体能活动伤害分子流行病学研究进展.pdf

综述伤害医学（电子版）2 0 2 3年9 月，12（3）：53-58ISSN2095-1566CN11-9306/RDOl:10.3868/j.issn.2095-1566.2023.03.009体能活动伤害分子流行病学研究进展徐凌钰2，陈尚敏12，李丽萍1.2*1.汕头大学公共卫生学院，汕头5150 412.汕头大学医学院伤害预防研究中心，汕头5150 41摘要：为改善人们体能活动（physical activity，PA）不足的情况，世界卫生组织大力提倡公众加强PA。然而，PA的潜在不良后果之一是受伤，在提倡加强PA的同时，还要重视预防体能活动伤害（physicalactivity-related injury，PA RI）的发生。从分子流行病学视角出发可深入了解PARI发生的风险因素和机制，为其精准预防提供科学依据。鉴于PARI分子流行病学研究仍没有建立完善的学科体系，本文基于现有的PARI分子流行病学研究，发现目前研究存在的问题，以及面临的挑战和机遇，旨在概述PARI领域分子流行病学的发展方向及研究重点。关键词：体能活动伤害；分子流行病学；体能活动Research Progress on Molecular Epidemiology of Injuries from PhysicalActivitiesXU Ling-yu*,CHEN Shang-min*,LI Li-ping*21.School of Public Health,Shantou University,Shantou 515041,China2.Injury Prevention Research Center,Shantou University Medical College,Shantou 515041,ChinaAbstract:To reverse the situation of physical inactivity,the World Health Organization strongly promotes participation inphysical activity(PA).However,one of the potentially adverse consequences of physical activity is injury.Therefore,peopleshould also prevent the occurrence of physical activity-related injury while participating in physical activity.From theperspective of molecular epidemiology,we can understand the risk factors and mechanisms of physical activity-related injury,and provide scientific basis for its precise prevention.Given that the molecular epidemiology of physical activity-relatedinjury is still not an established disciplinary system,this article identifies the problems,challenges and opportunities of thecurrent research based on the existing molecular epidemiology of physical activity-related injury and aims to outline thedirection and research priorities of molecular epidemiology in the field of physical activity-related injury.Key words:physical activity-related injury;molecular epidemiology;physical activity基金项目：广东省科技专项资金项目（2 0 0 10 8 1558 9 9 59 6）作者简介：徐凌钰（19 9 8 一），女，湖南常德，在读硕士研究生，主要研究方向为伤害流行病学通讯作者：李丽萍，E-mail：l p l i s t u.e d u.c n54体能活动伤害分子流行病学研究进展有规律的体能活动（physicalactivity，PA）可以预防和治疗主要非传染性疾病，减少其他重要的非传染性疾病风险因素，如高血压和肥胖等，并改善心理健康和生活质量。PA是指由骨骼肌肉产生并需要消耗能量的任何身体动作，又可称为身体活动或体力活动。据统计，全球有四分之一的成年人和四分之三的青少年（1117 岁）未达到世界卫生组织指定的PA建议水平叫。2020年发布的世卫组织关于身体活动和久坐行为的指南为各年龄组和特定人口群体提供了基于证据的公共卫生建议，明确了获得显著健康收益和减轻健康风险所需的PA频率、强度和持续时间。然而，PA的少数潜在不良后果之一是受伤3，各类人群达到PA推荐水平的同时，还应预防体能活动伤害（physical activity-related injury，PA RI)。PA RI广义上是指在进行任何体能活动期间，身体某个（些）部位突然受到的或因长期累积而造成的各种损伤；狭义上则指在休闲、娱乐、体育及主动通勤活动期间所受的伤害 5，如擦伤、肌肉拉伤等。我国伤害监测系统数据显示，PARI占所有伤害类型的40%以上，且发生人群以15 2 9 岁年龄段人群为主0。PARI的发生和PA缺乏一样，可危害个人身心健康，导致社会生产力和劳动力的下降，并产生直接或间接的医疗费用。