三维打印种植体抗菌性能研究现状.pdf

763第43卷第8 期口腔医学2023年8 月三维打印种植体抗菌性能研究现状叶宸汐，吴楠，徐旭？摘要种植修复已经成为目前牙齿缺失患者的主要选择之一。三维打印技术的发展为种植体设计和制作提供了新的可能，逐渐成为当今研究热门。但细菌感染诱导种植体周围炎的发生依旧是种植失败的一个重要原因。提高种植体的抗菌能力是解决这一问题的有效途径。该文对运用于三维打印种植体的各种抗菌方法进行了综述，包括工艺优化、材料改性、表面处理和三维打印涂层等，并对其前景作出展望。希望通过这篇综述可以使读者对这一领域有一个简要的了解，并为未来的研究提供帮助。关键词三维打印；种植体；抗菌性中图分类号 R783.2文献标识码A文章编号 11003-9872(2023)08-0763-06doi 10.13591/ki.kqyx.2023.08.018Research status of antibacterial properties of 3D printing implantsYE Chenxi,WU Nan,XU Xu.(School of Stomatology,Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310053,China)Abstract:Implant restoration has become one of the main options for patients with tooth loss.The development of 3D printing tech-nology has provided new possibilities for implant design and manufacture,and has gradually become a hot research topic.However,bacterial infection-induced peri-implantitis is still an important cause for implant failure.Improving the antibacterial ability of implantsis a powerful way to solve this problem.In this paper,various antibacterial methods used in 3D printing implants are reviewed,inclu-ding process optimization,material modification,surface treatment and 3D printing coating,and their prospects are analyzed.It ishoped that this review can provide a brief understanding of this field and help future research.Key words:3D printing;implant;antibacterial propertyStomatology,2023,43(8):763-768三维打印技术是一种增材制造技术，利用计算机辅助技术建立数字模型后在打印机上逐层加工构造的物体。与传统的制造技术相比，三维打印可以实现按患者情况及需求进行个性化设计，可以制作出精细且复杂的结构。在口腔种植领域，三维打印可用于制作手术导板 2 、个性化钛网 3、个性化托盘等 4,以指导治疗，提高手术效率、安全性和准确性。另外三维打印工艺目前已经应用于制造种植体，可以提高种植体的精确性、机械性能、生物力学性能，制作模拟天然牙根的个性化种植体 5三维打印可以制作多孔的种植体表面以促进细胞黏附和诱导成骨，降低弹性模量 6 ，有利于骨长人和骨整合，但这同时也有利于细菌的附着。而且，因为技术局限性，三维打印可能会在种植体表面存留部分熔融颗粒，使表面粗糙度增加，这也会增加细菌的黏附 7 ,从而促进生物膜的形成。而因为生物基金项目：浙江省医药卫生科技计划项目（2 0 18 KY878）作者单位：1浙江中医药大学口腔医学院，浙江杭州（310 0 53）；2 衢州市人民医院口腔科，浙江衢州（32 40 0 0）通信作者：徐旭E-mail：7 2 36 49557 q q.c o m膜中的细菌要比浮游细菌对抗体、吞噬细胞和抗菌药物有更高的免疫力，很难用现有的医疗手段完全去除，生物膜一旦形成，最后导致种植体周围炎的发生，使种植失败 8 。