染色质重塑复合体抑制剂在肿瘤治疗中的作用.pdf

收稿日期:基金项目:国家自然科学基金()作者简介:刘燕霞(),女,硕士研究生,主要从事妇产科学的研究.通信作者:张晓玲,教授,E m a i l:x l z z z c o m.染色质重塑复合体抑制剂在肿瘤治疗中的作用刘燕霞,张晓玲(江西省妇幼保健院妇产科,南昌 )摘要:C B L 作为一种组蛋白分子伴侣的小分子抑制剂,以染色质重塑复合体(f a c i l i t a t e sc h r o m a t i nt r a n s c r i p t i o n,F A C T)为靶点,可在不造成D NA损伤的情况下,通过抑制F A C T促染色质转录活性,下调N F B,激活p ,从而抑制肿瘤的生物活性,通过调节D NA复制、D NA损伤修复和转录在多种癌症中发挥关键作用,并且在非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤中具有强大的抗肿瘤活性.文章综述F A C T组成特征及功能、抑制F A C T在肿瘤治疗中的药物作用机制,阐述C B L 在多种恶性肿瘤中的应用,并对C B L 在恶性肿瘤治疗中的应用前景进行总结和展望.关键词:染色质重塑复合体;c u r a x i n;C B L ;p ;N F B;肿瘤中图分类号:R ;R 文献标志码:A文章编号:()D O I:/j c n k i n c d m R o l eo fC h r o m a t i nR e m o d e l i n gC o m p l e xI n h i b i t o r si nT u m o u rT h e r a p yL I UY a n x i a,Z H A N GX i a o l i n g(D e p a r t m e n t o fO b s t e t r i c sa n dG y n e c o l o g y,J i a n g x iP r o v i n c i a lM a t e r n a la n dC h i l dH e a l t hC a r eH o s p i t a l,N a n c h a n g ,C h i n a)A B S T R A C T:C B L ,as m a l lm o l e c u l e i n h i b i t o ro fh i s t o n ec h a p e r o n e s,t a r g e t sf a c i l i t a t e sc h r o m a t i nt r a n s c r i p t i o n(F A C T)a n ds u p p r e s s e s t u m o u rb i o l o g i c a l a c t i v i t yb y i n h i b i t i n gF A C T,d o w n r e g u l a t i n gN F Ba n da c t i v a t i n gp w i t h o u t c a u s i n gD NAd a m a g e C B L p l a y s ak e yr o l e i nav a r i e t yo f c a n c e r sb yr e g u l a t i n gD NAr e p l i c a t i o n,r e p a i ra n dt r a n s c r i p t i o n,a n de x e r t ss t r o n ga n t i t u m o ra c t i v i t y i nn o n s m a l l c e l l l u n gc a n c e r,p a n c r e a t i cc a n c e r,b r e a s tc a n c e ra n dn e u r o b l a s t o m a T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e c o m p o s i t i o na n d f u n c t i o no fF A C T,t h em e c h a n i s mo f d r u ga c t i o n t h r o u g hi n h i b i t i n gF A C Ti n t u m o u r t h e r a p ya n d t h e a p p l i c a t i o no fC B L i nv a r i o u sm a l i g n a n t t u m o r s,a n ds u mm a r i z e s t h ep r o s p e c t so fC B L i nm a l i g n a n t t u m o u r t r e a t m e n t K E Y WO R D S:f a c i l i t a t e sc h r o m a t i nt r a n s c r i p t i o n;c u r a x i n;C B L ;p ;N F B;t u m o u r在真核生物中,染色质是遗传信息的载体,而核小体是染色质形成的基本结构单位.