替奈普酶的溶栓“新时代”.pdf

自19 9 5年新英格兰杂志发表了NINDS研究以来，数以万计的临床研究证实了阿替普酶可改善急性缺血性卒中患者的临床结局，如2 0 0 8 年的EC-ASS研究证实了治疗时间窗可以从3h延长到4.5h,2018年EXTEND研究证实阿替普酶可以在影像学筛选下将时间窗延长到9 h,2019年WAKE-UP研究发现可以通过磁共振DPFN模式进行患者筛选。临床上，卒中患者也因阿替普酶再灌注治疗而获益。然而，阿替普酶仍存在一些不尽如人意的方面，比如研究者不断探索的时间窗，剂量与安全性的权衡，静脉治疗会不会耽误血管内介入，溶栓治疗后短期症状波动反复等。替奈普酶(TNK)作为新型组织纤维溶酶原活化剂，是一个52 7-氨基酸构成的酸性糖蛋白，作为阿替普酶的变构体,利用基因重组技术替换T、N和K位糖蛋白,与阿替普酶相比,溶解血栓能力增强7 倍，抵抗内源性纤溶酶原活化剂抑制剂-1(PAI-1)的能力增强8 0 倍，与纤维蛋白特异性结合能力增强14倍，且具有更长半衰期(2 0 min)。因此,TNK可以通过单次静脉推注给药。与阿替普酶相比，TNK具有许多显而易见的优势，包括一次性给药持续时间长、更高的纤维蛋白特异性和更低的纤维蛋白原耗损耗。临床应用方面，TNK价格更为便宜；且不同于阿替普酶长达1h的给药时间，,TNK可在10 s内团注结束给药，为临床操作带来许多便利。因此，溶栓“新时代”也许要到来了。作者单位：2 0 0 0 40 上海，复旦大学附属华山医院通信作者：董强，主任医师，教授，博士研究生导师。中华医学会神经病学分会副主任委员、全国脑血管病学组副组长，中国卒中学会副会长，中华预防医学会脑卒中预防与干预分会常务委员，中国医师协会中西医结合医师分会神经病学专家委员会副主任委员，上海市医学会神经内科专科分会(第七届、第十届)主任委员，上海医师协会神经内科医师分会会长。Email：d o n g _q i a n g f u d a n.e d u.c n【文献标志码】C【文章编号】16 7 1-0 8 0 0(2 0 2 3)0 8-0 9 8 1-0 31TNK的循证之路2005年阿替普酶之父Haley教授首次在Stroke杂志上发表了卒中患者中TNK剂量递增的安全性研究。2 0 10 年继而发表了提前中止的IIb/II期临床研究结果，提示0.4mg/kg剂量组可能存在安全风险，然而0.1mg/kg和0.2 5mg/kg剂量组的TNK与标准剂量的阿替普酶的随机对照研究值得再探索。2015年格拉斯哥医学中心Huang教授通过单中心随机对照研究比较了发病4.5h内的卒中患者中0.2 5mg/kgTNK与阿替普酶的半暗带挽救率，两种治疗无显著差异。与此同时，2 0 12 年澳洲学者Parsons教授开展了基于影像学筛选下的比较0.2 5mg/kgTNK与阿替普酶的2 b期临床研究，首次确认了TNK的安全性。2 0 2 2 年Bivard教授通过TASTE-A研究证实了移动救治单元上超早期使用TNK溶栓能够使患者更快地获得溶栓治疗ol。同一年加拿大学者Menon教授通过一项I期多中心前瞻性、随机平行开放标签AcT研究，证实了0.2 5mg/kgTNK疗效不劣于阿替普酶的标准治疗。次年，王拥军教授领衔的TRACEII研究也证实了在中国人群中，国产TNK0.25 mg/kg 也可以达到不劣于阿替普酶的效果2 。因此，中国医师协会神经内科医师分会脑血管病专家组于2 0 2 2 年发布了急性缺血性卒中替奈普酶静脉溶栓治疗中国专家共识，欧洲卒中学会ESO亦发表了2 0 2 3年版替奈普酶治疗急性缺血性卒中的快速建议，对于诸多临床决策做了说明和建议。2TNK的优势2.1?颅内大动脉闭塞需要桥接患者2 0 18 年Cam-pbell教授完成了EXTEND-IATNK研究，在颅内大982动脉闭塞患者中对比TNK与阿替普酶的静脉溶栓疗效，该研究非常巧妙设计了以取栓前造影作为主要终点，以2 1.8%vs9.9%的显著差异，证实了桥接治疗中TNK的优势4。之后EXTEND-IATNK2进一步确认了0.2 5mg/kg是最优剂量,0.4mg/kg不能进一步增加获益。2.2大动脉闭塞的小卒中患者合并大动脉闭塞的小卒中患者治疗非常局限，阿替普酶仅限于致残性小卒中患者的溶栓，而动脉内治疗又局限于美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS)评分超过6 分的患者。2 0 15年加拿大进行了小规模TEMPO1的II期研究，纳入了NIHSS评分 0 5、发病12 h内且合并颅内血管闭塞的患者。结果显示50 例患者中仅1例发生了出血事件，而血管完全再通与9 0 d功能预后良好改良 Rankin量表(mRS)01 明显相关7。