另外，手术创伤、血管缺乏等导致的种植体-组织界面免疫缺陷，也会使种植体周围软硬组织被感染，最终使种植体脱落 9，危害患者健康，给患者带来严重的经济负担。虽然对三维打印种植体的研究越来越广泛，但主要集中在种植体的结构、种植体的力学性能及促进骨整合等方面，对于三维打印种植体抗菌性能的研究较少，也还未有系统性总结。因此,本文对三维打印种植体抗菌性能的研究现状、不足及未来发展趋势进行了分析和总结。1抗菌研究系统性用药是抗菌的一个常规治疗方法。但全身给药可能存在缺乏选择性、分布不均，到达指定部位的药物浓度不足等问题，需要长时间的高剂量给药才能达到想要的治疗效果 10 ,且近期一项研究显示，对行种植手术的健康患者进行预防性抗生素用764叶宸汐，等三维打印种植体抗菌性能研究现状药是缺乏意义的 I因此除了坚持无菌操作原则，对患者进行健康教育,治疗系统性疾病以及定期检查以外 12 ,防止细菌黏附、抑制或杀灭接触或浮游的细菌和防止生物膜的形成等局部抗菌方法被越来越重视。目前已经有大量的研究在传统种植体表面负载各种抗菌剂或改变种植体表面的理化性质等来显著提高种植体的抗菌能力 13在三维打印领域中，钛及其合金植体的抗菌研究可以从工艺优化、种植体材料改性、表面处理、三维打印涂层等方面进行总结。虽然这些研究多数集中在整形外科和骨科领域，专门为牙种植体设计的方案较少，但可以为提高牙种植体抗菌性能的创新思路提供理论支持1.1工艺优化打印参数的变化可以使种植体表面性能发生极大改变，受三维打印熔融温度的限制，金属粉末部分融化，使得未熔融的粉末小球粘在植体表面，易使细菌黏附增加 7 。Sarker等 14 通过改变打印角度，打印出表面结构呈不同倾斜角度的样品，并证明角度越小，样品表面未熔融颗粒越少，表面更光滑、亲水，有更高的表面能等,能显著抑制生物膜形成,且拥有良好的生物相容性对打印出的种植体进行后处理也可以提高其性能。后处理的方式有很多，包括抛光、喷砂、化学蚀刻等 15-16 。Hu等 17 对选择性激光熔融打印的钛合金片进行机械抛光后发现血链球菌和变异链球菌的黏附与未抛光样品相比要明显减少。而Szymczyk-Ziokowska等 18 用电子束熔融技术制备了钛合金片，然后分别进行了酸蚀、喷砂和机械抛光处理，发现金黄色葡萄球菌在所有表面上数量均有所下降，但铜绿假单胞菌反而增加。因此种植体表面后处理对抗菌能力的提高还需要进一步研究。1.2种植体材料改性种植体材料组成变化，如在钛及其合金中加人其他有抗菌能力的金属，可以提高种植体的抗菌性能。例如，李改明等 19 用选择性激光熔融技术制备出Ti-6Al-4V-5Cu和Ti-6Al-4V合金，并与铸造Ti-6A1-4V合金相比较发现，打印的钛铜合金对金黄色葡萄球菌的抗菌率高于其他两种钛合金。但是作者通过与其他文献中的钛铜合金抗菌数据的比较发现三维打印的钛铜合金抗菌率还是有所下降，并认为这可能与使用三维打印的工艺干扰有关。利用激光工程净成形技术打印出的含低浓度银的钛银合金也被证明对细菌黏附及生物膜生成有着极高的抑制率，且比其他表面修饰技术如等离子喷涂、微弧氧化等都要有效 2 0 1.3表面处理1.3.1抗生素抗生素是最传统的抗菌药剂。万古霉素、庆大霉素和四环素等均是常见的运用于种植体的抗生素。Jahanmard等 2 1 利用电泳沉积技术在壳聚糖/明胶水凝胶中分别加人庆大霉素和万古霉素，形成的涂层与三维打印的茎形和锥形种植体有着良好的结合力。在1d内抗生素爆发释放，而在接下来的7d内为少量释放，因此样品在2 4h内具有优异的杀菌作用，但7 d后的数据发现细菌数量上升，这对涂层的长期抗菌不利。所以，对抗生素的控制释放需要另外的研究。而关彬彬等 2 2 在已经用相转变溶菌酶处理过的直接金属激光烧结钛基材上层层组装透明质酸/壳聚糖/米诺环素抗菌水凝胶涂层，使盐酸米诺环素在最开始的爆发释放阶段后得以缓释，7d后释放量趋于平稳。但该实验仅测试了2 4h内对格氏链球菌和血链球菌的抗菌能力，未进行长期的抗菌检测1.3.2有机抗菌剂抗生素的长期使用可能会出现耐药性的问题为了避免这一问题并使植体能拥有更强的抗菌能力，有机抗菌剂被提出并进行了研究。Llopis-Grimalt等 2 3 在三维打印的多孔钛合金片上涂覆黄酮醇类化合物皮素,能促进骨形成，减少表皮葡萄球菌生长、黏附，具有良好的生物相容性。1.3.3金属银是最常使用的金属抗菌剂，可以通过多种方式固定到钛基表面,起到良好的抗菌作用。