中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理的专家共识.pptx

淋巴瘤合并HBV感染患者管理 -中国专家共识主要内容l l慢乙肝的基础知识慢乙肝的基础知识l l专家共识背景专家共识背景l l专家共识内容专家共识内容l l淋巴瘤合并淋巴瘤合并HBVHBV感染患者管理流程感染患者管理流程乙型肝炎的流行病学2006年7.18%HBsAg 流行率流行率8%高28%中2%低我国乙肝流行程度已降为中度，但患者数量仍然巨大。据推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万例，其中慢乙肝患者约2000万例中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，2011年第32卷第4期，405-415HBV的结构与复制特点外壳，含HBsAg衣壳，含HBeAgHBV DNAHBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不断进行复制cccDNA半衰期长，很难从体内彻底清除，成为HBV持续感染的根源传染性乙肝病毒颗粒肝细胞浆肝细胞核cccDNAmRNA实用内科学，第12版，上册HBV的血清标志物及意义 指标 临床意义1HBsAg阳性是HBV感染的主要标志HBsAb保护性抗体，阳性是HBV感染恢复，或接种HBV疫苗后产生保护性抗体的标志HBcAg血清中测不到HBcAb阳性提示感染过HBV，可能为既往感染，也可能为现症感染HBeAg 阳性提示体内有HBV复制HBeAb阳性是既往感染HBV的标志HBV DNA*反映病毒复制水平1.实用内科学，第12版，上册2.Pawlotsky JM et al.Gastroenterology.2008;134:405-415*HBV DNA检测值可用IU/mL或copies/mL表示，根据检测方法的不同，1 IU5-6个copies2慢乙肝的自然病程EASL Guideline.Journal of Hepatology.2009;50:227-242中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，年版。中华流行病学杂志，2011年第年第32卷第卷第4期，期，405-415免疫耐受期免疫清除期非活动性携带状态HBeAg+HBeAb+HBV DNAALTHBsAg+HBV DNA最低检测限或ALT正常值上限HBsAg-HBcAb+HBV再激活慢乙肝的抗病毒治疗指征n nHBeAgHBeAg阳性者，阳性者，阳性者，阳性者，HBV DNA10HBV DNA105 5 copies/mL copies/mL；HBeAgHBeAg阴性者，阴性者，阴性者，阴性者，HBV DNA10HBV DNA104 4 copies/mL copies/mL；n nALT 2 ULNALT 2 ULN；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，ALTALT应应应应10 ULN10 ULN，血，血，血，血清总胆红素应清总胆红素应清总胆红素应清总胆红素应2 ULN2 ULN；n nALT2 ULNALT拉米夫定阿德福韦耐药率：恩替卡韦、替诺福韦阿德福韦、替比夫定拉米夫定安全性：总体安全性良好1.中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，年版。中华流行病学杂志，2011年第年第32卷第卷第4期，期，405-415 2.EASL Guideline.Journal of Hepatology.2009;50:227-243.AASLD guideline.Hepatology.2009;50(3)慢乙肝的治疗推荐中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南2010年版。中华流行病学杂志，年版。中华流行病学杂志，2011年第年第32卷第卷第4期，期，405-415 慢性慢性HBV携带者或非活动期携带者或非活动期HBV携带者：携带者：-无需抗病毒治疗。无需抗病毒治疗。