药物代谢1.doc

姓名：邓珊珊 学号：20112814 专业：药物分析学
抗菌药物的药物代谢研究进展
摘要：先对药物代谢动力学及几个重要参数进行简述,再通过相关研究，发现了抗菌药物不同的PK／PD特性，根据这些不同特性对抗菌药进行分类并分别提出优化方案。最后简述了近几年抗菌药物的研究热点和药动学在药物研发中的重要地位并提出展望。
关键字：药物代谢动力学 抗菌药 近况 优化 意义

1 药物动力代谢学及几个重要参数
1.1 概念
药物代谢动力学是近年来迅速发展的一门学科，研究药物在体内量的变化规律，并且从速度论的观点出发，寻找数学公式来阐明药物在体内的位置(隔室)、数量(或浓度)与时间的关系。简言之，即药物动力学研究药物对机体的作用。药物代谢动力学(PK)，主要研究机体对药物作用的动态变化，如药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄连续变化的过程，这个体内过程可用血药浓度一时间曲线定量地表现出来；药物效应动力学(PD)，主要研究药物对机体的作用，反映药物的生物学效应及临床疗效，如药物剂量对临床疗效的影响等。 PK和PD是药理学的俩个重要组成部分。
1.2 药物代谢动力学的几个重要参数
1.2.1 PK参数
(1) 药物峰浓度(Cmax)，与单次用药剂量平行，可通过调整每次用药剂量来达到最佳Cmax；
(2)24h血药浓度一时间曲线下面积(AUC0-24)，与每日用药总量平行，调整每日用药量可达到期望的AUC0-24。其他重要PK参数还有血浆半衰期(t 1/2 )、药峰时间(tmax)、表观分布容积(Vd)、清除率(CL)等。
1.2.2 PD参数
（1）药物对致病菌的最低抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)，两者值比较接近时说明该药可能为杀菌剂。
（2）抗菌药物后效应(PAE)：是指细菌和抗生素短暂接触，当抗菌药物被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。
(3)防耐药突变浓度(MPC)，是指抑制细菌耐药突变的最低浓度。以MPC为上界，MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗(MSW)。
1.2.3 PK／PD结合参数
(1)AUC0-24／MIC比值(AUIC)。若下标未注明时间周期，采用AUC即是稳态时的24h值；
(2)Cmax／MIC比值；
(3)药物浓度高于MIC的时间(T>MIC)，常用其占给药间隔时间的百分比表示。

2 抗菌药应用近况
近年来抗菌药物的不合理使用导致抗菌药物的耐药已成为全球性的公害。研究细菌的耐药性趋势、新的抗菌机制以及合理使用抗菌药物是保护人类生存的重要课题，也是全社会关注的问题。过去，最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)常作为评估抗菌药物活性的指标，而未考虑到抗菌活性的时程因素。自2O世纪7O年代后药学专家开始进行抗菌药物活性的时程研究[包括杀菌率与增加药物浓度的相关性、抗生素后效应(PAE)等]，随着药动学（pharmacokinetics，PK)、药效学(pharmacodynamics，PD)的研究深入，将药物浓度一时间曲线下面积(AUC )／MIC、药物峰浓度( Cmax)／MIC、时间(t)>MIC、PAE等作为预测抗菌药物疗效的有意义的药效学参数 。