Li等 2 4通过喷涂沉积法将银颗粒直接固定到选择性激光熔化制作的钛表面，因为银离子带正电荷，所以银颗粒可以被吸附到带负电荷的细菌的细胞膜上，然后银离子与细菌内部蛋白质的巯基发生反应，从而破坏了细菌的蛋白质、DNA和RNA,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌起到明显的抗菌作用。银纳米粒子可以穿透细菌细胞壁，使细胞膜变性，细胞器破裂，细胞裂解，也可中断细菌的信号转导使细胞调亡、细胞增殖终止 2 5。所以Qiao等 2 6 通过超分子组装在三维打印的钛支架上制备了含银纳米粒子的抗菌水凝胶,对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均有良好的抗菌作用。但是在实验过程中也发现银纳米粒子浓度过高反而会导致细胞活性被抑制，对成骨分化活动也没有进一步的促进作用。Croes等 2 7 也指出,如果是在低浓度细菌的环765.第43卷第8 期2023年8 月口腔医学境下，银可以发挥抗菌作用，但如果感染严重，银可能会促进炎症，杀死中性粒细胞，破坏机体自身免疫。且有报道发现金黄色葡萄球菌等对银产生了耐药性，并通过对基因组的观察，发现抗药性可遗传 2 8 为了解决银可能存在的问题,Fazel等 2 9 利用水热法形成羟基磷灰石层，覆盖在种植体表面，降低银释放的浓度，延长释放时间，在保证长期的抗菌活性的同时,保持良好的生物相容性和成骨性。Chen等 30 在由阳极氧化二氧化钛纳米管改性的三维打印钛基表面通过分子接枝法嫁接硅烷，再喷射沉积银纳米粒子，也可以改善银纳米粒子与基底之间的黏附性，使银以低浓度进行持续释放，延长抗菌时间,并减少细胞毒性。此外，van Hengel 的研究团队 31-3 将其他抗菌金属（如锶、铜、锌等）与银混合后制备涂层，降低了银含量，减少发生不良反应的可能性，这也为牙种植体的涂层材料选择提供了理论支持。镓是一种有成骨和抗菌能力的金属,Rodriguez-Contreras等 34 用热化学处理法将运用到经直接墨水书写法打印出的钛基材上以实现双重功效。但实验发现，镓对铜绿假单胞菌较有效，对革兰氏阳性菌则无效，需要其他抗菌剂协同作战。刘婷洁等 35则将稀土族元素钇掺杂进三维打印钛合金种植体表面的二氧化钛微孔涂层中起到了良好的抗菌作用，1.3.4金属氧化物纳米二氧化钛可以负载各种抗菌剂，赋予种植体良好的抗菌性能，也可以通过改变种植体表面的理化性能或纳米结构自身的物理特性起到杀菌的作用 36-37 。物理抗菌作用因为可以解决细菌耐药和细胞毒性等问题而被大量研究。在种植体表面形成有不同尺寸和间距的微纳米形貌，可以刺破细菌或限制细菌分裂，达到抗菌目的 38-39随着三维打印技术的发展和运用，在钛表面上有选择性地制作出精细的、特定的微/纳米结构成为可能 40 。Hu等 17 通过电化学沉积的方法将纳米磷酸钙嵌人到阳极氧化表面的二氧化钛纳米管上，虽然二者联合使种植体表面粗糙度较抛光样品的表面要高，但亲水性大幅提升，使细菌黏附下降，纳米磷酸钙的锐利形状也可以刺破细菌细胞壁，提高杀菌效率,从而发挥更好的抗菌活性。Maher等 41 也通过阳极氧化和水热处理，在钛合金表面上生成垂直排列的、尖锐的纳米二氧化钛相,有效破坏了细菌的细胞壁,具有长期杀菌能力。但是该结构只对黏附在表面的细菌有效,对于植体周围骨环境中的细菌没有抑制作用，所以Maher又设计了纳米二氧化钛和镓离子的复合涂层，以实现联合抗菌作用 42 1.4三维打印涂层还有些研究尝试用三维打印技术制备抗菌涂层,从另一个角度促进种植体性能的提升。Zanocco等 43 用激光烧结技术将氮化硅粉末逐层致密化地结合到表面亲水的纯钛基板上，形成了微米厚度的氮化硅涂层，能自发表达活性氮，起到杀菌和成骨作用,但对于在体内的活性氮的生成、效果还需要进一步研究。Kumari等 44 将重组蜘蛛丝蛋白EADF4（C16)和介孔二氧化硅纳米粒子结合,形成丝素-二氧化硅复合水凝胶，配合装载的抗生素和抗真菌药物，起到持续、稳定的抗菌作用。这些材料的探索为三维打印种植体涂层的发展提供了更多的可能性。2未来发展2.1智能响应涂层种植体植人后感染分为早期感染、延迟感染和晚期感染 45】，大多数抗菌剂释放都有爆裂释放阶段和持续释放阶段，可以预防种植体的早期感染 46 但也会存在一些问题，如初始释放导致局部药物过量，可能出现细胞毒性，持续释放阶段抗菌剂浓度不足,造成耐药性，长期效果不佳 47 。因此智能响应涂层被提出，并成为未来重点研究方向。智能响应涂层是指能响应相关刺激，在有细菌时释放抗菌成分，细菌消灭后能保持静态的涂层。它可以按需释放抗菌剂，提高药物的使用效率,增加种植体成功率。响应的刺激有pH、酶促、光学、温度等因素 48 。