核小体是一种组蛋 白 八 聚 体,由组个 核 心 组 蛋 白 分 子(H A、H B、H、H)组成,被 b p的D NA双链包围.染色质结构一般处于高度致密的状态,这种结构会阻碍蛋白质与D NA的接触,而某些位置的基因转录需要重塑这种致密状态的染色质结构,这一过程是利用水解AT P的能量移动、重塑核糖体,调节染色质结构,进而调节转录元件对于D NA的访问.染色质结构的调节包括组蛋白和D NA、酶、组蛋白变体、AT P依赖的染色质重构复合物和组蛋白伴侣.F A C T(f a c i l i t a t e sc h r o m a t i nt r a n s c r i p t i o n)复合物最初被鉴定为组蛋白H A H B二聚体的分子伴侣,在真核生物中高度保守,对细胞活力也较为重要,它在体外通过D NA模板上的R NA聚合物酶促进核小体上D NA转录的延伸过程,因南昌大学学报(医学版)年第 卷第期J o u r n a l o fN a n c h a n gU n i v e r s i t y(M e d i c a lS c i e n c e s),V o l N o 此被命名为染色质转录重塑复合体,属于一种组蛋白分子伴侣,对核小体重组、转录和D NA损伤修复的过程至关重要.近年来,新型抗肿瘤候选药物C B L 作为组蛋白F A C T复合物的小分子抑制剂,属于c u r a x i n s中的一员,引起了广泛关注.本文综述其分子特征及抗肿瘤作用机制,为探索新型抗肿瘤靶向治疗药物提供参考.组蛋白伴侣F A C T复合物的组成及其特征F A C T是一种异二聚体蛋白复合物,在哺乳动物中 由个 蛋 白 亚 基 组 成,分 别 命 名 为S S R P(s t r u c t u r es p e c i f i c r e c o g n i t i o np r o t e i n)和S P T (s u p p r e s s o ro fT y ).S P T 是由个N 末端结构域(N t e r m i n a ld o m a i n,NT D)、个二聚化结构域(d i m e r i z a t i o nd o m a i n,D D)、个中间结构域(m i d d l ed o m a i n,MD)和个C 末端结构域(C t e r m i n a l d o m a i n,C T D)组成,见图.图F A C T组成S P T 的NT D不能结合于H A/H B组蛋白二聚体,但能结合于H 和H 组蛋白四聚体的N末端尾巴,稳定F A C T与组蛋白的结合.S P T 的D D结构域含有个P H(p l e c k s t r i nh o m o l o g y)结构域,与S S R P 结合形成异源二聚体F A C T有关.S P T MD结构域有个P H结构域(P H 和P H)和个“U”形发卡结构域,该结构能包绕H B组蛋 白 的 螺 旋 形 成 镶 嵌 结 构 而 结 合H A/H B;酵母的y S P T 的MD结构域与H/H 组蛋白四聚体有高度亲和性.S P T 的MD结构域的P H 带正电荷,可能与S P T 和D NA的结合有关.S P T 的C T D结构域是带负电荷的无序域,携带核定位信号.在体外条件下,S P T 缺失C T D结构域和部分MD结构域不能结合核小体,依赖F A C T的D NA模板无法进行转录,因此组蛋白分子 伴 侣 活 性 被 抑 制.S S R P 的 基 因 位 于 q ,蛋白定位于细胞核,分子量约 k D a,人源S S R P 有 相 似 结 构,含 有个 结 构 域,分 别 是NT D/D D、MD(中间结构域)、I D D(无序结构域)、HMG(高迁移率族)、C T D(C 末端中间结构域),结构域上有结合D NA和组蛋白,以及与S P T 结合形成异源二聚体F A C T复合物的结合位点.S S R P 促进染色质转录,参与几乎所有与染色质相关的过程,主要包括D NA复制、染色体解离和细胞周期G/M期转变,同时抑制急性炎症反应、过氧化物酶体组织和脂质分解代谢过程.F A C T的个蛋白亚基S S R P 和S P T 既能结合于D NA,又能结合于组蛋白.