不仅如此，PARI也可能是阻碍人们积极参与PA的因素 3，不利于推广PA及非传染性疾病的预防。目前关于PARI的研究主要以传统流行病学的观察性研究为主，主要研究目的是了解PARI发生的影响因素。分子流行病学（molecularepidemiology）是传统流行病学与分子生物学技术相结合而产生的一个新的流行病学分支，是阐明人群和生物群体中医学相关生物标志的分布及其与疾病/健康的关系和影响因素，并研究防治疾病、促进健康的策略与措施的科学。从分子流行病学视角认识PARI，利用分子流行病学方法深人探索有关PARI风险因素和机制的信息，可为预防PARI提供科学依据。鉴于PARI分子流行病学研究目前仍没有建立完善的学科体系，本文将PARI置于分子流行病学研究视域下，基于现有的PARI分子流行病学研究，发现目前研究存在的问题，以及面临的挑战和机遇，旨在概述PARI领域分子流行病学的发展方向及研究重点。1PARI分子流行病学现况目前PARI研究主要是概述某一人群的PARI发生情况和严重程度 8-1，并利用统计学方法推断风险因素与PARI的关系112-16 。然而，这无法证明所研究的风险因素与PARI是否存在因果关系。不同于传统流行病学研究，分子流行病学研究可发现并验证PARI的风险因素及其机制假设。此外，PARI的生物标志物既可发现PARI高危人群，又可作为干预试验的结果指标。已有研究7 发现有儿茶酚氨氧化甲基转移酶（catechol-o-methyltransferase，CO M T）基因的rs4818和rs6269这两个位点可能降低多发性PARI的发生风险，此外脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BD NF）基因rs2030323位点的AA基因型与COMT基因rs4818位点的GC基因型之间存在交互作用，可明显增加PARI的发生风险。虽然该研究发现了COMT多态性与多发性PARIs之间的关联，但未详细阐明涉及此关联的具体机制。此外未有研究验证这些生物标志物是否能够准确筛选PARI的高危人群，或是否能作为PARI发生的结果指标。总之，在PARI领域尚未明确如何应用分子流行病学框架在风险评估、预测、早期筛查和精准预防等方面提供科学依据。PARI分子流行病学的发展步伐较慢，为加快实现PARI精准预防，保障人们科学、安全地进行PA，迫切需要扩大PARI分子流行病学的学科队伍和研究规模。2PARI分子流行病学的风险因素外部风险因素（如环境、运动规则、运动器材等）和内部风险因素（包括心理因素和生理因素）8 都可以影响PARI的发生。这些因素在刺激性事件（即进行PA）的诱导下，可能会促进PARI的发生 9。有研究表明冒险心理、身体发育不成熟和运动能力水平较低可能是PARI发生的影响因素 2 0 。与控制外部风险因素以降低PARI的发生风险相比，识别和控制内部风险因素更为复杂，包括遗传、代谢、免疫和心理等多个层面。深人了解这些内部风险因素可以更精确地制定个性化PARI预防策略，以降低PARI的发生风险。因此，PARI分子流行病学研究可从生理因素和心理因素这两个方面着手，识别和筛选PARI的高危人群，预测PARI的发生风险，精准预防PARI。体能活动伤害分子流行病学研究进展552.1生理因素方面生元也可提高6 5岁及以上老年人的握力 39 。总之，白细胞介素-6（interleukin-6，I L-6）是作用于肠道微生物及其代谢物可通过宿主的能量代谢、营多种细胞的一类细胞因子，被认为是运动诱导肌肉养吸收、免疫功能等多种途径影响肌肉骨骼的正常损伤的指标 2 1。有研究表明IL-6浓度升高与运动能生长发育、功能和代谢 40.41，使个体在进行PA时的力下降相关 2 2 ，这可能是因为在长时间运动期间，应激反应、能力水平和疲劳易感性发生改变，对收缩的骨骼肌 2 3 和腱周组织 2 4 会产生IL-6，IL-6 穿PARI的发生有一定的影响。过血脑屏障后与存在于大脑的IL-6受体结合，导致2.2心理因素方面个体产生疲劳感、情绪低落和注意力下降 2 5。此外PARI的发生与个体的心理因素有关，不良的情IL-6还可改变中枢神经系统内5-羟色胺（5-绪状态和认知行为是PARI发生的风险因素。已有研hydroxytryptamine，5-H T）活性来损害运动表现和究指出个体内部的冒险和冲动意识可能导致PARI的增加全身疲劳感 2 ，可见个体进行PA时，IL-6浓度发生 42 。同时有研究发现 43 肠道微生物可通过神经、的升高可能会导致疲劳感的增加，机体运动能力的免疫和内分泌途径释放微生物组神经元信号，如神降低，从而增加了PARI的发生风险。多巴胺经递质、短链脂肪酸等，从而影响大脑功能和行（d o p a m i n e，D A）作为大脑中含量最丰富的儿茶酚为。SCFAs可到达大脑 44，与中枢神经系统和周围胺类神经递质，可调控中枢神经系统的多种生理功神经系统中的功能性SCFA受体即游离脂肪酸受体能 2，例如运动控制、动机、注意力、认知功能（f r e e f a t t y a c i d r e c e p t o r s，FFA Rs）相互作用和/或抑等 2。与中枢神经系统内的受体结合会引起细胞内制来影响大脑功能 45。并且SCFAs会增加胃肠道某反应，激活多巴胺受体信号通路，调节身体运动行些激素的分泌，进一步影响情绪和认知。可见为 2 9-31，对运动控制进行精细调节，可见多巴胺受体SCFAs可能通过心理和认知功能的调节在PARI的发通路可能是个体发生PARI的机制通路之一。生中起一定的中介作用。此外，5-羟色胺是微生物-短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA s）肠-脑轴（the brain-gut-microbiome axis，M CB）中作为肠道微生物发酵不可消化碳水化合物的主要最的关键神经递质，而SCFAs是结肠产生5-HT所必需终产物，被吸收后可调节骨骼肌的代谢。