HBeAg阳性慢乙肝：阳性慢乙肝：-可以选择干扰素或核苷可以选择干扰素或核苷(酸酸)类药物；类药物；-核苷核苷(酸酸)类药物在达到类药物在达到HBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALT复常、复常、HBeAg血清学转换后，血清学转换后，再巩固至少再巩固至少1年，年，检测指标仍保持不变、且检测指标仍保持不变、且总疗程至总疗程至少已达少已达2年者年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性慢乙肝：阴性慢乙肝：-易复发，疗程宜长；易复发，疗程宜长；-干扰素疗程至少干扰素疗程至少1年；年；-核苷核苷(酸酸)类药物在达到类药物在达到HBV DNA低于检测下限、低于检测下限、ALT正常后，正常后，至少至少再巩固再巩固1年半年半仍保持不变、仍保持不变、且总疗程至少已达到且总疗程至少已达到2年半者年半者，可考虑停药。由于，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以考虑延长疗程。停药后复发率较高，可以考虑延长疗程。为避免耐药，如条件允许，开始治疗时应选用作用强、耐药率低的药为避免耐药，如条件允许，开始治疗时应选用作用强、耐药率低的药物。物。慢乙肝的治疗终点n n理想的治疗终点：理想的治疗终点：HBsAgHBsAg发生血清学转换，即发生血清学转换，即HBsAgHBsAg消失，出现消失，出现HBsAbHBsAb；与完全缓解，改善长期结局有关。与完全缓解，改善长期结局有关。n n满意的治疗终点：满意的治疗终点：HBeAgHBeAg阳性患者：阳性患者：HBeAgHBeAg持续获得血清学转换，即持续获得血清学转换，即HBeAgHBeAg转阴出转阴出现现HBeAbHBeAb；HBeAgHBeAg阴性患者：阴性患者：HBV DNAHBV DNA持续检测不到。持续检测不到。EASL Guideline.Journal of Hepatology.2009;50:227-24主要内容l l慢乙肝的基础知识慢乙肝的基础知识l l专家共识背景专家共识背景l l专家共识内容专家共识内容l l淋巴瘤合并淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程感染患者管理流程免疫抑制免疫抑制免疫免疫重建重建HBV再激活的病理生理0481216202428323652100ALTALT恢复HBV DNAHBV DNA免疫功能重建后，免疫细胞开免疫功能重建后，免疫细胞开始攻击始攻击HBV感染的肝细胞，出感染的肝细胞，出现现ALT升高。升高。免疫系统受到抑制时，免疫系统受到抑制时，HBV开始复制，开始复制，HBV DNA升高，升高，并迅速感染其他肝细胞并迅速感染其他肝细胞Shigeru Kusumoto et al.Int J Hematol(2009)90:13230481216202428323652100HBV再激活的风险因素病毒因素宿主免疫状态病毒载量恶性肿瘤病毒基因分型化学(免疫)治疗病毒基因突变移植缺乏HBsAb淋巴瘤抗肿瘤治疗过程中HBsAb滴度下降重叠其他嗜肝病毒感染酗酒HCC动脉化疗栓塞类风湿性关节炎或炎症性肠病使用TNF治疗实用内科学，第12版，上册Shigeru Kusumoto et al.J Gastroenterol.2011;46:9-16AASLD guideline.Hepatology.2009;50(3)病毒复制能病毒复制能力增强，或力增强，或损害宿主免损害宿主免疫功能的因疫功能的因素，都有可素，都有可能引起能引起HBVHBV再再激活激活HBsAg+肿瘤患者化疗中的HBV再激活率在所有肿瘤患者中，淋巴瘤的HBV再激活率最高Winnie Yeo et al.Journal of Medical Virology.2000;62:299-307淋巴瘤易发生HBV再激活的原因n n恶性肿瘤本身即有免疫受损；恶性肿瘤本身即有免疫受损；n n淋巴瘤特异的免疫缺陷加重了免疫淋巴瘤特异的免疫缺陷加重了免疫损伤；损伤；n n淋巴瘤患者淋巴瘤患者HBsAgHBsAg携带率高于正常携带率高于正常人群及其他肿瘤患者人群及其他肿瘤患者1 1；n n淋巴瘤治疗方案的特点：淋巴瘤治疗方案的特点：含糖皮质激素和蒽环类药物；含糖皮质激素和蒽环类药物；含含CD20CD20单抗，致单抗，致B B淋巴细胞缺乏。淋巴细胞缺乏。刘华等。