3 抗菌药分类及优化
依据PK／PD参数可将抗菌药物分类如下：
3.1 浓度依赖性抗生素：浓度依赖性抗菌药物具良好的快速杀菌作用，而且大多数的抗菌浓度都有一个最高限。当药物浓度低于这一最高抗菌浓度Cmax时，其抗菌活性随药物浓度升高而增强，药物达到最高抗菌浓度时，其抗菌活性最强。若药物浓度再增加，其抗菌活性不仅不再增强，有时反而下降。对于这类抗生素来说，直接影响此类药物体内杀菌活性的药效学参数是AUC／MIC、Cmax／MIC，而与t> MIC关系不大。结合上述药效参数，这类药物合理给药的关键在于增加 Cmax／MIC和AUC ／MIC。国外专家首先建议将氨基糖苷类药物给药方案从每日2～3次改成日剂量单次给药(single daily dosing，SDD)。大剂量单次给药可增加Cmax，从而提高Cmax或 AUC0-24与MIC的比值，提高杀菌力。然而，这对品种的安全性要求较高。氨基糖苷类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度不直接相关。临床报告表明，此类药物(如阿米卡星、妥布霉素、奈替米星等)无论其半衰期长短，日剂量单次(SDD)与分成2～3次给药相比，其药效更好或不变，但肾毒性及对高频音的听力影响反而降低，因此SDD对于氨基糖苷类药物不仅可提高抗菌疗效，而且使肾毒性及高频耳毒性减少，国内外均持肯定的结论。但对于喹诺酮类药物，杀菌作用与毒性作用都呈浓度依赖性。故国内外对于SDD应用于这类药物的争议较大。目前，FDA通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可采用SDD；环丙沙星也正在申请批准中。
3.2 时间依赖性抗生素：杀菌作用非浓度依赖性、无PAE或很短，抗菌作用与药物同细菌接触时间密切相关，而其峰浓度相对不重要，而药物浓度维持于病原菌的最低抑菌浓度以上的时间，对于病原菌的清除甚为关键。β—内酰胺类药物主要属时间依赖性抗菌药物。临床研究表明，对于时间依赖性抗生素，T>MIC
是主要参数。只有当T>MIC占给药间隔时间的比例>40％，才能达到良好的细菌清除率，实验动物模型存活率高达90％一 100％，血清浓度达到MIC的4—5倍时，其杀菌作用即处于饱和状态，再增加给药剂量一般不改善疗效，因此该类药物用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间。β—内酰胺类对不同种类的细菌在不同药物浓度时产生的PAE有很大差别，青霉素类和头孢菌素类对革兰阳性球菌有较长的PAE，但对革兰阴性菌不产生PAE。青霉素类和头孢菌素类对革兰阴性球菌杀菌活性主要依赖于药物浓度和与细菌接触的时间，加上有较长的PAE，因此目前主张适当增加给药剂量、快速静脉滴注(1h内滴人)、相对减少给药次数(每天2次)以获得最佳抗菌效果。抗革兰氏阴性杆菌（碳青霉烯类除外)的药物不具有明显的PAE，最适合给药间隔为血药浓度超过MIC时间，临床仍应采用多次给药或持续静脉滴注方法维持血药浓度高于MIC。科理、科学地使用时间依赖性抗生素的关键在于优化细菌暴露于药物的时间。药物使用后24 h内，有40 ～60的时间体内血药浓度超过致病菌MIC时抗菌疗效最佳。临床上常需每日多次给药方可达此目的。对于高MIC的病原菌甚至可采用持续静脉输注的方法。如使用大剂量(2 400 IU)青霉素持续静滴可治疗肺炎链球菌(包括青霉素耐药株)所致感染。随意延长给药间隔，将无法保证有效的t>MIC。如果给药方法不当，可使药物浓度长期处于亚致死水平。非但不能将细菌杀死，反而可对菌株产生选择，导致耐药。
3.3 介于浓度、时间依赖之间的抗生素：除了时间依赖性、浓度依赖性抗菌药物以外，还有部分抗菌药物，如阿奇霉素、四环素、糖肽类、克林霉素、利奈唑胺、链阳霉素(streptogramins)等的杀菌效果呈时间依赖性，且药效时间长，持续时间与AUC0-24 相关，给药方案的目标在于优化药物的剂量(即增加全天使用剂量)，AUC0-24 ／MIC是与药效 相关的主要参数。如阿奇霉素治疗敏感的肺炎链球 菌所致的中耳炎时，AUC0-24／MIC值为50，细菌学治愈率高达94 ；而对于耐药的肺炎链球菌，阿奇霉素的AUC0-24／MIC<0．4，细菌学治愈率则与安慰剂相似。因此，当病原菌对抗菌药物的敏感性降低时，药物便不具有预期的清除细菌所必需的PK／PD参数，此时应对常规的用药方案进行调整。

4 结语
综上所述，对于抗菌药物的PK／PD进行研究，不仅有利于指导合理用药，提高抗菌疗效，避免产生抗菌药物耐药性，而且在以下多方面显示出更广泛的临床实用价值：(1)制定敏感性临界值。例如临床实验室标准委员会确定了肺炎链球菌与念珠菌属新的临界值。(2)研究出更多常规应用的抗菌药物有效的给药方案。(3)制定新的抗菌药物临床试验给药方案。(4)推荐用药指南。如美国国家疾病预防与控制中心耐药链球菌肺炎工作组(DRSP)对耐药肺炎链球菌所致的中耳炎、肺炎与鼻旁窦炎的治疗指南。(5)研究出新的配方与给药方案。
以往临床上选用抗菌药物，主要科学依据在于抗菌药物PD或PK方面的特点。随着现代抗菌药物科学应用研究的不断深入，仅仅依靠PD或PK来指导抗菌药物的应用已经不足够，以PK／PD相结合的参数用于临床能更正确地反映各类抗菌药物的抗菌活性和临床疗效，PK／PD参数已成为优化抗菌药物给药方案的重要依据。
当今,抗菌药物的研究已经从针对各种普通细菌转向针对耐药细菌。方法主要有：①通过结构修饰，继续对已有抗菌药物进行深入开发，获得了一些新的产品，如替加环素(tigecycline)、头孢匹普ceflobiprole)、赛霉素(cethromycin)和碳青霉烯类等；② 对临床应用的药物进行重新评估，制订更有效的用药方案，如多粘菌素(polymyxin)和万古霉素等；③利用基础科学研究成果，寻找新的抗菌靶位，设计新的先导化合物，研究全新抗茵药物。
药物代谢动力学在药物研发中的地位越来越重要，它贯穿于药物研发的全过程，各研究阶段应进多学科间的整体综合讨论，信息相互反馈，相得益彰；参数是药物代谢动力学特征的体现，但研究和评价不是列举参数，而是要通过分析参数，深入认识吸收、分布、代谢和排泄过程与其药理作用和毒理作用的关系及意义，阐明其对安全有效性的价值，阐明如何更好地获得良好的临床治疗效果。药物代谢动力学与各学科之间的关系愈加密切，对指导临床安全合理用药、预防不良反应，了解药物相互作用以及从基因水平上指导正确药物治疗，具有重要意义。相信随着对抗菌药物研究的不断深入，药物动力代谢学科的日益发展，临床上应根据患者病情和抗菌药物的药理特点合理选择适当药物，以抗菌药物的PK／PD参数为基础，确定合适的剂量、给药间隔，制定并优化抗菌药物的给药方案，提高抗菌药的治疗效果，一定可以显著的降低抗菌药物ADR和耐药性的发生率。
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