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唑来膦酸联合放疗治疗骨转移癌的疗效观察
作者：谭换明 杨永宏 作者单位：721006陕西电子四零九医院
【摘要】 探讨唑来膦酸联合局部放疗治疗恶性肿瘤骨转移的临床疗效。方法：41例骨转移癌患者随机分为两组，联合治疗组21例，采用唑来膦酸静滴加局部放疗；单纯放疗组20例，仅用局部放疗。结果：联合治疗组和单纯放疗组疼痛缓解率分别为90.5%和85.0%，差异无统计学意义(P＞0.05)；联合治疗组与单纯放疗组溶骨性病灶再钙化率分别为55.0%和23.8%，差异有统计学意义(P＞0.01)；联合治疗组与单纯放疗组出现新的骨转移灶的患者分别占14.3%和50.0%，差异有统计学意义。联合治疗组的不良反应主要为一过性发热和关节肌肉疼痛。结论：唑来膦酸联合放疗治疗恶性肿瘤骨转移疗效确切，可有效控制骨痛，修复溶骨性病灶，降低新的骨转移灶发生率。
【关键词】 唑来膦酸 放射治疗 骨转移癌 肿瘤转移
2005年4月～2008年4月我们应用唑来膦酸联合放疗治疗21例骨转移癌，同时以单纯放疗20例骨转移癌作为对照，现将结果报告如下。
资料与方法
一般资料：男26例，女15例；年龄30～75岁，平均53岁。所有病例均经病理检查确诊为恶性肿瘤，且经X线、CT、MRI和ECT检查证实有一处或多处骨转移溶骨性病变。预计生存期超过3个月。41例随机分为两组，联合治疗组21例，单纯放疗组20例，两组患者临床资料见表1。
表1 联合治疗组和单纯放疗组患者的临床资料（略）
治疗方法：单纯放疗组：全部采用外照射，对骨转移癌疼痛剧烈部位进行姑息性局部放疗，摸拟位机下定位，6MV-X线照射，3GY/次，每日1次，总剂量30GY/10次，共2周。联合治疗组：放疗方法如上，放疗第1天开始同时使用唑来膦酸4mg，加入100ml生理盐中静滴15分钟。每3周使用1次，共4次。
疼痛分组及疗效判定：①疼痛程度评估采用国际上通用的划线法(VAS)结合口述法(VRS)［1］。0分为无痛；1～3分为轻度疼痛；4～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛。②止痛效果评价标准：完全缓解(CR)：疼痛完全消失或疼痛减轻≥2个级差；部分缓解(PR)：疼痛减轻≥1个级差；轻度缓解(MR)：疼痛减轻﹤1个级差，未达到PR；无效(NR)：疼痛不减轻或加重。有效率为CR+PR。放疗后3个月评价疗效。
溶骨性病灶修复的判定标准：放疗后3个月和6个月采用传统X线和ECT扫描［2］，分为完全钙化和部分钙化。完全钙化即溶骨性病灶完全修复，影像学检查正常；部分钙化即溶骨性病灶钙化≥原溶骨面积的50%。总有效率为完全钙化+部分钙化。
新的骨转移灶的判定标准：以患者症状(疼痛)、X线、ECT等为判断依据。
不良反应：按WHO抗肿瘤药物毒副反应的分组标准进行评价。
统计学方法：采用SPSS11.0软件统计，一般资料及临床疗效判定用X2检验。
结果
止痛效果：放疗后3个月，联合治疗组CR 8例，PR 11例，有效率90.5%(19/21)；单纯放疗组有效率85.0%(17/20)；两组间差异无统计学意义(P﹥0.05)。见表2。
溶骨性病灶修复：联合治疗组及单纯放疗组的再钙化率分别为55.0%(11/21)和23.8%(5/20)，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。
新的骨转移灶：联合治疗组在治疗期间出现新的骨转移灶的比例14.3%(3/21)；单纯放疗组为50.0%(10/20)。差异有统计学意义(P<0.05)。
不良反应：联合治疗组的主要不良反应为一过性发热(体温38.0℃左右)和关节肌肉酸痛，停药后自行缓解或经对症处理后缓解。无明显心、肝、肾功能损害。
讨论
随着肿瘤诊治水平提高，患者生存期延长，骨转移成为恶性肿瘤常见并发症，发生率达到30%～85%，平均50%［3］，且多为溶骨性。骨转移引起疼痛的机制是由于肿瘤转移至骨组织引起骨质破坏，肿瘤细胞及附近炎症细胞分泌前列腺素、白介素-1、肿瘤坏死因子等致痛介质，肿瘤组织浸润至骨膜及周围软组织。骨转移严重者引起脊髓压迫或病理骨折。全身化疗对绝大多数骨转移癌疗效不佳。放疗对局限性骨转移疗效好，但骨转移往往是多发性，放疗不适宜治疗广泛骨转移。放射性核素治疗对骨转移效果较好，但不良反应严重限制了其广泛应用。
