热量限制对衰老及老年相关疾病影响的研究进展.pdf

国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，国际老年医学杂志编辑部 国家重点研发计划项目（）通讯作者：侯莉明，电子邮箱 热量限制对衰老及老年相关疾病影响的研究进展胡鑫李优磊高天雅李昕王晓明侯莉明 延安大学医学院，延安 ；空军军医大学西京医院老年病科，西安 摘要衰老是随着增龄出现的组织器官功能性衰退过程，伴随着多种老年相关性疾病的发生。热量限制（）作为一种重要的饮食干预方式，参与了衰老过程，并且可以明显改善老年高血压、糖尿病、阿尔茨海默病、肌少症以及衰弱等多种老年相关疾病的发生及发展。本文综述 对衰老和老年相关疾病影响的研究进展，为 的临床应用和推广提供依据。关键词热量限制；衰老；老年疾病 ：，；，：，：，（），；热量限制（，）是一种在保证蛋白质、脂肪酸、维生素和矿物质等人体必需营养元素充足，不引起营养不良的前提下，适当减少能量的摄入，使每日总热量摄入减少 的饮食方案 。有助于抵御神经退行性疾病对机体的不良影响，从而预防老年认知功能障碍，还可以改善肥胖，缓解组织非特异性炎症，控制血压，预防心血管疾病的发生，此外，可改善肿瘤微环境及癌细胞代谢，从而减缓癌细胞生长及扩散，并显著改善放化疗结果，减轻副作用 。多项研究提示，在老年相关性疾病及衰老的发生发展过程中，发挥着重要的作用，本文结合国内外相关前沿研究，对 与衰老及老年相关疾病的关系进行综述。对衰老的影响 可以显著延长大鼠寿命 。其机制是多方面的。可以改善与衰老相关的表观遗传变化，如 甲基化和组蛋白修饰。谷胱甘肽过氧化物酶（，）是细胞铁死亡的核心因子，给予 处理的高龄小鼠肝脏和肾脏组织中 显著高于普通老龄小鼠，还可以减弱脏器对铁的积累，减弱转铁蛋白通路的关键因子的表达，减少机体对铁的吸收从而改善铁死亡 。可通过激活细胞自噬以延缓衰老。可上调酪蛋白激酶（，），从而抑制超氧阴离子产生，减少反应活性氧（，）的积累，减少细胞氧化损伤 。免疫衰老被认为是衰老的最显著表现，而长期 可显著减缓与年龄相关的自然杀伤细胞（，）和自然杀伤 细胞（，）数量的下降，还可以抑制与年龄相关的 细胞衰竭 。此外，可以加速皮下脂肪分解代谢，降低体内胆固醇、甘油三酯和游离脂肪酸的含量从而延长寿命 。一项持续两年的队列研国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，胡鑫，等热量限制对衰老及老年相关疾病影响的研究进展究发现，适度的 能够减少衰老相关蛋白富含半胱氨酸型酸性分泌型蛋白（，）的产生，从而有望延长人类健康寿命 。同时，动物实验发现，降低小鼠脂肪组织产生的 蛋白，可以减轻炎症，改善新陈代谢，并延长小鼠的健康寿命。然而，有研究提出 的低热量饮食可促使机体产生大量的热休克蛋白，从而促使机体进入应激状态，并且改变线粒体的功能和活性，热休克蛋白所产生的代偿机制还会缩短寿命 。有 的 可以引起肝脏损伤，增加肝细胞炎症因子的产生 。关于 对衰老的影响仍存在一定的争议，亟须更多的研究予以证实。对老年相关疾病的影响 对老年心血管系统疾病的影响动脉粥样硬化是常见的老年心血管病理改变。可通过抑制血小板生长因子的分泌，使血管保持年轻的主动脉表型，从而显著降低与年龄相关的内膜增厚、胶原纤维沉积及弹性蛋白降解，减少了动脉粥样硬化的面积 。同时，可以增加胰岛素敏感性、促进一氧化氮的生成从而抑制动脉粥样硬化的发生发展，还可以促进血管内皮细胞产生抗炎作用，调节纤溶，调节基底膜和细胞外基质蛋白的完整性从而抵抗血管的损伤 。