SCFAs诱的原料 4。有研究表明，易冲动、偏执、攻击等各导骨骼肌代谢和功能改变的机制可能与AMP依赖的种反常行为均与人体内5-HT的代谢产物5-羟基吲蛋白激酶 （adenosine monophosphate-activated protein哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-H IA A）呈负kinase，A M PK）、过氧化物酶体增殖物激活受体相关，5-HIAA水平低的青年男性有攻击行为、自杀(peroxisomeproliferator-activatedreceptor delta,企图或行为，以及易冲动的心理特征 47。可见神经PPAR-）和过氧化物酶体增殖受体辅激活因子递质对个体认知、情绪和行为的影响可能导致PARI(peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma的发生。coactivator1-alpha，PG C l）的激活以及组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylase，H D A C）的抑制有关 32 。有研究发现将肥胖哺乳动物供体的粪便移植到无菌小鼠体内，受体的肌肉纤维特征和代谢特征发生了改变，这可能与粪便中富含的SCFAs有关 34。也有研究证实缺乏肠道微生物的无菌小鼠，其骨骼肌质量和力量不如具有肠道微生物群的无病原体小鼠，并且在缺乏肠道微生物的无菌小鼠中，慢性补充SCFAs可将肌肉力量恢复到与有肠道微生物的小鼠一样的水平 35。广谱抗生素造成肠道微生物耗竭后，可进一步损害小鼠的耐力运动表现 36 。补充益生菌可减少啮齿类动物肌肉萎缩，增加骨骼肌的质量和力量，以及I型纤维的比例 37.38 ，补充益3PARI分子流行病学的研究方法在PARI分子流行病学领域，研究人员可利用分子生物学技术（如微阵列技术）研究微生物和蛋白质表达，也可以利用遗传学和基因组学技术方法识别影响PARI的基因和基因变异，这些数据信息可用于识别和筛选PARI的高危人群，预测PARI的发生风险和精准预防PARI。例如开展全基因组关联研究(genome-wide association studies，G W A S）筛选与PARI相关的单核苷酸多态性（single nucleotidepolymorphism，SNPs）位点，若筛选出的相关SNP位点处于基因编码区或调控基因的区域，个体对疾病、损伤或对刺激（如训练）的反应的易感性可能56体能活动伤害分子流行病学研究进展发生改变 48 。肠道微生物研究技术的快速发展也加深了微生物结构和功能与健康疾病关系的认识149-51,其中16 S rDNA测序和宏基因组测序是目前的高通量测序依赖的研究方法，通过16 SrDNA测序和宏基因组测序可了解所获得样本的微生物等组成及其功能。已有研究基于宏基因组测序来了解肠道微生物对人类健康的影响 52 。然而宏转录组学、宏蛋白质组学和代谢组学等下游组学研究显示，宏基因组学发现的重要编码基因或通路不一定说明相应功能分子水平的变化 53。因此研究某些物质的代谢产物与PARI的发生机制时，16 S rDNA测序、宏基因组测序和代谢组学等多组学联用可克服单一组学研究的局限性。虽然通过GWAS可发现有关PARI的SNP位点，但大部分研究都是在运动生理学或临床实验领域内进行的，没有进一步阐明和验证这些相关位点在PARI中的生物学机制。此外，多样化使用分子流行病学工具和方法时，要考虑在各人群中普遍适用性、成本效益、可行性和信效度等问题。目前很多PARI分子流行病学研究都缺乏体能活动环境暴露的评估和环境-基因交互作用的分析。总之现有PARI的相关研究存在许多局限性和不确定性，研究设计和分子生物学分析方法都还不成熟。只有坚持正确的科学研究方向，有计划、有规模地开展相关研究，将研究成果转化为实际应用，才能让全社会人群都能够获得实际健康效益。4PARI分子流行病学的挑战与机遇目前PARI分子流行病学仍处于起步阶段，尚未形成独立成熟的学科分支，但随着现阶段以及未来的分子流行病学研究的开展，还有多组学、精准医学的不断进步，PARI流行病学面临着许多挑战的同时，也要紧紧抓住机遇，完善PARI分子流行病学学科体系。应用分子流行病学方法开展PARI研究中面临的挑战主要有：确定合适的生物标志物。目前还未确定哪一类生物标志物可被视为PARI领域研究的检测金标准。尽管已有研究发现了与PARI易感性相关的生物标志物，但尚未证明这些生物标志物的代表性和可行性；理论研究应用于实践。研究发现的PARI相关生物标志物是否可用于识别和筛选高危人群，预测PARI的发生风险，精准预防PARI的发生，这需要开展大规模人群研究进行验证；基因与环境间的交互作用。除了外部环境暴露因素和遗传因素，定量评估PARI的发生风险还需要考虑基因与环境间的交互作用。这有助于通过环境因素来改变PARI相关基因的表达。机遇往往与挑战并存。为了应对开展PARI分子流行病学研究中的种种挑战，要重视和抓住机遇：大力开展大样本的人群队列研究，建立包含遗传位点和分子标志物的疾病风险预测模型，开展实证研究验证PARI的生物标志物是否可用于预测PARI的发生风险；为了体现公共卫生健康价值，以需求为导向进行，考虑生命过程各阶段的PA习惯和能力水平，明确不同特征人群发生PARI的风险；加强多中心合作，各领域人员在多个地区共同探讨PARI发生的分子机制和通路，并在多个独立人群中验证。总而言之，PARI分子流行病学是一门新兴学科，通过多学科领域研究人员的共同合作，丰富研究内容、完善方法论体系，扩大研究规模，才能使PARI领域研究进人精准、个性化预防阶段，为促进公众积极参与PA提供保障，提高和改善人们的健康状态。参考文献1世界卫生组织.2 0 18-2 0 30 年促进身体活动全球行动计划：加强身体活动，造就健康世界 M.