唑来膦酸是新一代双膦酸盐类药物，能抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞凋亡，还可通过与骨结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收，抑制肿瘤细胞释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活性增强和骨钙释放［4］。同时唑来膦酸还可刺激成骨细胞分化，增强其成骨活性。
体内外试验结果显示，唑来膦酸为活性最强的双膦酸盐，起效快，作用时间长，患者耐受性好。国内外临床研究表明唑来膦酸能减少和延缓骨转移引起的溶骨性骨并发症［5］。唑来膦酸还能抑制乳腺癌和前列腺癌细胞对骨的粘附作用，可预防骨转移。本研究结果显示，在降低骨新转移灶发生率方面，联合治疗组优于单纯放疗组，证实了唑来膦酸可抑制和预防骨转移的发生。
表2 两组止痛效果比较（略）
表3 两组溶骨性病灶修复的疗效比较（略）
【参考文献】
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唑来膦酸静脉滴注治疗恶性肿瘤骨转移性疼痛56例临床观察
作者：王玲 王 宏 班丽英 李 丽 作者单位：大连医科大学附属第一医院，辽宁 大连 116011
【关键词】 唑来膦酸；恶性肿瘤；骨转移性疼痛
恶性肿瘤晚期骨转移的发生率高达15%～70%。骨转移最主要的临床表现就是疼痛，而且是持续性、顽固性疼痛，其中骨转移患者1年内病理骨折发生率为22%～52%。骨转移伴发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍等严重影响肿瘤患者的生活质量。目前临床上这类病人除了抗肿瘤治疗外，双膦酸盐也是常用药物之一。该类药物在对骨质生长和钙化无明显不良影响的剂量下，有很强的抑制骨质再吸收作用，能减轻肿瘤引起的骨溶解，并使骨痛及高钙血症获得明显缓解。唑来膦酸是目前作用最强的双膦酸盐类药物，起效快、作用持续时间长、安全、患者容易接受。笔者采用唑来膦酸治疗骨转移引起严重疼痛患者56例，取得了良好的止痛效果。
1 对象与方法
1.1 研究对象 均为2007年1月至2008年6月我院肿瘤科门诊和住院的各种恶性肿瘤病人56例。年龄34～69岁，平均51.5岁；男21例，女35例。原发肿瘤包括：乳癌28例，肺癌26例，多发性骨髓瘤2例。其中1处骨转移灶15例，2～3处骨转移灶28例，3处以上骨转移灶13例。入选标准：经病理证实的恶性肿瘤患者，经X线、CT、 MRI及核素骨扫描证实有肿瘤溶骨性转移，在接受化疗和局部放疗的同时仍伴有明显疼痛，且非类固醇类抗炎药和阿片类止痛药联用止痛效果仍不理想；年龄18岁及以上的成人；无心、肝、肾等脏器功能异常；体力状况0～2级(ECOG)，预期生存期≥3个月，肌酐低于3.0 mg/dl。排除标准为对双膦酸盐类药物过敏者、孕妇及哺乳期妇女。
1.2 方法 唑来膦酸注射液4 mg加入生理盐水100 ml中，静脉滴注15 min，每4 w静脉滴注1次，共计3次。治疗前后记录患者骨转移疼痛程度的改变、疼痛持续时间、缓解时间、疼痛有无再发及再次发生疼痛的时间。疼痛强度评估方法：由医生与患者共同采用国际上通用的划线视觉模糊评分法（VAS）结合口述法（VRS）于治疗前后进行评定。同时对患者的体力状况进行评定。治疗前3 d内、治疗后第7、21天检测血常规、生化、电解质、心电图。
