0.00100.00100.00100.00100.00100.000.000.00100.00100.00抗菌药物呋喃妥因庆大霉素亚胺培南左氧氟沙星氨苄西林/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦复方新诺明妥布霉素哌拉西林/他唑巴坦敏感率（%）不产ESBLsKPN（4株）33.33100.00100.00100.0050.00100.0075.00100.00100.00产ESBLsKPN（7株）0.0071.4371.43100.000.0080.0057.1471.4371.43鲍曼氏不动杆菌（4株）0.0075.0075.0075.0075.0066.6775.0075.0075.00产气肠杆菌（3株）50.00100.0066.67100.000.00100.00100.00100.00100.00注：“-”代表未测。154岭南心血管病杂志2023年3月第29卷第2期术后尽早肠内营养等有关3。ESBLs-KPN对碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢替坦保持较高的敏感性3，19，但10年来敏感性有下降趋势，应严格掌握用药指征，避免耐药情况恶化19。CHD术后发生真菌性BSIs以念珠菌属为主，与多项研究报道一致18，21，29。近年来真菌性BSIs有增多趋势，位列BSIs第4位18，非念珠菌属BSIs也有逐年增多24，甚至可能取代念珠菌属成为BSIs主要致病菌，且耐药现状不容乐观24，应引起重视。本研究显示，白色念珠菌对常用的5种抗真菌药物100%敏感，经验性治疗可首选氟康唑治疗。本研究存在一定的局限性。首先，本研究是单中心回顾性研究。其次，病例资料收集时间跨度较大，不可避免会出现数据偏倚。上述临床研究的结果仍需更大样本量的前瞻性研究进一步验证。4结论CHD术后BSIs主要病原菌为CoNS、KPN和白色念珠菌；近10年，MRCoNS、MRSA对万古霉素保持高度敏感，ESBLs-KPN 对碳青霉烯类抗生素敏感性有下降趋势；糖肽类、碳青霉烯类抗生素和三唑类抗真菌药物分别为革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌BSIs经验治疗的首选。参考文献：1 GELIJNS A C，MOSKOWITZ A J，ACKER M A，et al.Management practices and major infections after cardiacsurgery J.J Am Coll Cardiol，2014，64（4）：372-381.2 SEN A C，MORROW D F，BALACHANDRAN R，etal.Postoperative infection in developing world congenitalheart surgery programs：Data from the International Quality Improvement CollaborativeJ.Circ Cardiovasc QualOutcomes，2017，10（4）：e002935.3 SAHU M K，SIDDHARTH C B，DEVAGOURU V，etal.Hospital-acquired infection：Prevalence and outcomein infants undergoing open heart surgery in the presenteraJ.Indian J Crit Care Med，2017，21（5）：281-286.4 PASQUALI S K，HE X，JACOBS M L，et al.Hospitalvariation in postoperative infection and outcome after congenital heart surgeryJ.Ann Thorac Surg，2013，96（2）：657-663.5 李春香，朱丽敏，龚霄雷，等.小儿先天性心脏病术后脓毒症发生的危险因素 J.中国小儿急救医学，2016，23（3）：186-189.6 COOK A，HSIA Y，RUSSELL N，et al.Association ofempiric antibiotic regimen discordance with 30-day mortality in neonatal and 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