日内瓦：世界卫生组织.2018.2世界卫生组织.世卫组织关于身体活动和久坐行为的指南M.日内瓦：世界卫生组织,2 0 2 1,3 TELFORD A,FINCH C F,BARNETT L,et al.Do parents andchildrens concerns about sports safety and injury risk relate tohow much physical activity children do?J.Br J Sports Med,2012,46(15):1084-1088.4BLOEMERS F,COLLARD D,PAW M C,et al.Physicalinactivity is a risk factor for physical activity-related injuriesin childrenJJ.Br J Sports Med,2012,46(9):669-674.5程福源，高杨，李丽萍.中国儿童体能活动伤害研究进展 .伤害医学(电子版),2 0 16,5(0 1):50-55.6邓晓，金叶，叶鹏鹏，等.2 0 0 9-2 0 13年全国伤害监测系统中运动与休闲活动伤害病例分布特征分析 中华流行病学杂志.2 0 15,36(4):354-359.7詹思延，叶冬青，谭红专.流行病学.7 版 M.北京：人民卫生出版社,2 0 12.体能活动伤害分子流行病学研究进展8TANG D,CAI W,GAO Y,et al.Physical activity-relatedinjuries of college students in southern China:A 1-yearprospective studyJ.Sci Rep.2020,10(1):7186.9CAI W,GAO L,LI L,et al.Epidemiology of physical activity-related injuries in Chinese university studentsJ.Scand J MedSci Sports,2019,29(9):1331-1339.10 RAISANEN AM,KOKKO S,PASANEN K,et al.Prevalence ofadolescent physical activity-related injuries in sports,leisuretime,and school:the National Physical Activity BehaviourStudy for children and AdolescentsJJ.BMC MusculoskeletDisord,2018,19(1):58.11 GAO Y,CAI W,GAO L,et al.Physical activity-relatedinjuries among university students:a multicentre cross-sectional study in ChinaJ.BMJ Open,2018,8(9):e021845.12 CAI W,GAO Y,YANG W,et al.Physical Activity-RelatedInjury and Its Associated Factors among Middle SchoolStudents in Southern ChinaJJ.Int J Environ Res PublicHealth,2018,15(6)13 TANG D,CAI W,YANG W,et al.Gender-Specific RiskFactors of Physical Activity-Related Injuries among MiddleSchool Students in Southern ChinaJ.Int J Environ Res PublicHealth,2019,16(13)14 CAI W,CHEN S,LI L,et al.Gender-specific physicalactivity-related injuries and risk factors among universitystudents in China:a multicentre population-based cross-sectional studyJ.BMJ Open,2020,10(12):e040865.15 CAI W,SUN Y,PENG K,et al.Physical-Activity-RelatedInjuries and Risk Factors among Secondary School Students inHong KongJ.Int J Environ Res Public Health,2020,17(3)16 CAI W,TANG D,GAO Y,et al.Characteristics and associatedfactors of physical activity-related injuries among universitystudents in southern ChinaJ.Sci Rep,2020,10(1):4174.17蔡伟聪.大学生多发性体能活动伤害的心理、行为及遗传因素研究 D.