在转录过程中,F A C T可以使D NA与组蛋白的结合由紧密状态变为松散状态,从而“扫清”R NA聚合酶转录D NA的“路障”;在松散状态下,F A C T与D NA及组蛋白的结合,可以避免组蛋白失去D NA负电荷的作用而由于 自 身 静 电 力 而 解 离.转 录 结 束 后,在F A C T和其他组蛋白分子伴侣和染色质重塑蛋白的帮助下,D NA重新缠绕在组蛋白上.F A C T在发挥转录、复制和D NA损伤修复的机制均是通过破坏核小体的组蛋白组蛋白及组蛋白 D NA结构而发挥功能.F A C T可促使组蛋白与D NA有序结合成核小体,可结合于所有核心组蛋白.此外,与其他大多数组蛋白不同的是,F A C T还有D NA结合域,可以结合D NA.在D NA转录和受损时,F A C T参与核小体稳定性的调节,在染色质解构和重构过程中发挥重要作用.F A C T的功能与核小体结合在低等和高等真核生物中,F A C T均能结合于H A/H B和H/H 组蛋白.在酵母中,y S p t 的MD、C T D结构域和y P o b 的C T D结构域可通过静电力和疏水力而结合于H A/H B.y S p t 和y P o b 的C T D结构域在H A/H B上的位点是相同的,该结合与D NA存在竞争关系.在D NA转录的过程中发生染色质重构时,D NA与组蛋白的结合变得松散,F A C T与组蛋白的结合可能会更加容易.F A C T能与组蛋白结合,同时具有D NA结合域,所以是一种特殊的组蛋白分子伴侣.F A C T结合 于 核 小 体,且 在 染 色 质 重 塑、D NA破 坏 时,F A C T更容易与核小体结合.有研究发现,敲除细胞内的F A C T后,转录完成后的核小体与D NA结合能力减弱,提示在转录过程中F A C T起到了稳定核小体的作用.此外,F A C T可以与D NA竞争组蛋白上的结合位点,使D NA更加松散,易于与R NA聚合酶结合,转录得以顺利进行.在这种情况下,S S R P 上的HMG框与D NA的结合导致核小体的不稳定无关,因为这些松散的D NA已经进刘燕霞等:染色质重塑复合体抑制剂在肿瘤治疗中的作用入转录状态.参与转录过程多项研究 表明,F A C T参与转录的起始和延伸(图).转录的起始阶段,在染色质重构复合物和D NA结合蛋白的作用下,D NA从组蛋白上解离,核小体失去稳定性.F A C T也参与R NA聚合酶及R NA聚合酶的转录.在R NA聚合酶转录D NA的过程中,F A C T可通过移除组蛋白八聚 体 上H A/H B,破 坏 核 小 体 稳 定 性,促 进D NA的转录.图F A C T参与转录过程体内实验 已证实F A C T可通过核小体的循环促进核小体的修复.核小体上的基因转录是一个连续的过程,盘绕在组蛋白八聚体上的D NA从组蛋白上逐渐松散,这个过程是可逆的.通过分析转录过程中的中间物,发现在转录过程中F A C T可短暂 结 合 于H A/H B二 聚 体,同 时S S R P 和S P T 均 可 以 通 过C T D结 构 域 与D NA结 合,F A C T可作为组蛋白与D NA之间的桥梁,避免组蛋白从D NA上脱落;R NA聚合酶从核小体通过后,核小体上松散的D NA重新恢复至盘绕状态,F A C T复合体从核小体上脱落,核小体恢复稳定,R NA聚合酶继续向前转录,松散的D NA再与前面脱落的F A C T复合体结合,继续接下来的转录过程.L I等 提出,在染色质中存在一种中间形态的核小体四聚体.由于核小体间的相互作用,被包裹的四核小体可能无法参与到转录中.而F A C T可促进核小体从四聚体向线形核小体的转变,从而大大促进转录的进行.另一项研究 表明,F A C T可以结合于相邻核小体的中间,使核小体由聚合状态变为独立状态,进而使核小体松散,促进D NA的转录.B I R CH等 发现F A C T与人类细胞中的r D NA和t R NA基因表达水平相关,F A C T的缺失可导致 Sr R NA前体的表达减少.在r D NA基因转变为双链结构的过程中,F A C T在r D NA基因非启动子编码区的核小体上的结合增加,从而参与R NA聚合酶的转录.而F A C T在P o l转录中的作用目前尚不清楚.参与基因复制过程F A C T在基因复制过程中有重要作用.在体内基因复制过程中,复制子移动的平均速率为每分钟k b,但核小体的存在明显阻碍这一进程.在人类细胞系研究中发现,F A C T可直接与MCM复 合 体 发 生 相 互 作 用.微 小 染 色 体 维 持 蛋 白(m i n i c h r o m o s o m em a i n t e n a n c ep r o t e i n s,MCM)是一种解旋酶,在复制过程中可解旋D NA.