隧道烘箱验证方案.doc

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隧道烘箱温度验证方案

设备名称：隧道烘箱
规格型号：HQL3360
生产厂家：
使用厂家：有限公司
安装位置：
灭菌物品：7ml、10ml、25ml管制西林瓶；7ml、12ml模制西林瓶
验证时间：

目 录
一、验证实施的条件………………………………………………………………3
二、验证的实施……………………………………………………………………4
1、空载热分布测试 ………………………………………………………4
2、满载热分布测试 …………………………………………………………6
3、满载热穿透测试 ………………………………………………………8
4、生物指示剂挑战性试验 ……………………………………………………10
5、验证结果的综合评价……………………………………………………13
验证的实施条件
1． 验证名称
隧道烘箱温度验证方案
2． 验证目的
检查并确认隧道烘箱在SOP（BY/5SJ-101-2004）控制条件下空载热分布、满载热分布（即温度均一性）符合GMP规定要求，满载热穿透能够达到除热原的作用。
3． 验证依据
《药品生产质量管理规范实施指南》2003版
4． 验证周期
根据设备使用情况，每年对设备进行一次验证。
5． 验证小组人员及其分工

部 门
姓 名
分 工

负责验证方案的审批及组织验证方案的实施。
生产部

负责协调验证工作，验证方案的审核。
质监部

负责验证报告的评价。
机动部

负责起草验证方案、实施验证和汇总报告。
机动部

负责起草验证方案、实施验证和汇总报告。
生产部

按照SOP规定，操作隧道烘箱。

6． 验证用标准仪器：

美国KAYE公司温度验证验证仪；
HTR-400温度干井；
IRTD-400智能热电阻(技术参数见校验报告)；
T型热电偶
验证的实施
1. 空载热分布测试
1.1. 验证目的
检查并确认隧道烘箱在SOP控制条件下，空载运行时隧道烘箱的温度均一性符合GMP规范。
1.2. 验证规程
1.2.1. 检查KAYE验证仪，模拟运行以证实其处于正常状态。
1.2.2. 验证人员对隧道烘箱进行现场考察，以设计T型热电偶进入隧道烘箱内部的方式及测点的分布。
1.2.3. 10支T型热电偶的分布参考下图

n 隧道烘箱网带有效宽度为618mm。
n 10支T型热电偶垂直于网带运行方向均匀分布，从左往右编号依次为101到110
n 各点坐标（以网带最左端为0点，单位：mm）
101＃
102＃
103＃
104＃
105＃
106＃
107＃
108＃
109＃
110＃
30
92
154
216
278
340
402
464
526
588

1.2.4. 使用HTR-400温度干井及IRTD-400智能热电阻，对验证所需的T型热电偶进行前校验，保证可以正常使用的T型热电偶数量大于等于设计所需数量，校验数据报告见附件。
1.2.5. 按照热电偶的分布图将10支T型热电偶布到隧道烘箱内。
1.2.6. 通知生产操作人员和技术人员，做好验证前的准备工作。
1.2.7. 启动KAYE温度验证仪，设定采集数据记录的时间间隔为30s，验证记录周期不小于隧道烘箱的灭菌周期。
1.2.8. 操作人员按SOP规定进行隧道烘箱的操作，温度数据记录和相应最大温差等的计算由KAYE温度验证仪自动完成，验证过程中的相关数据由小组成员记录，记录时间间隔与验证仪所设定时间间隔相等。
1.2.9. 验证连续进行三次，以确定结果的重现性。
1.2.10. 空载热分布测定结果记录见附件
1.2.11. 判断标准：
灭菌阶段，隧道烘箱达到稳定时空载热分布的最大温差≤15℃。
1.2.12. 对空载热分布测定结果进行综合评价，记录见表1：

表1 空载热分布结果分析

项目
第一次
第二次
第三次
平均
要求
结论
环 境 参 数 考 察

设备温度
预 热 段*（℃）

加 热 段*（℃）

冷 却 段*（℃）

隧道烘箱车速（瓶/分钟）

洗瓶机压缩空气压力Pa

0.06～0.12
压差
万级相对十万级*(MPa)

≥5
十万级相对一般区域*(MPa)

≥5
风机频率
预 热 段

6
加 热 段

8
冷 却 段

6
房间温度A（℃）

18～26
房间温度B（℃）

18～26
房间湿度A（％）

≤65
房间湿度B（％）

≤65
验证数据考察
加 热 段
最高温度（℃）

≤345

序 号

最低温度（℃）

序 号

温差（℃）

≤15
意外情况
第一次：
第二次：
第三次：
空载热分布实验综合评价

验证人： 验证时间：
² 加*部分的数据另附纪录,由公司负责提供.
² 温湿度A为每次测试前纪录;温湿度B为每次测试后纪录
2. 满载热分布测试
2.1. 验证目的
检查并确认隧道烘箱在SOP控制条件下，满载运行时隧道烘箱的温度均一性符合GMP规范要求。
2.2. 验证规程
2.2.1. 检查KAYE验证仪，模拟运行以证实其处于正常状态。
2.2.2. 验证人员对隧道烘箱进行现场考察，以设计T型热电偶进入隧道烘箱内部的方式及测点的分布。
2.2.3. 10支T型热电偶的分布参考下图