由于样本量有限，更期待进一步II期临床研究或者多个队列研究的结果。研究名称研究类型ATTEST-III期TIMELESS期评估LVO的超时间窗（4.524h)AIS患者接受，TNK与安慰剂相比的疗效和安全性ENTERNALI期-LVOPOST-ETERNAIB/III期DIRECT-TNKALLYTECNOTEMPO-2RESILIENT(EXTEND-IV)注：AIS为急性缺血性脑卒中,LVO为颅内大血管闭塞，一为未交代Modern Practical Medicine,August 2023,Vol.35,No.83TNK的未来发展方向通过研究登记、网站搜索等方法，总结了TNK一些未完成或正在进行的研究（表1),以此来探讨可能的发展方向。3.1超时间窗溶栓阿替普酶治疗目前时间窗,即使经过影像学筛选仍限制于9 h时间窗内，那TNK能不能突破这个时间窗内3.2超时间窗桥接桥接治疗在时间窗内的证据已经非常充分，那么超时间窗桥接溶栓治疗，是否也是TNK优于阿替普酶呢？另外，2 0 2 2 年Rene研究的CHOICE研究也给卒中领域带来了新的思路，因此，ALLY研究和TECNO研究也将从这思路着手探讨TNK是否更强更快。3.3穿支病变穿支病变容易在病情早期有症状波动，也有不少患者在溶栓后早期波动恶化，然而目前TNK可能因为更长的半衰期，有机会在穿支病变中表1未完成或正在进行的研究研究目的药物干预根据mRS评分情况评估对于TNKVS.4.5h符合静脉溶栓的AIS患者，rt-PATNK是否优于rt-PATNKVS.安慰剂评估因LVO的AIS患者在TNKVS.24h发病2 4h内是否可以使用标准护理TNK治疗评估因基底动脉闭塞的卒中患者在发病2 4h内是否可以使用TNK治疗期评估直接取栓与先TNK溶栓再取栓两种治疗方式对LVO缺血性卒中患者的治疗作用I期评估动脉内TNK作为AIS患者机械取栓后辅助治疗的可行性期评估动脉内TNK是否可以改善机械取栓不完全患者的再灌注期评估发病12 h内的轻型卒中/TIA合并LVO患者接受TNK或标准护理的疗效比较期评估自发病4.512 h内，非LVO,AIS患者使用TNK治疗的疗效时间窗样本量187090d时mRS评分情况4.524h45690d时mRS评分情况740990dmRS01分的比例TNKvs.24h标准护理TNKvs.4.5h安慰剂TNK24hTNKVS.标准护理TNKVS.12h标准护理TNKVS.4.512h64290d时mRS情况安慰剂主要终点68890d时预后良好或恢复至基线mRS评分的患者比例53090d时mRS评分情况20颅内出血或神经功能恶化发生率(NIHSS评分上升至少4分）156随机化2 5min后早期再灌2 0 2 5年10 月注情况以及（2 46)h后晚期再灌注情况127490d时mRS分布预计完成时间已完成，未发表2023年3月2025年12 月2026年12 月2024年5月七2 0 2 3年6 月2024年12 月2024年5月现代实用医学2 0 2 3年8 月第35卷第8 期体现出更多的优势，但尚没有类似的研究登记。3.4出血风险的再分析NORTEST1纳入了发病4.5 h 内的高龄卒中患者,对比了0.4mg/kg TNK与标准阿替普酶治疗，两组间无显著差异。但由于研究入组的患者基线NIHSS中位数仅6 分，研究者需要再着重研究一下中重度卒中，于是NORTEST2A只纳入了NIHSS6分的患者，最终研究因为出血增加的安全性问题而被提前终止2 0 。未来低剂量(0.2 5mg/kg)TNK在中重度卒中中的安全性和有效性或许值得进一步的评估。十八载努力，全球研究者此起彼伏地钻研TNK，以期待带来更强、更快的溶栓疗效，也期待在未来看到更多领域、亚组人群中关于TNK研究。利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献1 CAPLAN LR.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke 1 N Engl J Med,1995,341(16):1240-1241.2 HACKE W,KASTE M,BLUHMKIE,et al.Thrombolysis with al-teplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke.N Engl J Med,2008,359(13):1317-1329.3 MA H,CAMPBELL B C V,PARSONS M W,et 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