此外,F A C T还可结合于MCM 亚基,两者之间的结合与D NA无关.只有当F A C T结合于染色质时,它才能结合于MCM复合物.虽然在脱细胞状态下,F A C T并不影响MCM对D NA模板的解旋作用,但MCM需要克服核小体的屏障.在复制起始,F A C T与MCM复合物结合,但相较于复制起始阶段,它的功能在D NA延长阶段更重要.参与D N A损伤修复F A C T除了参与维持染色质的稳定,同时可促进基因组的稳定.因为F A C T有利于染色质的正确组装,而染色质的完整性可保护D NA免受损伤.此外,它通过识别D NA损伤,重塑损伤位点染色质结构以促进D NA损伤修 复.多项研究 表明,F A C T在识别D NA损伤以及在D NA损伤反应和修复过程中发挥了特定的功能.抑制F A C T在抗肿瘤中的作用S S R P 作为F A C T组成的一部分,有研究证实在肿瘤组织中表达增高,其与D NA转录、复制、损伤修复、细胞增殖、分化、转化、耐药性、凋亡和细胞坏死等有关.几项研究 发现,S S R P 在肿瘤组织和未或低分化细胞中高表达,而在正常组织内几乎不表达.在胎鼠的肾脏以及肾脏肿瘤中可检测到S S R P 的表达,但是在成年鼠中检测不到S S R P 的表达.还有研究 表明,S S R P 的表达与细胞干性相关;肿瘤细胞内S S R P 的表达水平总体上高于正常细胞.对比正常细胞系和肿瘤细胞系,人肿瘤细胞和小鼠肿瘤细胞中S S R P 的含量总体上高于人正常细胞系;S S R P 的高表达与肿瘤的进展、患者预后相关.S S R P 表达水平高的肿瘤细胞,其恶性程度总体上更高.如在乳腺癌中,S S R P 的表达水平与肿瘤分级、雌激素受体低表达、三阴状态以及转移等有关.F A C T的另一成分S P T 在某种程度上也与肿瘤的发生有一定的相关性,有研究 表明,S P T 的上调会改变与癌症相关基因南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期的转录,其蛋白酶体降解在癌细胞中也受到抑制.此外,多项研究 发现,在早期胚胎发生、未分化祖细胞和干细胞中表达,而大多数哺乳动物器官的分化细胞和组织中几乎无法检测到,但它在多种肿瘤中表达升高.F A C T表达水平与低分化、侵袭性癌症的总体存活率相关.由于F A C T的组成结构的特殊性,且F A C T主要分布在干细胞和肿瘤细胞中,大部分正常成体细胞含量极少,这为开发特异及靶向性的新型抗肿瘤药物,提供了较好的靶点.在抗肿瘤药物的筛选过程中,人们发现一种小分子化学药物C B L ,它是“c u r a x i n s”的成员之一.相比于该家族的其他“c u r a x i n s”,C B L 对正常组织的毒性更低,水溶性更好.C B L 有较强的抗肿瘤活性,其药物作用机制是通过抑制F A C T,激 活p ,抑 制N F B发 挥 抗 肿 瘤 作 用.C B L 能与D NA结合,改变D NA拓扑结构,导致F A C T复合体功能失活,但不引起D NA中的任何化学修饰,不会导致D NA损伤和基因毒性.C B L 作为F A C T间接抑制剂,在临床应用上的进展有望为肿瘤治疗提供一个广阔的前景.多项研究已证实,C B L 在非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤中具有强大的抗肿瘤活性.此外,它作为一种抗肿瘤药物正在进行多中心期临床试验,用于转移性或不可切除的晚期实体肿瘤或难治性淋巴瘤.同时有研究 表明,F A C T在癌症中高表达,癌细胞比正常细胞更依赖F A C T,而一项对胶质母细胞瘤(G BM)的研究 发现,F A C T在G BM的表达程度 比在正常脑 组织中高,且 在G BM亚型中显示差异表达.最新研究 发现,将C B L 与HD A C或C D K 抑制剂联合在肿瘤治疗上表现出较为乐观的效果.C B L 与其他化学药物联合用药可增强对肿瘤细胞的杀伤效果,其与顺铂、索拉菲尼、抗血管生成抑制剂等其他抗肿瘤药物及放射治疗联合使用,可提高放化疗/单药治疗的疗效.在胰腺癌和肺癌中,C B L 均能加强化疗药物对移植瘤小鼠的肿瘤杀伤效果.这些研究都将为C B L 的抗肿瘤机制研究及未来的新型药物研发奠定基础.C B L 抗肿瘤作用机制C B L 通过增加p 和降低N F B发挥抗肿瘤活性p 是一种典型的肿瘤抑制蛋白,负责预防致癌突变积累、肿瘤发生和进展.p 突变或失活在许多癌症中较为常见.p 的活性受多种翻译后修饰的调控,如S e r 和S e r 的磷酸化或赖氨酸 的乙酰化和甲基化.N F B是抗凋亡和细胞增殖 的 关 键 转 录 因 子,在 炎 症 和 癌 症 中 被 激 活.C B L 最初被用于激活p ,同时抑制N F B,以达到在适度毒性的情况下提高疗效.