白血病 淋巴瘤，2005 年2 月第14 卷第1 期，27-28合并HBV感染的淋巴瘤患者HBV再激活风险较高HBsAg 阳性 患者HBsAg 阴性抗HBc阳性HBV感染者HBV感染率NHL：12%30%DLBCL：25%61%FL：20%40%DLBCL：20%44%各类淋巴瘤患者HBV的感染率 NHL=非霍杰金氏淋巴瘤；CHB=慢性活动性肝炎；DLBCL=弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL=滤泡性淋巴瘤；HCC=肝细胞癌1.Wang F,et al.Cancer 2007;109:13601364;2.Li X,et al.Ann Oncol 2011;22:iv141;3.Liang X,et al.Vaccine 2009;27:65506557;4.Wang YH,et al.Support Care Cancer 2012;21:1265-1271;5.Chen MH,et al.Ann Hematol 2008;87:475480;6.Pei SN,et al.Ann Hematol 2010;89:255262;7.Ikeda M,et al.Jpn J Clin Oncol 2013;43:816.淋巴瘤患者HBsAg阳性率HBsAg+/-的淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征HBsAg阳性和HBsAg阴性淋巴瘤患者HBV再激活的临床特征比较 临床特征HBsAg阳性HBsAg 阴性、抗HBc阳性HBV感染者诊断lHBV DNA超过基线水平 1 log10lHBeAg阴性患者血清HBeAg转阳l血清HBsAg转阳lHBV DNA可测HBV再激活发生率21%80%大多数研究中为0.8%5.8%个别研究报道为23.8%HBV再激活时间大多数发生在化疗期间或化疗后大多数发生在化疗末尾或化疗结束后1.Kusumoto S,Tanaka Y,Ueda R,et al.J Gastroenterol 2011;46:916HBsAgHBsAg阴性阴性/抗抗HBcHBc阳性淋巴瘤患者阳性淋巴瘤患者HBVHBV再激活风险不容忽视再激活风险不容忽视l lHBsAgHBsAg阴阴阴阴性性性性淋淋淋淋巴巴巴巴瘤瘤瘤瘤患患患患者者者者HBVHBV再再再再激激激激活活活活发发发发生率较低，容易受忽视，临床预后差；生率较低，容易受忽视，临床预后差；生率较低，容易受忽视，临床预后差；生率较低，容易受忽视，临床预后差；l l在在在在1010个个个个独独独独立立立立报报报报道道道道的的的的HBsAgHBsAg阴阴阴阴性性性性淋淋淋淋巴巴巴巴瘤瘤瘤瘤患者患者患者患者HBVHBV再激活病例中再激活病例中再激活病例中再激活病例中1 1 ；6 6例例发发展展为为致致死死性性肝肝衰衰竭竭；1 1例例出出现现持持续续性性HBsAgHBsAg阳性阳性 l l一一一一项项项项日日日日本本本本研研研研究究究究显显显显示示示示，在在在在接接接接受受受受含含含含利利利利妥妥妥妥昔昔昔昔单单单单抗抗抗抗化化化化疗疗疗疗方方方方案案案案后后后后出出出出现现现现严严严严重重重重肝肝肝肝炎炎炎炎症症症症状状状状的的的的淋巴瘤患者中淋巴瘤患者中淋巴瘤患者中淋巴瘤患者中2 2 ；HBsAgHBsAg阴阴性性患患者者 (n=50)(n=50)的的爆爆发发性性肝肝炎炎发发生生率率及及死死亡亡率率均均高高于于HBsAgHBsAg阳阳性性患患者者 (n=47)(n=47)l l及及及及时时时时进进进进行行行行抗抗抗抗病病病病毒毒毒毒干干干干预预预预可可可可有有有有效效效效防防防防治治治治HBVHBV再激活。再激活。再激活。再激活。HBsAg阳性和阴性淋巴瘤患者化疗时发生HBV再激活的预后比较21.Yeo W,et al.J Clin Oncol 2009;27:60511;2.Kusumoto S,et al.Int J Hematol 2009;90:1323;患者百分比(%)HBsAg阳性(n=47)HBsAg阴性(n=50)HBV再激活可导致严重不良后果l l增加患者肝炎发病率及相关死亡率增加患者肝炎发病率及相关死亡率1212可表现为无症状性肝酶增高；可表现为无症状性肝酶增高；较易发生亚急性爆发性肝炎和迟发性肝功能衰竭。较易发生亚急性爆发性肝炎和迟发性肝功能衰竭。l l导致有效的淋巴瘤化疗措施中断导致有效的淋巴瘤化疗措施中断影响患者生存及预后。影响患者生存及预后。1.Su WP,et al.World J Gastroenterol 2005;11:52835288;2.Oketani M,et al.Hepatol Res 2012;42:627636.