汕头：汕头大学,2 0 19.18 BAHR R,HOLME I.Risk factors for sports injuries-amethodological approachJ.Br J Sports Med,2003,37(5):384-392.19 VON ROSEN P,FROHM A,KOTTORP A,et al.Multiplefactors explain injury risk in adolescent elite athletes:Applying a biopsychosocial perspectiveJ.Scand J Med SciSports,2017,27(12):2059-2069.20 EMERY C,TYREMAN H.Sport participation,sport injury,57risk factors and sport safety practices in Calgary and areajunior high schoolsJJ.Paediatr Child Health,2009,14(7):439-444.21 KELLER C,STEENSBERG A,PILEGAARD H,et al.Transcriptional activation of the IL-6 gene in humancontracting skeletal muscle:influence of muscle glycogencontentJ.FASEB J,2001,15(14):2748-2750.22 ROBSON-ANSLEY PJ,BLANNIN A,GLEESON M.Elevatedplasma interleukin-6 levels in trained male triathletesfollowing an acute period of intense interval trainingJJ.Eur JAppl Physiol,2007,99(4):353-360.23 JONSDOTTIR I H,SCHJERLING P,OSTROWSKI K,et al.Muscle contractions induce interleukin-6 mRNA production inrat skeletal musclesJ.J Physiology,2000,528(Pt 1):157-163.24 LANGBERG H,OLESEN JL,GEMMER C,et al.Substantialelevation of interleukin-6 concentration in peritendinoustissue,in contrast to muscle,fllowing prolonged exercise inhumansJ.J Physiology,2002,542(Pt 3):985-990.25 SPATH-SCHWALBE E,HANSEN K,SCHMIDT F,et al.Acute effects of recombinant human interleukin-6onendocrine and central nervous sleep functions in healthy menJ.J Clin Endocr Metab,1998,83(5):1573-1579.26 ROBSON-ANSLEY PJ,DE MILANDER L,COLLINS M,et al.Acute interleukin-6 administration impairs athletic performancein healthy,trained male runnersJ.J Appl Physiol,2004,29(4):411-418.27李伟.多巴胺及其受体的研究现状 .中国现代神经疾病杂志,2 0 11,11(0 1):10 4-10 6.28 KLEIN M O,BATTAGELLO D S,CARDOSO A R,et al.Dopamine:Functions,Signaling,and Association withNeurological DiseasesJ.Cell Mol Neurobiol,2019,39(1):31-59.29 CRAYBIEL A M.The basal ganglia and cognitive paterngeneratorsJ.Schizophr Bull,1997,23(3):459-469.30（GRAYBIEL A M.The basal gangliaJ.Trends Neurosci,1995,18(2):60-62.31（CENCI M A.Dopamine dysregulation of movement control inL-DOPA-induced dyskinesiaJ.Trends Neurosci,2007,30(5):236-243.32 FRAMPTON J,MURPHY K G,FROST G,et al.Short-chainfatty acids as potential regulators of skeletal musclemetabolism and functionJ.Nat Metab,2020,2(9):840-848.58体能活动伤害分子流行病学研究进展33 YAN H,DIAO H,XIAO Y,et al.Gut microbiota can transferfiber characteristics and lipid metabolic profiles of skeletalmuscle from pigs to germ-free miceJ.Sci Rep,2016,6:31786.34 RIDAURA V K,FAITH J J,REY F E,et al.Gut microbiotafrom twins discordant for obesity modulate metabolism in miceJJ.Science(New York,NY),2013,41(6150):1241214.35LAHIRI S,KIM H,GARCIA-PEREZ I,et al.The gutmicrobiota influences skeletal muscle mass and function inmiceJ.Sci Transl Med,2019,11(502)36 NAY