一项关于肾细胞癌的研究 中表明,C B L 插入D NA并诱捕F A C T使其失去活性,从而降低N F B活性(图).F A C T的两亚基与C K 结合形成复合物,诱导p 磷酸化,同时抑制N F B的表达.另外,GA S P A R I AN等 的研究也发现,C B L 可导致C K 结合于F A C T复合体,该复合体可致p S e r 位点的磷酸化增多,减少p 降解,从而降低N F B通路的活跃程度而发挥抗肿瘤活性.图C u r a x i n抗肿瘤机制此外,有研究 表明F A C T可通过调控p 、MY C、N F B、O C T 和H S F 而促进肿瘤生长,抑制肿瘤 细 胞 凋 亡 和 细 胞 分 化.有 研 究发 现,F A C T在多种肿瘤中表达上调,C B L 杀伤肿瘤的效率与F A C T的表达水平相关.C B L 可插入D NA中,使F A C T锚定于D NA上,减少游离状态的F A C T,从而间 接抑制F A C T的 功 能,导 致N F B失 活 而 发 挥 作 用.上 述 研 究 表 明,C B L 靶向p 和N F B具有抗肿瘤活性,而p 和N F B是致癌和抑癌通路中最常见的个转录因子.因此,C B L 是一种通过抑制F A C T阻止肿瘤发展的新型抗肿瘤候选药物.最新研究 发现,药物C B L 在不影响D NA损伤的前提刘燕霞等:染色质重塑复合体抑制剂在肿瘤治疗中的作用下,通过抑制F A C T功能,激活p 信号传导通路,诱导肿瘤细胞凋亡,并在移植瘤动物模型上,表现出杀伤肿瘤细胞以及抑制肿瘤的生物活性.C B L 通过激活N O T C H 信号通路抑制C S C s及T I C s的自我更新治疗后耐药是癌症治疗中一个复杂的现象,其中一个原因可能与肿瘤干细胞(C S C s)的存在有关.C S C s可以进行自我更新和分化(图),负责整个肿瘤细胞群的产生以及它们的异质性、耐药性和侵袭性.故传统的治疗方法如果不针对C S C s,可能会导致癌症复发.C S C s受 到包括p 、N F B、S o x、B m i、c M y c和NOT CH 等干细胞因子的良好调控.因此,药物的靶点 应 针 对C S C s及 其 相 关 因素.NOT CH信号通路在肿瘤发生、血管生成和C S C维持中发挥作用.它在不同的肿瘤中显示出致瘤和抑瘤作用.NOT CH 作为NOT CH家族成员,在S C L C中增加细胞凋亡并抑制细胞增殖.C B L 治 疗S C L C可 抑 制NOT CH家 族 成 员S P 与NOT CH 启动子的结合,降低A S C L 的表达,增加NOT CH 的mR NA表达,从而抑制C S C的更新.A S C L 和S P 在T I C s中的表达水平高于非T I C s,对NOT CH 起负 性调节作用.因此,C B L 杀 死T I C s更 可 能 是F A C T与NOT CH 共同作用的结果,但针对NOT CH 和C B L 是 否 通 过F A C T起 作 用 尚 不 清 楚.C B L 可激活NOT CH,抑制C S C s/T I C s的自我更新,从而增加对耐药以及肿瘤进展的预防.图C B L 抗肿瘤作用机制在小细胞肺癌中,C B L 可上调NOT CH 表达,抑制肿瘤干细胞的更新,但C B L 是否通过抑 制F A C T而 调 控NOT CH 的 表 达 尚 不 清楚.C A R T E R等 发现F A C T与MY C N的表达水平密切相关,两者在TH MY C N/小鼠表达明显高于野生小鼠.在小鼠中应用C B L 后,F A C T和MY C N的表达明显降低,转基因小鼠发生肿瘤的时间明显延迟.同时也有证据表明,F A C T可 以 通 过 对T P 、MY C、N F B、O C T、H S F 等多基因进行调控,抑制细胞凋亡或细胞分化,诱导细胞增殖,促进肿瘤生长.C B L 通过抑制F A C T而降低MY C蛋白表达,刺激干扰素下游基因的表达.总结与展望恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康及社会发展的重大公共卫生问题,传统的临床治疗手段主要包括手术治疗、放疗及化疗等.大多数患者的药物治疗选择化疗,然而,恶性肿瘤患者会经历许多复发和治疗周期,复发间隔逐缩短.此外,有些患者不能耐受化疗药物的毒性作用,不能全剂量给药,这些因素显著降低了化疗的有效性,增加了化疗耐药的风险,造成患者无药可用的局面.因此,关键目标在于寻找更加前沿的治疗策略,以改善这部分患者的预后.随着对肿瘤微环境研究的日益深入,分子医学既是科学研究的前沿热点,也是临床医学和转化医学的基础.