1.3 治疗效果评估 (1)止痛效果评定标准。显效：疼痛程度减轻≥2级差；有效：疼痛程度减轻≥1级差；无效：疼痛程度减轻＜1级差或不变或加重。WHO疼痛程度分级标准：0级：无疼痛，0分；1级：轻度疼痛，可耐受，并能正常生活，睡眠不受干扰，1～3分；2级：中度疼痛，疼痛明显不能忍受，要求服用镇痛药，睡眠受干扰， 4～6分；3级：重度疼痛，疼痛剧烈不能忍受，需要镇痛药物，睡眠严重受干扰，可伴有植物神经功能紊乱表现或被动体位，7～10分。(2)体力状况ECOG评价标准。显效：活动能力改善≥2级差；有效:活动能力改善≥1级差；无效：活动能力改善＜1级差或不变或减退。ECOG评分标准：0级：活动能力完全正常，与发病前活动能力无任何差异；1级：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2级:能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3级：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4级:卧床不起，生活不能自理。(3)疗效判断标准：止痛和活动能力改善均以显效+有效计算总有效率。
1.4 毒副反应评价 按WHO抗癌药物毒性反应分级标准评价分为0～Ⅳ度。
2 结 果
2.1 止痛疗效 本组56例患者应用唑来膦酸治疗后，止痛总有效率83.9%(47/56)，其中显效率28.6% (16/56)，有效率55.4%(31/56)，无效率16.1%(9/56)。骨痛缓解显效时间为2～21 d（平均4.3 d）。骨转移疼痛缓解后有少数患者在观察期间出现疼痛再发，再发的患者继续治疗后仍能缓解。
2.2 活动能力变化 56例患者中因骨疼而影响活动能力，治疗前后活动能力变化显效7例，有效30例，总有效率66.1%(37/56)。活动能力改善多见于治疗后1 w。
2.3 毒副反应 全组56例中，毒副反应多为0～Ⅱ度，主要包括食欲减退、肌肉酸痛、低热等类似感冒症状、静脉炎、寒战发热以及一过性骨关节痛。经对症治疗均能缓解，未出现严重不良反应。
3 讨 论
骨转移是恶性肿瘤晚期常见而又严重的并发症，导致骨痛、高钙血症、病理性骨折、神经压迫等骨相关事件发生〔1，2〕。放射治疗缓解骨痛的有效率为59%～88%，但需一定的时间才能显效。另外，多发骨转移导致的骨痛，某些情况下不适合采用放射治疗。因此，对于放疗明显显效前的患者及放疗不能完全控制疼痛的患者，需根据疼痛程度来采用其他方法。骨转移疼痛患者在持续慢性疼痛的同时，约63%的患者伴有爆发性疼痛。对频繁发作的爆发性疼痛，可以通过增加止痛药用药剂量来缓解，但该法对部分患者无效(因为无法耐受药物不良反应而不能增加用药的剂量)。对于这类患者，在联用止痛药与放疗等综合治疗的基础上，加用双膦酸盐可以作为缓解骨痛、恢复正常功能、改善生活质量的重要措施之一〔3〕。
恶性肿瘤骨转移病理多为溶骨性破坏。一般认为骨转移瘤引起疼痛的机制为：(1)恶性肿瘤细胞和宿主细胞分泌的某些体液因子刺激破骨细胞,使溶骨过程加强,打破了骨吸收与骨形成之间的平衡,造成骨质破坏；(2)肿瘤细胞或附近炎症细胞分泌前列腺素、白介素1、肿瘤坏死因子等致痛性介质,刺激末梢神经；(3)肿瘤细胞浸润至骨膜及周围软组织〔4〕。
双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用而导致骨重吸收；而双膦酸盐恰恰可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，抑制破骨细胞的成熟，并且抑制成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的聚集〔5，6〕。另外，许多文献报告双膦酸盐可能存在一定的直接抗肿瘤作用〔7〕，如诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞分泌产生PTHrp、MMPs，并能抑制这些物质的活性。研究表明，唑来膦酸能作用于破骨细胞同家族的内皮细胞，抑制内皮细胞的分化增殖，甚至诱导其凋亡。此外还能抑制肿瘤细胞产生血管生长因子（VEGF），并能抑制VEGF的活性〔8〕。体外试验还表明，唑来膦酸能抑制乳腺癌细胞和前列腺癌细胞对骨质的黏附和侵袭作用。这些对于抑制恶性肿瘤转移是非常重要的。
临床对照研究说明，双膦酸盐治疗乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肾细胞癌以及其他实体瘤所致的转移性骨病是有效的，并广泛用于临床。双膦酸盐类药物确能减轻肿瘤患者的高钙血症和病理性骨折的发生率及缓解疼痛〔9〕。唑来膦酸属含氮环状结构的第三代双膦酸盐衍生物，其相对作用强度是第一代双膦酸盐依替膦酸钠的10万倍，是第二代双膦酸盐帕米膦酸钠的100倍。与第一代和第二代双膦酸类药物相比，唑来膦酸具有起效快、作用持续时间长、给药剂量小、安全和患者容易接受等优点〔10〕。
