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除菌过滤系统验证方案

1. 概述
XXX剂是我公司获得“国家中药保护品种”称号的一种液体制剂。该产品的特点是药效明确，药性稳定、安全、卫生、外观澄清。因此在该产品的整体工艺设计上采用了非最终灭菌方式，并用棕色半透明塑料容器盛装。
我们拟采用的工艺方案如下：
原药液 → 粗配液 → 精配液 → 除菌过滤 → 无菌灌装 → 成品。
为此，我们验证小组对所用的除菌过滤系统进行了验证，以确保按本工艺流程生产出来的产品品质稳定、安全卫生，且外观澄清度也符合规定。
1.1验证对象
液体制剂车间配制岗位所用的除菌过滤系统，
1.2验证方法
我们采取前验证方法进行验证。
1.3验证目的
除菌过滤系统在我们整个工艺流程中的地位是极其重要的，我们通过它来达到药液中除菌的目的。这套系统本身的合理性对产品质量保证也有重要影响。因此，我们通过对该系统作前验证，来建立有科学依据，且有可靠质量保证的过滤除菌系统，以维持全套工艺流程的稳定性。
2. 验证小组结构
2.1参与部门
生产部、质量保证部
2.2 参与人员
职 责
人 员
职 务
负责过滤系统的操作

生产部、工人
负责对过滤系统微生物采样及培养

质量保证部、质检工程师
负责对过滤系统滤出溶液的成份分析

质量保证部、质检工程师
负责整个验证方案实施、协调

生产部、工艺工程师
负责检查、确认验证结果

质量保证部、主管工程师
3. 验证需用的硬件、软件
3.1硬件
3.1.1过滤系统组件及设备
过滤系统组件及设备的构成如下：
序号
名称
功用
数量
1
0.45μ聚丙烯筒式滤芯
作为预过滤，截留大的沉淀
1支
2
0.22μ聚醚砜筒式滤芯
除菌过滤
1支
3
圆筒式滤筒+底座（带压力表）
滤芯支持物
2支
4
不锈钢自吸泵
输送药液
1台
5
不锈钢连接管路、辅助零件
输送药液
若干
3.1.2计量仪器一览表
计 量 仪 器
型 号
数 量
上次校正时间
转子流量表

2个

秒表

2个

电子天平
FA1104
1台

比重计

3支

压力表
P0.6
4只

温度计
D100
2支

液相色谱仪
LC-10AT
1台

分光光度计
751GW
1台

3.2工艺验证内容及可接受标准
验 证 内 容
可 接 受 标 准
1. 微生物挑战性实验菌量
107个/㎝2过滤面积
2. 无菌过滤后液体带菌量
≤10个/ml
3. 活性成份含量变化情况
过滤后有效成份≥97%过滤前有效成份
4. 澄明度
无异物
5. 卫生安全性指标
见过滤器厂方所附资料
6. 滤芯起泡点压力（临界压力）
≥0.31Mpa
4. 验证过程
对本过滤系统工作的验证，在内容上，主要包括以下四部分内容：
a.对微生物的截留验证。
b.对有效成分的截留验证。
c.滤膜完整性验证起泡点试验。
d.可溶出成分的卫生安全性验证。
4.1对微生物的截留验证
4.1.1验证目的
用过滤含有定量指示细菌的培养基，模拟实际过滤工艺的方法来确认除菌过滤器的过滤能力。
4.1.2指示菌
a. 缺陷假单孢菌ATCC19146（由上海第二医科大学科技发展有限公司提供），该菌平均直径0.3μm。它不能穿透孔径为0.22μm的滤膜。
指示菌量=过滤器膜面积（㎝2）×107个/㎝2
我们所用0.22μ聚醚砜滤芯的有效过滤面积为0.7㎡
故所需指示菌量为：
7000（㎝2）×107=7×1010个
b. 由上海第二医科大学科技发展有限公司提供的缺陷假单孢菌规格为1010个/菌片，所以我们投入的指示菌量为七片菌片。
4.1.3试验压力及流量
a.0.2MPa
b.2L/min
4.1.4试验装置示意图