预防性抗病毒治疗可有效降低预防性抗病毒治疗可有效降低HBVHBV再激活风险再激活风险l l研究表明，化疗前给予预防性抗病毒治疗研究表明，化疗前给予预防性抗病毒治疗研究表明，化疗前给予预防性抗病毒治疗研究表明，化疗前给予预防性抗病毒治疗降低降低 80%87%80%87%的的HBVHBV再激活风险再激活风险1313降低降低 70%70%的再激活相关死亡的再激活相关死亡率率1313降低降低 59%59%的淋巴瘤治疗延误及化疗提前终止风险的淋巴瘤治疗延误及化疗提前终止风险3 31.Ikeda M.Jpn J Clin Oncol 2013;43:816;2.Loomba R,et al.Ann Intern Med 2008;148:519528;3.Martyak LA,et al.Liver Int 2008;28:2838.淋巴瘤合并淋巴瘤合并HBVHBV感染患者管理规范化的必要性感染患者管理规范化的必要性l l我我国国属属HBVHBV感感染染高高流流行行地地区区，国国内内淋淋巴巴瘤瘤患患者者HBsAgHBsAg阳阳性性率率高高于于普通人群及其他肿瘤患者，普通人群及其他肿瘤患者，HBVHBV再激活风险不容忽视；再激活风险不容忽视；l l化疗化疗(和利妥昔单抗和利妥昔单抗)有效控制淋巴瘤进展，亦可引起免疫抑制；有效控制淋巴瘤进展，亦可引起免疫抑制；l l淋淋巴巴瘤瘤患患者者接接受受化化疗疗时时抗抗病病毒毒预预防防措措施施不不规规范范，HBVHBV再再激激活活病病例例时有发生；时有发生；l l全球各主要指南推荐意见不统一，临床实践中存在诸多问题；全球各主要指南推荐意见不统一，临床实践中存在诸多问题；l l亟亟需需规规范范国国内内淋淋巴巴瘤瘤合合并并HBVHBV感感染染患患者者的的管管理理，以以更更好好地地指指导导临临床实践。床实践。中国淋巴瘤合并中国淋巴瘤合并HBVHBV感染患者管理专家共识感染患者管理专家共识三个学术平台首次合作淋巴瘤与肝病领域专家首次合作中华医学会血液分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会中华医学会肝病学分会 来自我国权威学术机构的血液、淋巴瘤领域专家与肝病领域专家首次合作，深入探讨淋巴瘤患者合并HBV感染的管理，并就临床实践中的常见及关键问题达成共识，这将对中国淋巴瘤乃至整个肿瘤领域中合并HBV感染的患者管理产生深远的影响 主要内容l l慢乙肝的基础知识慢乙肝的基础知识l l专家共识背景专家共识背景l l专家共识内容专家共识内容l l淋巴瘤合并淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程感染患者管理流程共识的主要内容l l如何定义如何定义HBVHBV再激活？再激活？l l如何统一如何统一HBV DNAHBV DNA单位，并界定单位，并界定HBV DNAHBV DNA阳性或阴性截断值？阳性或阴性截断值？HBV感染的筛查感染的筛查 活动性活动性CHB患者患者非活动性非活动性HBV感染患者感染患者HBsAg阴性阴性/抗抗HBc阳性阳性HBV感染者感染者根据患者病毒学状况选择根据患者病毒学状况选择不同抗病毒策略不同抗病毒策略 抗病毒药物的抗病毒药物的选择选择抗病毒给药抗病毒给药启动时间启动时间抗病毒疗程抗病毒疗程 监测和随访监测和随访符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：lHBV DNA超过基线 水平 1 log10lHBeAg阴性患者血清HBeAg转阳HBV再激活的定义HBsAg阳性患者符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：l血清HBsAg转阳l对于基线HBV DNA不可测患者，血清HBV DNA可测则定义为HBV再激活HBsAg阴性患者HBV DNA单位换算及HBV DNA不可测定义l lHBV HBV DNADNA检检测测水水平平统统一一使使用用标标准准国国际际单单位位IU/mLIU/mL，可可同同时时注注明明相相应拷贝数应拷贝数 ；l lHBV HBV DNADNA水水平平定定量量单单位位换换算算为为1 1 IU/mLIU/mL 5656拷拷贝贝/mL/mL。不不同同试试剂盒转换系数略有差异剂盒转换系数略有差异 ；l lHBV HBV DNADNA水水平平不不可可测测是是指指血血清清HBV HBV DNADNA低低于于PCRPCR检检测测下下限限。