可以通过减轻心脏肥大，改善心肌细胞收缩功能而发挥心脏保护功能，而这一保护作用多是与降低哺乳动物雷帕霉 素 靶 蛋 白（，）活性，降低全身性应激反应，防止 损伤，增强 修复和改变凋亡相关基因的表达等多种机制来实现的 。此外，可以显著增加心脏组织脂联素表达水平，从而通过激活腺苷酸活化 蛋 白 激 酶（，）通路缓解心肌缺血所带来的损伤 。动物实验发现 组小鼠的冠状动脉血流量显著高于普通小鼠，心肌梗死面积低于非 组小鼠。适当的 可以上调心肌细胞中沉默信息调节因子（，）和 基因的表达，进而发挥其心脏保护作用，然而过度的 又可以降低该基因的表达从而对心脏造成损害 。核因子 相关因子（，）在心血管系统中广泛表达，血液层流可以促进 信号传递，抑制氧化应激对细胞产生的毒性作用，衰老的主动脉组织中 通路功能障碍，可以激活这一通路并维持血管内皮细胞正常功能，减少动脉瘤及血管老化的发生发展 。对老年内分泌代谢性疾病的影响 可以改善胰岛素敏感性，通过对 通路的调控，改善糖尿病患者胰岛素抵抗，维持机体正常的糖代谢，长期 可改善自噬相关蛋白的下调，从而维护胰岛功能 。但目前相关研究仍停留在动物研究阶段，尚缺乏大量有效的临床证据。对 型糖尿病住院患者的临床调查发现，极低 可以改善 型糖尿病患者的糖脂代谢，部分恢复胰岛功能，短期的极低 对于 型糖尿病患者来说是一种安全有效的方法 。非诺贝特联合 饮食治疗非酒精性脂肪性肝病合并 型糖尿病可以显著降低患者血清人类软骨糖蛋白 和非对称二甲基精氨酸水平，同时提高了脂联素水平，这可能与改善了胰岛素抵抗，进而改善了肝功能和糖脂代谢有关 。对老年骨质疏松的影响 诱导的体质量减轻可显著降低髋部、腰椎和粗隆间骨密度，也影响骨皮质和骨小梁的特性。将小鼠的 逐步增加到 ，持续 周后发现股骨皮质骨量减少，而骨小梁体积分数没有变化。椎体皮质厚度也减少，但 后脊柱骨矿含量（，）、骨密度和骨小梁体积分数显著增加。此外，补充蛋白质并不能改善由 引起的骨质疏松，在 的基础上增加运动可以减少骨髓脂肪，这也导致了骨骼整体数量和质量的下降 。说明，对老年骨质疏松是负性影响，长久的 可能会对骨产生不可逆的损伤，是造成骨质疏松的一大危险因素。对老年神经系统疾病的影响 可以改善与年龄相关的认知功能障碍。脑脂质含量的改变可能通过引起线粒体功能障碍、增加氧化应激，导致与年龄相关的神经元退化，使得小鼠和人类神经生理和功能受损，与阿尔茨海默病和帕金森病等密切相关 。可上调依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（，）的脱乙酰酶，该蛋白的上调优化了脑组织新陈代谢，从而减少了神经元的丢失、维护血供、维持细胞新陈代谢、抑制炎症通路并增强抗氧化活性 。在阿尔茨海默病的动物模型中，增加抗氧化剂和抗凋亡蛋白的生成，并增加组蛋白去乙酰化酶活性，激活星形胶质细胞，提高脑源性神经营养因子的水平，有利于神经细胞的存活，长期 可以有效减轻阿尔茨海默病导致的异常行为，改善小鼠和人类的认知障碍 。对老年消化系统疾病的影响近年来，肠道菌群改变被认为是衰老的新标志，随着年龄的增长，消化道有益菌群的数目减少，但促进脂代谢和炎症反应的菌群逐步增加，并伴有肠道黏膜的损伤，从而有害的细菌代谢产物入血增多。链球菌科、脱硫弧菌科等细菌可以诱导肥国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，胡鑫，等热量限制对衰老及老年相关疾病影响的研究进展胖、糖尿病和肠黏膜炎症反应，而 可以抑制这些细菌生长繁殖，降低血液中脂多糖的含量；促进产生丁酸的细菌繁殖，丁酸可以有效降低肠道的通透性并有抗炎作用，促进牛磺酸和胆汁酸的肠肝循环并调节游离的牛磺酸水平 。