肿瘤患者的精准治疗不再只是依赖组织病理类型和病情阶段证据,而是可根据肿瘤不同的分子分型,选择个体化靶向治疗方案,其中以c u r a x i n为代表的新型小分子F A C T复合物抑制剂正逐渐成为肿瘤研究的新希望,对比传统的小分子抑制剂,C B L 对正常组织的毒性更低,水溶性更好.它通过一种非基因毒性的抗肿瘤机制发挥作用,该机制基于诱导细胞中的染色质分解而不引起D NA南昌大学学报(医学版)年月,第 卷第期损伤,这就极大拓展了其在肿瘤治疗中的应用前景.此外,C B L 已被证明通过多种途径发挥抗肿瘤作用,在多种恶性肿瘤中具有广阔的前景和临床可行性.C B L 在子宫内膜癌方面的研究尚未见报道,C B L 在子宫内膜癌中是否也发挥相同的抗肿瘤效果,有待进一步研究确定.C B L 是否能与免疫疗法协同达到疗效增强的作用,应用C B L 联合疗法是否能够减少药物引起急、慢性不良反应,以提高癌症患者的生存时间及生活质量这些都是有待解答的问题.因此c u r a x i n在肿瘤治疗方面有积极的探索价值与应用前景,有很多机制尚需进一步研究.参考文献:WAN GYZ,L I UCF,Z HAOJC,e t a l H Am o n o u b i q u i t i n a t i o nd i f f e r e n t i a t e sF A C Tsf u n c t i o n s i nn u c l e o s o m ea s s e m b l ya n dd i s a s s e m b l yJ N u c l e i cA c i d sR e s,():J E R ON I MO C,R O B E R TF T 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F u n c t i o n so fF A C Ti nb r e a k i n gt h en u c l e o s o m ea n d m a i n t a i n i n gi t si n t e g r i t ya tt h es i n g l e n u c l e o s o m e l e v e lJ M o lC e l l,():e F R O S TJM,K I M M Y,P A R K G T,e ta l F A C Tc o m p l e xi sr e q u i r e d f o rD NAd e m e t h y l a t i o na th e t e r o c h r o m a t i nd u r i n gr e p r o d u c t i o ni nA r a b i d o p s i sJ P r o c N a t lA c a dS c iU S A,():E E B HAKA TKK,R AYS T h eF A c i l i t a t e sC h r o m a t i nT r a n s c r i p t i o n(F A C T)c o m p l e x:I t s r o l e s i nD NAr e p a i r a n d i m p l i c a t i o n sf o r c a n c e r t h e r a p yJ D NAR e p a i r(Am s t),:K A J AA,A D H I K A R IA,K A RMA K A RS,e t a l P r o t e a s o m a l r e g u l a t i o no fm a mm a l i a nS P T i nc o n t r o l l i n gt r a n s c r i p t i o nJ M o lC e l lB i o l,():e T E T T E YTT,GAOX,S HAO W,e t a l AR o l e f o rF A C Ti nR NA P o l y m e r a s e P r o m o t e r P r o x i m a lP a u s i n gJ C e l lR e p,():e M L L E RF,TO R ALC h r o m a t i na n dD NAs e q u e n c e s i nd e f i n i n gp r o m o t e r s f o rt r a n s c r i p t i o ni n i t i a t i o nJ B i o c h i m B i o p h y sA c t a,():H S I EH F K,KU L A E VA OI,P A T E LSS,e ta l H i s t o n ec h a p e r o n