铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物.pdf

收稿日期:修订日期:基金项目:川大泸州战略合作项目()第一作者简介:钟雪()女汉族贵州凯里人硕士研究生主要从事药物化学研究:.通信联系人:何菱博士教授:.合成化学 ().()/.快递论文铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物钟 雪 何 菱(四川大学 华西药学院四川 成都)摘要:吲哚螺四氢喹啉衍生物是生物活性小分子的重要结构单元具有较大的成药潜力但吲哚螺四氢喹啉的合成策略十分有限 以硝基取代的吲哚烷酮衍生物为底物乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂三苯基膦为还原剂甲苯为溶剂合成了新型吲哚螺四氢喹啉酮衍生物其结构经 和()表征 结果表明:该反应可能经过了硝基还原、氮宾插入和双键重排过程关 键 词:吲哚螺四氢喹啉酮 吲哚烷酮 三苯基膦 乙酰丙酮钼 三氟甲烷磺酸铜 过渡金属催化合成 串联反应中图分类号:.文献标志码:./.():.().:吲哚螺环化合物是多种生物活性天然产物和人工合成的小分子化合物的重要结构单元由于吲哚衍生物与单环或多环形成非平面的螺环结构的特殊性表现在与其生物靶点的三维空间作用时具有良好的适应性因此具有较大的成药潜力 已有研究报道该类化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗菌和抗病毒等活性 其中吲哚螺四氢喹啉及其结构类似物就是其中不可或缺的一类 如西帕加明()是治疗疟疾的先导化合物具有类似螺环吲哚结构的是烟图 吲哚螺四氢喹啉酮衍生物的合成路线 碱型乙酰胆碱受体的神经节阻滞剂 由于该类化合物在生物活性方面的广泛应用人们对其合成策略和生物活性的开发不断发展 迄今为止合成吲哚螺四氢喹啉的方法主要有 环加成/串联 氮杂 反应和 反应等 虽然吲哚螺氮杂六元环的合成方法较多但对于其中的吲哚螺四氢喹啉的合成策略却很有限为便于该类母核化合物多样性的发展和开展相应衍生物生物活性的研究继续开发吲哚螺四氢喹啉类化合物的合成方法是十分必要的鉴于此本文以硝基取代的吲哚烷酮衍生物为底物乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂三苯基膦为还原剂甲苯为溶剂以中等以上收率得到了 个吲哚螺四氢喹啉酮衍生物(图)其结构经 和()表征 实验部分.仪器与试剂 /型核磁共振仪(为溶剂 为内标).型质谱仪所用试剂均为分析纯未加以特别说明时均为直接使用 部分溶剂的干燥处理按照化学手册进行.合成()的合成通法将吲哚衍生物 (.)置于干燥的反应瓶中加入无水 溶解 然后将溴代邻硝基苯乙酮(.)炒制的(.)与(.)一并加入反应体系中 监测反应 结束加入饱和碳酸铵淬灭反应萃取饱和氯化钠溶液洗涤无水硫酸钠干燥减压浓缩 柱 色 谱 分 离(洗 脱 剂:石 油 醚/乙 酸乙酯/)得棕色固体 (甲基吲哚基)(硝基苯基)乙酮():棕色固体收率 ():()()()()()()()()():()(氟甲基吲哚基)(硝基苯基)乙酮():棕色固体收率 ():()()()()()()()()():()()()()()()(甲氧基甲基吲哚基)(硝基苯基)乙酮():棕色固体 收率 合 成 化 学 .():()()()()()()()()()()():()(二甲基吲哚基)(硝基苯基)乙酮():浅 棕 色 固 体 收 率 ():()()()()()()()()()()():()()的合成通法将 (.)加入反应管中随后依次加入三苯基膦(.)乙酰丙酮钼(.)三氟甲烷磺酸酮(.)注入干燥的甲苯氮气保护无水操作 监测反应反应 减压浓缩柱色谱分离(洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯/)纯化得化合物 甲基螺吲哚喹啉()酮():淡红色固体 收率 ():()()()()()()()()()()():()氟甲基螺吲哚喹啉()酮():淡红色固体收率 ():()()()()()()()()()()()():()()()()()()甲氧基甲基螺吲哚喹啉()酮():淡红色固体收率 ():()()()()()()()()()()()():()二甲基螺吲哚喹啉()酮():淡红色固体收率 ():()()()()()()()()()()()()():第 期 钟雪等:铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物表 不同温度下催化剂对反应收率的影响 催化剂 收率/收率/收率/收率/收率/.