在维持老年人肠道菌群稳态方面发挥重要作用。对老年精神心理疾病的影响我国 岁以上老年人群中抑郁和焦虑的患病率分别为 和 。短期 可以促进啮齿类动物产生酰化胃饥饿素，而它在体内可以同时发挥抗焦虑和抗抑郁的作用，可能通过 信号转导激活多巴胺通路促进机体进食，从而抵抗抑郁 。可以减少下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放因子（，）分泌从而缓解焦虑和抑郁 。可以增加小鼠脑血流量和血脑屏障的功能，促进海马体中生成新的细胞，并增加糖皮质激素的水平，从而缓减抑郁焦虑等精神类疾病发病风险 。对老年综合征的影响 对老年肌少症的影响肌少症是年龄增长导致的骨骼肌肌量减少、肌力减弱及肌肉功能减退的老年常见综合征之一。可以显著增加雄性小鼠的肌肉质量，而在雌性小鼠，组肌细胞数量明显减少，虽然相对肌肉质量无明显变化，但肌肉功能测试却优于普通小鼠 。这可能是由于 显著降低了大鼠体内含核肌纤维和失神经肌纤维的比例，减少了泛素化蛋白质的积累，改善了肌肉干细胞的再生能力和环境。肌肉的衰老以快肌纤维为主，长期的 可以保护快肌纤维，并且可以改善肌肉纤维化、抑制骨骼肌细胞凋亡，从而抑制肌少症的发生 。还可以改善骨骼肌线粒体的结构和功能，增加线粒体数量，减少氧化应激，增加 的合成，从而改善肌肉的功能 。对老年衰弱综合征的影响 可以减缓雄性小鼠的衰弱进程，但对于雌性小鼠的衰弱没有显著影响 。延长 的时间可以有效改善老年人血压、血糖、血脂以及其他代谢相关指标，预防与年龄相关的肌肉萎缩，从而降低衰弱风险 。长期给予 的恒河猴约 呈现衰弱的状态，而正常饮食的恒河猴则有 表现出 种的衰弱表型 。在老年综合征干预方面存在着明显的性别差异，然而差异的原因仍需要更多的研究予以证实。小结作为一种极具潜力的饮食疗法，与衰老及老年相关疾病的发生发展存在密切关联，可以通过多种机制及因素相互调节，发挥重要的生物学作用。然而，现有的研究大多集中于动物实验阶段，临床试验仍十分有限并且样本量较小。此外，目前尚缺乏统一的 标准。探索更合理、有效、可推广的 方案是老年医学专家亟须解决的问题。参考文献 ，：，：，（）：，（）：；张晋毓，田首元，郭志佳热量限制对老龄小鼠肝脏铁死亡的抑制作用 山西医科大学学报，（）：，（）：，：巴涛，王晓丽，常向云间歇性禁食对减重和糖脂代谢作用的研究进展 中国全科医学，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：孙光，齐国先心脏老化以及预防机制研究的新进展 心血管病学进展，（）：吴芹，孙红，杨留才，等热量限制通过 途径恢复老年大鼠心脏缺血预处理效应的实验观察国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，胡鑫，等热量限制对衰老及老年相关疾病影响的研究进展 中国老年学杂志，（）：秦金金过度热量限制对大鼠心肌 与 表达的影响 汕头：汕头大学，（）：，：杨雪，杨婉薇，徐金娣，等极低热量限制治疗 型糖尿病作用机制的代谢组学研究 中国糖尿病杂志，（）：梁小丽，邝继孙，刘秋莉，等非诺贝特联合热量限制饮食治疗非酒精性脂肪性肝病合并 型糖尿病患者疗效研究 实用肝脏病杂志，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，：，：，：，：，（）：（收稿）