本研究认为唑来膦酸4 mg，每4 w静脉滴注1次，连用3次，可有效控制恶性肿瘤转移性骨痛，总有效率83.9%；显著改善恶性肿瘤骨转移患者活动能力，提高患者生存质量，总有效率66.1%；且毒副反应轻微，治疗周期短，费用与其他双膦酸盐类药物相当〔11〕；患者依从性好，值得临床推广。本研究中骨转移疼痛缓解后有少数患者在观察期间出现疼痛的再发，继续治疗后仍能缓解，其中大部分是多个骨转移灶的患者，考虑可能与用药剂量有关。因此，对于这类患者可以考虑增加用药周期，进一步研究正在进行中。本组总有效率与国外一些报道相比偏低，可能与用药时间短有关。有报道较长期使用双膦酸盐可致下颌骨坏死，相关研究提示与口腔疾病有关。本研究用药时间短，且治疗过程中建议患者避免拔牙等处置，未发现此并发症。若长期使用，应予适当重视。
【参考文献】
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唑来膦酸钠治疗骨转移疼痛34例临床观察
首席医学网 2007年09月20日 12:26:22 Thursday
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作者：丁令池 卫国华 江坚 谭清和 作者单位：江苏省南通市肿瘤医院，江苏 南通 226361
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【摘要】 ［目的］ 观察唑来膦酸对恶性肿瘤骨转移引起的骨疼痛的临床疗效。［方法］ 34例溶骨性骨转移患者，使用唑来膦酸钠注射液(天晴依泰)4mg＋生理盐水100ml，静脉滴注15min，每4周为1个疗程。［结果］ 疼痛缓解总有效率79.41%(27/34)；体力状况改善总有效率58.82% (20/34)，6例治疗后出现骨关节疼痛(17.65%)，2例出现发热(5.88%)。［结论］ 唑来膦酸钠 (天晴依泰)是一种对恶性肿瘤骨转移痛有效的治疗药物，值得进一步临床应用和观察。
【关键词】 唑来膦酸 肿瘤 骨转移 疼痛
骨转移瘤是晚期肿瘤的常见并发症，恶性肿瘤患者的肿瘤性骨溶解引起的骨骼病变一般会引起骨结构破坏，引发骨疼痛、骨折、高钙血症等，影响患者的活动能力，降低其生活质量,因此镇痛治疗成为恶性肿瘤骨转移患者的主要治疗问题[1]。唑来膦酸（Zoledronic acid）是咪唑杂环类第三代双膦酸类药物，可有效抑制羟磷灰石的溶解，抑制破骨细胞活性，阻止骨质吸收,使恶性肿瘤相关高钙血症患者血钙恢复正常，并缓解其疼痛，改善患者的生活质量[2~4]。而且唑来膦酸具有起效快，作用持续时间长，滴注时间短，副作用少等特点。我科自2005年1月至2005年10月应用国产唑来膦酸钠注射液(天晴依泰)治疗34例溶骨性骨转移疼痛患者,取得满意效果。
1 材料与方法
1.1 一般资料
全组共34例，男性22例，女性12例，年龄38岁～76岁，中位年龄55岁，均经病理组织学和/或细胞学检查证实为恶性肿瘤。其中肺癌15例，乳腺癌5例，原发灶不明的转移瘤5例，鼻咽癌1例，食管癌1例，胃癌2例，原发性肝癌1例，前列腺癌1例，直肠癌1例，皮脂腺癌1例，颌下腺癌1例。均经X线、ECT扫描或CT、MRI证实有肿瘤溶骨性骨转移，临床表现均伴有相应部位骨疼痛和活动功能障碍。
1.2 治疗方法
每疗程使用唑来膦酸钠注射液(天晴依泰)4mg＋生理盐水100ml，静脉滴注15min，治疗当日适当水化，每4周为1个疗程。本组治疗4个疗程者5例，3个疗程者5例，2个疗程者14例，1个疗程者10例。
1.3 疗效观察
1.3.1 疼痛分级
按WHO数字疼痛分级法(NRS)将疼痛程度分为4级。0为无痛；1～3为轻度疼痛(Ⅰ级)；4～7为中度疼痛(Ⅱ级)；8～10为重度疼痛(Ⅲ级)。Ⅰ级(轻度疼痛)：虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰；Ⅱ级(中度疼痛)：疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药，睡眠受干扰；Ⅲ级(重度疼痛)：疼痛剧烈不能忍受，需要服用镇痛药，睡眠受到严重干扰。本组轻度5例，中度16例，重度13例。