n 隧道烘箱网带有效宽度为618mm。
n 10支T型热电偶横向均匀分布，从左往右编号依次为101到110
n 各点坐标（以网带最左端为0点，单位：mm）
101＃
102＃
103＃
104＃
105＃
106＃
107＃
108＃
109＃
110＃
30
92
154
216
278
340
402
464
526
588
2.2.4. 使用HTR-400温度干井及IRTD-400智能热电阻，对验证所需的T型热电偶进行前校验，保证可以正常使用的T型热电偶数量大于等于设计所需数量，校验数据报告见附件。
2.2.5. 按照热电偶的分布图将10支T型热电偶布到隧道烘箱内。
2.2.6. 通知生产操作人员和技术人员，做好验证前的准备工作。
2.2.7. 启动KAYE温度验证仪，设定采集数据记录的时间间隔为30s，验证记录周期不小于隧道烘箱的灭菌周期。
2.2.8. 操作人员按SOP规定进行隧道烘箱的操作，温度数据记录和相应最大温差等的计算由KAYE温度验证仪自动完成，验证过程中的相关数据由小组成员记录，记录时间间隔与验证仪所设定时间间隔相等。
2.2.9. 验证连续进行三次，以确定结果的重现性。
2.2.10. 满载热分布测定结果记录见附件。
2.2.11. 判断标准：
灭菌阶段，隧道烘箱达到稳定时满载热分布的最大温差≤10℃。
2.2.12. 对满载热分布测定结果进行综合评价，记录见表2：

表2 满载热分布结果分析

项目
第一次
第二次
第三次
平均
要求
结论
环 境 参 数 考 察

设备温度
预 热 段*（℃）

加 热 段*（℃）

冷 却 段*（℃）

隧道烘箱车速（瓶/分钟）

洗瓶机压缩空气压力Pa

0.06～0.12
压差
万级相对十万级*(MPa)

≥5
十万级相对一般区域*(MPa)

≥5
风机频率
预 热 段

6
加 热 段

8
冷 却 段

6
房间温度A（℃）

18～26
房间温度B（℃）

18～26
房间湿度A（％）

≤65
房间湿度B（％）

≤65
验证数据考察
加 热 段
最高温度（℃）

≤345

序 号

最低温度（℃）

序 号

温差（℃）

≤10
意外情况
第一次：
第二次：
第三次：
满载热分布实验综合评价

验证人： 验证时间：
² 加*部分的数据另附纪录,由公司负责提供.
² 温湿度A为每次测试前纪录;温湿度B为每次测试后纪录
3. 满载热穿透
3.1. 验证目的
检查并确认隧道烘箱在SOP控制条件下，满载运行时隧道烘箱能达到所要求的灭菌及除热原效果，即灭菌后生物负荷存活的概率小于10-12。
3.2. 验证规程
3.2.1. 检查KAYE验证仪，模拟运行以证实其处于正常状态。
3.2.2. 验证人员对隧道烘箱进行现场考察，以设计T型热电偶进入隧道烘箱内部的方式及测点的分布。
3.2.3. 10支T型热电偶的分布参考下图

n 隧道烘箱网带有效宽度为618mm。
n 10支T型热电偶横向均匀分布，从左往右编号依次为101到110
n 各点坐标（以网带最左端为0点，单位：mm）
101＃
102＃
103＃
104＃
105＃
106＃
107＃
108＃
109＃
110＃
30
92
154
216
278
340
402
464
526
588
3.2.4. 使用HTR-400温度干井及IRTD-400智能热电阻，对验证所需的T型热电偶进行前校验，保证可以正常使用的T型热电偶数量大于等于设计所需数量，校验数据报告见附件。
3.2.5. 按照热电偶的分布图将10支T型热电偶布到隧道烘箱内。
3.2.6. 通知生产操作人员和技术人员，做好验证前的准备工作。
3.2.7. 启动KAYE温度验证仪，设定采集数据记录的时间间隔为30s，验证记录周期不小于隧道烘箱的灭菌周期。
3.2.8. 操作人员按SOP规定进行隧道烘箱的操作，温度数据记录和相应最大温差等的计算由KAYE温度验证仪自动完成，验证过程中的相关数据由小组成员记录，记录时间间隔与验证仪所设定时间间隔相等。
3.2.9. 验证连续进行三次，以确定结果的重现性。
3.2.10. 满载热穿透测定结果记录见附件。
3.2.11. 判断标准：
灭菌阶段，隧道烘箱满载热穿透的min-Aleth值≥30
3.2.12. 对满载热穿透测定结果进行综合评价，记录见表3：

表3 满载热穿透结果分析

项目
第一次
第二次
第三次
平均
要求
结论
环 境 参 数 考 察

设备温度
预 热 段*（℃）

加 热 段*（℃）

冷 却 段*（℃）

隧道烘箱车速（瓶/分钟）

洗瓶机压缩空气压力Pa

0.06～0.12
压差
万级相对十万级*(MPa)