4.1.5试验用培养基
胰蛋白大豆肉汤培养基——由上海第二医科大学科技发展有限公司提供
4.1.6试验环境：10000级HAVC系统环境
4.1.7试验步骤
a. 将过滤系统灭菌；
b. 用空白培养基浸润过滤器，之后进行过滤器的完好性试验；
c. 将此溶液用一阴性对照用无菌过滤器过滤，培养并检查无菌；
d. 将事先标定浓度的微生物悬浮液装入适当容器，并对待试验的过滤器。进行挑战试验，操作同上；
e .进行过滤器完好性检查，确认试验过程中滤膜没有损坏；
f. 培养观察结果；
g. 结果评价。
如阴性对照过滤器获得阳性结果，则试验无效；
如挑战试验的滤液中长菌，则过滤系统不合格。
4.1.8试验记录及表格
实验
次数
日期
所用微
生物菌种
微生物挑战性菌量
所用滤芯
过滤后液体
带菌量（个/ml）
阳性对照生长情况
规格
类型
1

2

3

4

5

4.2滤膜完整性验证
4.2.1验证目的
用于确定使用的过滤系统滤膜孔径与验证规定使用的孔径相符，完整性达到要求。
4.2.2试验方法
4.2.1.1滤芯的“预湿润”
为增加流通量，过滤芯子要用表成张力较低的液体“预湿润”。尽管湿润可能过增大压力强制进行，但为了安全，不使滤膜破损及保证充分湿润，滤芯还是应该预先浸湿。
4.2.2.2试验装置示意图

4.2.2.3起泡点试验步骤
a.装上滤筒后关闭阀1；
b.旋转取下压力表，将纯水慢慢倒入过滤器；
c.当液体溢出时，将压力表装好，保证密封；
d.开启压缩空气或氮气，开启阀1，阀2；
e.缓慢加压到0.31kg/㎝2,控制30s，观察滤器的气泡处。例如，筒体连结处及O型密封圈安装不严密或者滤膜没有被完全弄湿，则将有连续气泡出现，这时应检查所有所有连接处或调换O型圈或重新弄湿滤芯；
f.若无气泡产生，则连续加压，直到在烧杯中观察有连续或稳定气泡来出现，此时所显示的压力即为最小起泡点压力。
4.2.2.4压力保持实验
将微孔滤膜过滤器用纯水充分浸湿后，逐步加大气体的压力至发泡点临界压力的80%，将系统密闭，在10分钟内观察并记录压力的下降情况/。继续升压，直至在过滤器下侧浸入水中的管中有稳定的气流发生。记录气泡第一次出现时压力的读数。
4.2.3压力保持试验及起泡点试验均以溶液表面的毛细管现象为基础。在压力保持试验中，一旦过滤系统进入正常测试状态，过滤膜充分湿润，加压并将系统封闭后，当系统施加一定的压力时，气体会从高压一侧缶低压一侧扩散，造成高压力的下降，这一现象与不同压力下气体在液体的溶解度不同有关。因此在压力保持试验中，规定了压力下降的范围，气体扩散问题将在下节作进一步的讨论。如在规定时间内压力下降值超过标准，则说明滤膜孔径超标或在使用过程中损坏，或系统出现其它漏点需要采取适当措施。在压力保持试验结束后，继续升直至在过滤器下侧浸入水中的管道中有稳定的气流发生，以确认临界压力值。此外，还应用产品进行试验以确定待过滤产品的起泡点，不应把厂方的参考数据作为唯一的判别标准。
4.2.4试验记录及表格
实验次数
所用滤芯
起泡点压力值（Mpa）
压力保持时间
压力下降值
规格
类型
1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

4.3对有效成份的截留验证
4.3.1实验对象
以药物中的XX甙为验证对象，考察其在过滤前后成份含量的变化。
4.3.2可接受标准
见上面“工艺验证内容及可接受标准表”
4.3.3实验方法
见质量部XX成品检验方法。
4.3.4实验表格及记录
实验次数
实验日期
实验批量
过滤前有效成份含量
过滤后有效成份含量
1

2

3

4

5

4.4.可溶出成分的卫生安全性验证
4.4.1实验目的
验证药液经过滤系统后，过滤系统是否会对药液的卫生安全性产生影响。用该验证来保证经该过滤系统过滤药液，是安全可靠的。
4.4.2实验方法及结果
见过滤系统厂家所提供的，符合GMP规范要求的验证文件。
4.5对过滤液体澄明度的影响
4.5.1过滤系统虽然对药液有效成份及微生物的影响各不相同，但过滤系统对液体澄明度的影响不可忽略，故本验证还包括了对过滤液体澄明度的检查。关于澄明度的指标见上面“工艺验证内容及可接受标准表”。
4.5.2过滤液体澄明度检查结果
实验次数
实验日期
结果
1

2

3

4

5

5. 结果分析及评价
5.1结果分析
5.2评价
从实验结果来看，本过滤系统符合预定要求。
6. 最终批准
验证领导小组已审阅上述所有结果及评价分析意见，准予合格并交付生产部投入使用。