K,JOLLET M,GOUSTARD B,et al.Gut bacteria arecritical for optimal muscle function:a potential link withglucose homeostasisJ.Am J Physiol Endocrinol,2019,317(1):E158-E171.37 BINDELS L B,BECK R,SCHAKMAN O,et al.Restoringspecific lactobacilli levels decreases inflammation and muscleatrophy markers in an acute leukemia mouse modelJ.PloSOne,2012,7(6):e37971.38CHEN Y M,WEI L,CHIU Y S,et al.Lactobacillus plantarumTWK10 Supplementation Improves Exercise Performance andIncreases Muscle Mass in MiceJJ.Nutrients,2016,8(4):205.39 BUIGUES C,FERNANDEZ-GARRIDO J,PRUIMBOOM L,etal.Effect of a Prebiotic Formulation on Frailty Syndrome:ARandomized,Double-Blind Clinical TrialJ.Int J Mol Sci,2016,17(6):932.40 LI R,BOER C G,OEI L,et al.The Gut Microbiome:a NewFrontier in Musculoskeletal ResearchJ.Curr Osteoporos,2021,19(3):347-357.41 TICINESI A,LAURETANI F,TANA C,et al.Exercise andimmune system as modulators of intestinal microbiome:implications for the gut-muscle axis hypothesisJ.ExercImmunol Rev,2019,25:84-95.42 EMERY C A.Risk factors for injury in child and adolescentsport:A systematic review of the literatureJ.Clin J Sport Med,2003,4(13):256-268.43 CRYAN J F,ORIORDAN K J,COWAN C S M,et al.TheMicrobiota-Gut-Brain AxisJ.Physiol Rev,2019,99(4):1877-2013.44 MITCHELL R W,ON N H,DEL BIGIO M R,et al.Fatty acidtransport protein expression in human brain and potential rolein fatty acid transport across human brain microvesselendothelial cellsJ.J Neurochem,2011,117(4):735-746.45 DALILE B,VAN OUDENHOVE L,VERVLIET B,et al.Therole of short-chain fatty acids in microbiota-gut-braincommunicationJ.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2019,16(8):461-478.46 CERSHON M D.5-Hydroxytryptamine(serotonin)in thegastrointestinal tractJJ.Curr Opin Endocrinol,2013,20(1):14-21.47 SULLIVAN G M,OQUENDO M A,MILAK M,et al.Positronemission tomography quantification of serotonin(1A)receptorbinding in suicide attempters with major depressive disorderJJ.JAMA Psychiat,2015,72(2):169-178.48 MONTALVO A,TSE-DINH Y C,LIU Y,et al.PrecisionSports Medicine:The Future of Advancing Health andPerformance in Youth and BeyondJ.J Strength Cond Res,2017,39(2):4858.49 YATSUNENKO T,REY F E,MANARY M J,et al.Human gutmicrobiome viewed across age and geographyJj,Nature,2012,486(7402):222-227.50 CILL S R,POP M,DEBOY R T,et al.Metagenomic analysis ofthe human distal gut microbiomeJJ.Science(New York,NY),2006,312(5778):1355-1359.51Consortium HMP.Structure,function and diversity ofthe healthy human microbiomeJ.Nature,2012,486(7402):207-214.5