例如,Tao等 49 利用层层组装技术将庆大霉素和海藻酸二醛、壳聚糖合成多层膜，海藻酸二醛和庆大霉素通过醛基和氨基之间的席夫碱反应偶联，但是在细菌代谢出的酸性环境下,席夫碱基键会被破坏，从而释放药物;Ding等 50 用可降解阴离子聚谷氨酸和阳离子聚丙烯胺盐酸盐包裹银纳米粒子再嵌人钛中，利用金黄色葡萄球菌的外源性产物谷氨酸基核酸内切酶降解聚谷氨酸达到抗菌的效果；近红外区的光也可用来研究光热响应性涂层，将碳量子点和聚乳酸-羟基乙酸共聚物结合形成杂化纳米粒子，能快速有效地将近红外光转化为热量，通过升温使纳米级网络发生相变，从而加速药物的释放，增加抗菌能力 51如上所述，目前已有相当的研究在传统种植体上运用智能涂层来抵御种植体周围炎的危害，但还未有将智能涂层运用于三维打印种植体的研究，因此，这是三维打印种植体在未来的重要研究方向766叶宸汐，等维打印种植体抗菌性能研究现状之一。2.2种植体材料及功能多样性因为传统钛及其合金种植体的性能不足,且随着材料学的不断发展，越来越多的新材料被纳人研究范围，目前已有研究探讨用新型钛合金 52 、金属钼 53、氧化锆 54、聚醚醚酮 55 等为原料利用三维打印技术制作成牙种植体的可能性，并对机械性能等进行了初步的测试。同时，在骨科领域,这些材料制成的植人体的抗菌性能也有了进一步的研究 56-58 ,使得三维打印牙种植体在材料的选择上可以有更多元的变化。另外,对种植体性能的要求也越来越高,除了自身机械性能要达标以外，还要在促进成骨的基础上避免细菌的侵袭,并拥有良好的生物相容性。所以，复合涂层也成了植人物的研究热点之一 59-6 1,这些研究均为后续种植体的设计提供了重要的依据以实现多功能三维打印种植体，克服传统钛种植体的局限性。3不足目前，多数植体抗菌性能研究的初衷并非专门为牙科所设计，但因为材料上的一致性,这些方案都具有在口腔种植体上应用的潜力。因此，在未来的研究中，我们应探索和尝试这些可能设计，提高牙种植体的性能。从实验设计来讲，多数研究只针对12 种细菌进行抗菌性实验，但口腔是个丰富的细菌库，种植体周围的细菌种类也比较多 6 2 。另外，有研究显示，三维打印会带来种植体表面菌群的改变 6 3。因此需要有更复杂、更精确的细菌模型来进行实验。同时，研究还处在体外阶段，对于在体内的效果现在较少有结果来证明，或体内研究的部位是股骨、胫骨等，这都与口腔环境不完全吻合。另外，种植体是永久性植入物，对种植体性能的研究也应是长期的，但目前的研究的探索多为短时间内的尝试，长期效果的追踪较少4总结三维打印技术在口腔种植领域有着巨大的应用前景，复杂化、精细化的产品制作得以实现，个性化、精准化治疗的理念，让患者能拥有更好的治疗体验。但是种植体周围炎的发生依旧是种植失败的关键原因之一。目前,对三维打印植人物的抗菌性已经有了些许研究，对打印工艺进行优化，使用有机或无机抗菌剂，尝试用三维打印技术制作生物抗菌材料等，这些都已取得了一定的成效。但实验还有很多不足之处，需要继续深人探索。未来，我们应设计出更符合口腔组织环境的，能刺激成骨和响应性抗菌的多功能三维打印种植体，提高种植成功率，提升患者的生活质量。参考文献1Pillai S,Upadhyay A,Khayambashi P,et al.Dental 3D-printing:Transferring art from the laboratories to the clinicsJ.Polymers,2021,13(1):157.2Henprasert P,Dawson DV,El-Kerdani T,et al.Comparison ofthe accuracy of implant position using surgical guides fabricated byadditive and subtractive techniquesJ.J Prosthodont,2020,29(6):534-541.3Inoue K,Nakajima Y,Omori M,et al.Reconstruction of the alve-olar bone using bone augmentation with selective laser melting tita-nium mesh sheet:A report of 2 cases J.Implant Dent,2018,27(5):602-607.4Kim JE,Kwon DH,Kim JH,et al.A digital implant custom 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