1.3.2 体力状况ECOG评分
体力状况分为5级，0级：活动能力完全正常，与起病前无任何差异；Ⅰ级：能自由走动及从事轻体力活动，但不能从事较重的体力活动；Ⅱ级：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；Ⅲ级：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；Ⅳ级：卧床不起,生活不能自理。本组体力状况Ⅰ级11例，Ⅱ级9例，Ⅲ级8例，Ⅳ级6例。
1.3.3 疗效评定标准
疼痛缓解：显效:疼痛程度减轻≥2个级差；有效：疼痛程度减轻＞1个级差；无效：疼痛程度减轻＜1个级差或不变或加剧。体力状况改善：显效：体力状况改善≥2个级差；有效：体力状况改善＞1个级差；无效：体力状况改善＜1个级差或不变或加剧。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/全部病例数。
1.3.4 不良反应
按NCI-CTC毒性标准分级，观察患者有无流感样症状（发热、关节疼痛、肌痛、骨痛）、皮疹、头晕、乏力、恶心呕吐、血常规及肝肾功能及其它不良反应。
2 结 果
2.1 疼痛缓解情况
34例骨转移患者疼痛由Ⅲ级降为Ⅰ级者3例，Ⅱ级降为0级者2例，Ⅲ级降为Ⅱ级者7例，Ⅱ级降为Ⅰ级者11例，Ⅰ级降为0级者4例。显效5例，有效22例，无效7例，总有效率79.41%(27/34)。
2.2 体力状况改善情况
显效2例，有效18例，无效14例，总有效率58.82% (20/34)。其中体力状况由Ⅳ级降为Ⅱ级者1例，Ⅲ级降为Ⅰ级者1例，Ⅳ级降为Ⅲ级者1例，Ⅲ级降为Ⅱ级者4例，Ⅱ级降为Ⅰ级者7例，Ⅰ级降为0级6例，无效者中有1例并发病理性骨折。
2.3 起效时间和维持时间
用药后1周内起效者19例(55.9%)，第2周内起效者3例，2周内起效22例（79.41%）。症状缓解持续时间21d～28d者21例，29d以上7例，21d以下者6例。
2.4 不良反应
本组病人用药后未发生明显不良反应。6例患者用药后骨关节疼痛加剧（Ⅱ级），予以加强镇痛后2d～7d后症状消退，2例出现低热（Ⅰ级），体温38℃以下，未作特殊处理体温恢复正常，未见恶心呕吐、乏力等表现，血常规及肝肾功能较治疗前无明显变化。
3 讨 论
骨转移是晚期恶性肿瘤常见的并发症之一，最常见于肺癌、乳腺癌、前列腺癌等，约20%~70%肿瘤患者最终均有骨转移发生[5]，严重影响患者的生活质量。肿瘤发生骨转移提示肿瘤已进展至晚期，骨转移瘤的治疗原则是缓解疼痛，预防和治疗病理性骨折，改善生活质量，延长生存期。目前治疗恶性肿瘤骨转移的方法主要有放疗、化疗、放射性核素治疗、双膦酸盐治疗、止痛治疗及姑息手术治疗，但均有一定的局限性。
双膦酸盐可有效抑制羟磷灰石的溶解，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收作用从而减轻骨疼痛。目前国内已在临床上应用的双膦酸盐制剂有氯曲膦酸二钠（骨膦）、帕米膦酸钠（阿可达）、伊班膦酸钠（艾本），唑来膦酸是第三代双膦酸类药物，体外试验表明，其抗骨吸收作用是氯曲膦酸二钠（骨膦）的2 000倍，帕米膦酸钠（阿可达）的200倍[2，3，6]。唑来膦酸钠 (天晴依泰)是2004年在我国上市的是第三代双膦酸类药物，作用强，使用方便，对多种肿瘤引起的溶骨性、成骨性和混合性骨转移有比较好的疗效，唑来膦酸对缓解骨痛有明显的疗效[7]。它的另一特点是用量低，每次仅需静脉注射4mg，因此可避免长时间输注，又能明显降低肾脏的毒性。本组患者疼痛缓解总有效率79.41%，体力状况改善总有效率58.82%，使用过程中未发现明显副作用。
综上所述，我们认为唑来膦酸钠 (天晴依泰)是一种对恶性肿瘤骨痛有效的治疗药物，具有疗效好、用量小、副作用少的特点，值得进一步临床应用和观察。
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