≥5
十万级相对一般区域*(MPa)

≥5
风机频率
预 热 段

6
加 热 段

8
冷 却 段

6
房间温度A（℃）

18～26
房间温度B（℃）

18～26
房间湿度A（％）

≤65
房间湿度B（％）

≤65
验证数据考察
加 热 段
min-Aleth值

≥30

序 号

意外情况
第一次：
第二次：
第三次：
满载热穿透实验综合评价

验证人： 验证时间：
² 加*部分的数据另附纪录,由公司负责提供.
² 温湿度A为每次测试前纪录;温湿度B为每次测试后纪录

4. 生物指示剂挑战性试验
4.1. 试验目的
检查并确认隧道烘箱在SOP控制条件下，对于除热原过程必须达到内毒素下降大于3个对数单位的灭活效果。
4.2. 检验方法：按中国药典《细菌内毒素检查法》规定操作。
4.3. 生物指示剂：大肠杆菌内毒素（Escherichia coli endoxin）
4.4. 评价标准：在设定的温度和时间内细菌内毒素生物活性下降数应大于3个对数单位的灭活率。
4.5. 试剂盒组成：验证用细菌内毒素指示剂（1000-4000EU/支）、细菌内毒素检查用水、鲎试剂等和阳性对照用细菌内毒素工作标准品（2-10EU/支）。
4.6. 试验规程
4.6.1. 任取一支细菌内毒素指示剂用细菌内毒素检查用水1ml溶解，在旋涡混合器上混匀15分钟，然后稀释P/2λ、P/λ、2P/λ和4P/λ倍（注：P为内毒素标示值，λ为鲎试剂标示灵敏度。）验证其效价。当测定值在标示值的50%-200%内，按标示值使用。
4.6.2. 首先用酒精棉球将内毒素指示剂消毒，然后沿安瓿的易折点开启内毒素指示剂，并将10支指示剂按分布图固定在隧道烘箱相应位置，设备按实际生产运行条件下操作，操作完毕取出内毒素指示剂，放置10-15分钟冷却至常温备用。
4.6.3. 10支大肠杆菌内毒素生物指示剂的分布参考下图

n 隧道烘箱网带有效宽度为618mm。
n 10支大肠杆菌内毒素生物指示剂横向均匀分布，从左往右编号依次为101到110
n 各点坐标（以网带最左端为0点，单位：mm）
101＃
102＃
103＃
104＃
105＃
106＃
107＃
108＃
109＃
110＃
30
92
154
216
278
340
402
464
526
588
4.6.4. 将上述内毒素指示剂用1ml的细菌内毒素检查用水溶解，在旋涡混合器上混匀15分钟，将该溶液稀释n倍（n=内毒素指示剂标示单位/1000·λ），每稀释一步均应在旋涡混合器上混匀30秒钟。按标准规定内毒素活性应降低3个数量级，即内毒素指示剂实测活性单位应低于4EU/支。
4.6.5. 另取细菌内毒素阳性对照品按操作规程制成2λ（λ为鲎试剂的标示灵敏度）的标准溶液做阳性对照。
4.6.6. 阳性对照：（做2管）
分别取0.1ml浓度为2λ的内毒素稀释液加入2支已经复溶好的鲎试剂管内或原0.1mlTAL安瓿内即可。做阳性对照的目的是为了验证鲎试剂标示灵敏度的准确性和内毒素指示剂的生物活性
4.6.7. 供试品溶液：（做2管）
分别取0.1ml已经制备好的n倍稀释液加入2支已经复溶好的鲎试剂管内或原0.1mlTAL安瓿内即可。供试品溶液的结果用于直接判断隧道烘箱干热灭菌除热原的有效性。
4.6.8. 阴性对照：（做2管）
分别取0.1ml细菌内毒素检查用水加入2支已经复溶好的鲎试剂管内或原0.1mlTAL安瓿内即可。阴性对照的目的是为了判断操作过程有无外源性污染。
4.6.9. 操作规程参考中国药典附录《细菌内毒素检查法》。

4.7. 结果判断：
保温60分钟±2分钟后观察结果。若阴性对照溶液的平行管均为阴性，阳性对照溶液的平行管均为阳性，试验有效。
若供试品溶液的两个平行管都为阴性，判为符合规定；若供试品溶液的两个平行管均为阳性，判供试品不符合规定。若供试品溶液的两个平行管中的一管为阳性另一管为阴性，需进行复试。复试时，供试品溶液需做4支平行管，若所有平行管均为阴性，判符合规定；否则不符合规定。
4.7.1. 对于生物指示剂挑战性试验测定结果进行综合评价，记录见表4

表4 生物指示剂挑战性试验综合评价

标号
101＃
102＃
103＃
104＃
105＃
106＃
107＃
108＃
109＃
110＃
结果

评价人： 评价时间：

验证结果的综合评价

表5 验证结果的综合评价表

验证项目
要求
验证情况
结论
空载热分布
≤15.0℃

满载热分布
≤10.0℃

满载热穿透
≥30.0

生物指示剂试验
内毒素下降大于3个对数单位

综合评价

评价人： 评价时间：