eF A C Ta c t i o nd u r i n g t r a n s c r i p t i o n t h r o u g hc h r o m a t i nb yR NAp o l y m e r a s eJP r o cN a t lA c a dS c iU S A ,():L E ONOVAK,S A F I NAA,N E S HE RE,e t a l T R A I N(T r a n s c r i p t i o no fR e p e a t s A c t i v a t e sI N t e r f e r o n)i nr e s p o n s et oc h r o m a t i nd e s t a b i l i z a t i o n i n d u c e db ys m a l lm o l e c u l e s i nm a m m a l i a nc e l l sJE l i f e,:e L IW,C HE NP,YUJ,e t a l F A C TR e m o d e l s t h e t e t r a n u c l e o s o m a l u n i to f c h r o m a t i nf i b e r sf o rg e n et r a n s c r i p t i o nJ M o lC e l l,():EHA RAH,KU J I R A IT,S H I ROU Z U M,e t a l S t r u c t u r a l b a s i so fn u c l e o s o m ed i s a s s e m b l ya n dr e a s s e m b l yb yR NA P I Ie l o n g a t i o nc o m p l e xw i t hF A C TJS c i e n c e,():e a b p B I R C HJL,T ANBC,P ANOV KI,e ta l F A C Tf a c i l i t a t e sc h r o m a t i nt r a n s c r i p t i o nb yR NA p o l y m e r a s e sIa n d JEMB OJ ,():C HAN G H W,P AN D E Y M,KU L A E VA OI,e ta l O v e r c o m i n gan u c l e o s o m a lb a r r i e r t or e p l i c a t i o nJS c iA d v,():e C A R VA L HOS,RA P O S OAC,MA R T I N SFB,e t a l H i s t o n em e t h y l t r a n s f e r a s e S E T D c o o r d i n a t e s F A C T r e c r u i t m e n tw i t hn u c l e o s o m ed y n a m i c sd u r i n gt r a n s c r i p t i o nJ N u c l e i cA c i d sR e s,():B AN E R J E ES,R OYS A n i n s i g h t i n t ou n d e r s t a n d i n g t h e c o u p l i n gb e t w e e nh o m o l o g o u sr e c o m b i n a t i o nm e d i a t e dD NAr e p a i ra n dc h r o m a t i nr e m o d e l i n gm e c h a n i s m s i np l a n tg e n o m e:a nu p d a t eJC e l lC y c l e,():GA R C I AH,M I E C Z N I KOWS K I JC,S A F I NAA,e t a l F a c i l i t a t e sc h r o m a t i nt r a n s c r i p t i o nc o m p l e xi sa n a c c e l e r a t o r o ft u m o r t r a n s f o r m a t i o na n dp o t e n t i a lm a r k e ra n dt a r g e to fa g g r e s s i v ec a n c e r sJC e l lR e p,():J I ASN,GUOBF,WAN GL H