不不可可测测下下限限则则取取决决于于不不同同试试剂剂盒盒检检测测的的敏敏感感性性，因因此此建建议议注注明明所所使使用试剂盒的检测限用试剂盒的检测限 。PCR=聚合酶链式反应 HBV感染的筛查l l对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者，对于即将接受免疫抑制剂和化疗药物治疗的淋巴瘤患者，应在治疗启动前检测：应在治疗启动前检测：乙肝五项乙肝五项（HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、抗、抗HBsHBs、抗、抗HBcHBc、抗、抗HBeHBe）肝功能肝功能 若患者若患者HBsAgHBsAg阳性和（或）抗阳性和（或）抗HBcHBc阳性，应进一步检测阳性，应进一步检测HBV HBV DNA DNA 启动抗病毒治疗的时启动抗病毒治疗的时机机HBsAg阳性尽早给予抗病毒治疗，至少在启动化疗同时给予抗病毒治疗。若已经接受抗病毒治疗，则应继续治疗 合并活动性乙肝的淋巴瘤患者积极采取抗病毒治疗以控制病情。在活动性肝炎得到有效控制情况下，即HBV DNA 2000 IU/mL且ALT 12个月 可选用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类抗病毒药物基线HBV DNA 2000 IU/mL且预期 疗程 12个月抗病毒治疗的停药时抗病毒治疗的停药时机机建议肝病科或传染病科医生根据最新相关指南决定停药时间HBV DNA 2000 IU/mL 在完成化疗或免疫抑制治疗后，抗病毒治疗应至少持续612个月*HBV DNA 2000 IU/mL*HBsAg阴性/HBc阳性淋巴瘤患者：监测中若HBV DNA可测，给予抗病毒治疗至少持续612个月 根据免疫抑制程度的强弱及其它高危因素决定具体停药时间：l对于高危人群，如接受免疫化疗、骨髓移植或伴有肝硬化的患者，抗病毒治疗应至少持续12个月；l对于接受利妥昔单抗维持治疗的患者，则应维持抗病毒治疗。监测和随访策监测和随访策略略l l淋淋巴巴瘤瘤合合并并HBVHBV感感染染患患者者在在化化疗疗期期间间和和抗抗病病毒毒治治疗疗期期间间应应严严密监测；密监测；l l抗病毒治疗结束后仍需密切随访，尤其是停药初期；抗病毒治疗结束后仍需密切随访，尤其是停药初期；l l及及时时发发现现病病毒毒学学突突破破，并并请请肝肝病病科科医医生生会会诊诊并并及及时时调调整整抗抗病病毒治疗方案。毒治疗方案。病病毒毒学学突突破破定定义义：在在未未更更改改治治疗疗方方案案的的情情况况下下，HBV HBV DNADNA水水平平比比治治疗疗中中最最低低点点上上升升1 1 loglog1010值值，或或一一度度转转阴阴后后又又转转为为阳阳性性，可可伴伴或或不不伴伴ALTALT升高升高1 1 。中华医学会肝病分会和感染病分会.中华肝脏病杂志 2011;19:1324.监测和随监测和随访访HBsAg阳性和HBsAg阴性/抗HBc阳性淋巴瘤患者化疗期间至少每个化疗周期检测一次乙肝五项、HBV DNA和肝功能化疗结束后抗病毒治疗期间 至少每3个月检测一次乙肝五项、HBV DNA和肝功能*抗病毒治疗结束后至少每3个月检测一次乙肝五项、HBV DNA和肝功能；持续至少12个月*未接受抗病毒治疗的HBsAg阴性/抗HBc阳性淋巴瘤患者化疗结束后继续监测至少12个月 l监测中如出现病毒学突破，建议由肝病科医生及时调整抗病毒方案 主要内容l l慢乙肝的基础知识慢乙肝的基础知识l l专家共识背景专家共识背景l l专家共识内容专家共识内容l l淋巴瘤合并淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程感染患者管理流程中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理流程接受免疫化疗患者接受免疫化疗患者抗病毒方案及监测原则抗病毒方案及监测原则l l基线基线 HBV DNAHBV DNA，决定抗病毒用药；，决定抗病毒用药；l l符合抗病毒指征，维持治疗符合抗病毒指征，维持治疗1212个月；个月；l l抗病毒治疗结束，密切随访抗病毒治疗结束，密切随访1212个月；个月；l l未接受抗病毒者，化疗后监测未接受抗病毒者，化疗后监测1212个月。个月。淋巴瘤合并HBV感染患者管理的关键全面全面筛查筛查积极积极预防预防密切密切监测监测谨慎谨慎停药停药统一统一认知认知谢 谢！