醋酸钯.双(三苯基膦)二氯化钯.双(二亚苄基丙酮)钯.无水醋酸铜.(邻菲罗啉)二氯化铜.乙酰丙酮铜.高氯酸四乙腈铜().乙酰丙酮锰.醋酸铅.六氟锑酸银.三氯甲烷磺酸银.乙酰丙酮二羰基铑.三氟甲烷磺酸镱.双(二苯基膦丙烷)二氟化镍.六羰基钨.乙酰丙酮铬.三氟甲烷磺酸铜.()结果与讨论.反应条件选择以(其单晶结构如图 所示)的合成为例考察了催化剂、溶剂、还原剂、反应温度和时间对反应的影响图 化合物 的单晶结构 ()催化剂以三苯基膦为还原剂乙酰丙酮钼为脱氧催化剂干燥甲苯为反应溶剂考察不同催化剂在不同温度下对反应的影响其结果如表 所示 当温度分别为 、时含金属钯、铜、银、镍、铬、镱和钨等的催化剂均使反应收率低于 当反应温度升为 时三氟甲烷磺酸铜作催化剂的收率可高达 因此选用乙酰丙酮钼与三氟甲烷磺酸铜组合作为硝基还原与氮宾插入串联反应催化剂最后实现吲哚螺四氢喹啉衍生物的合成()溶剂表 为溶剂的筛选 以乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂三苯基膦为还原剂溶剂均做无水处理 由表 可见溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜时均未检测到产物生成而在甲苯中收率为因此选择无水甲苯作为反应溶剂合 成 化 学 .表 溶剂对反应收率的影响 溶剂温度/收率/.表 还原剂对反应收率的影响 还原剂三甲基膦三苯基膦()联萘双二苯膦双二苯基膦二甲基氧杂蒽收率/.表 温度和时间对反应的影响 温度/时间/收率/.图 可能的反应途径 ()还原剂表 为还原剂的筛选 以乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂无水甲苯作溶剂在 的条件下对不同还原剂进行筛选 由表 可见不使用还原剂或使用还原剂三甲基膦反应均不进行 还原剂为三苯基膦时收率可达 而使用还原剂()联萘双二苯膦和双二苯基膦二甲基氧杂蒽时收率分别为 和 因此选择三苯基膦为还原剂()反应温度和反应时间表 为反应温度和反应时间的筛选 以乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂三苯基膦为还原剂无水甲苯为溶剂筛选不同反应温度和时间对反应的影响 由表 可见反应在 、第 期 钟雪等:铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物时均不发生然而在 和 时反应发生但收率也低于 当温度升高至 时收率随反应时间的增长而增大反应时间为 时收率为 在反应时间为 收率随反应温度(和 )的升高依次下降 因此反应的最佳温度为 且在此温度下的最佳反应时间为 综上最终选择反应条件为:乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂三苯基膦为还原剂甲苯为溶剂于 反应 收率为 并通过单晶培养用单晶 射线衍射确定了产物单晶结构.反应机理的推测结合文献推测反应的过程如下(图)硝基首先被乙酰丙酮钼和三苯基膦还原为氮宾中间体 接着 与三氟甲烷磺酸铜形成 键并对活泼的吲哚 位进行插入形成 键然后与吲哚双键碳和吲哚氮上的氢形成六元中间体 吲哚氮氢键断裂并同时双键重排形成中间体 最后三氟甲烷磺酸铜离去吲哚重排成亚胺生成吲哚螺四氢喹啉酮化合物 结论本文以硝基取代的吲哚烷酮衍生物为底物乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂三苯基膦为还原剂无水甲苯为溶剂将吲哚烷酮底物中的硝基进行还原而后氮宾插入分子内环化构建了吲哚螺四氢喹啉酮化合物最终以中等以上收率得到了 个吲哚螺四氢喹啉酮衍生物 该研究不仅拓宽了吲哚螺环类化合物的合成方法还为该类化合物的后续活性研究奠定了基础参考文献 .():.():.:.():.():.:.():.:.:.():.():.():.():.():./.():./.合 成 化 学 .():.():.():.第 期 钟雪等:铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物