射血分数保留心衰患者发生肾功能不全的相关因素分析.pdf

射血分数保留心衰患者发生肾功能不全的相关因素分析张保华1，白永怿2，刘宏斌21解放军总医院第二医学中心保健九科，北京100853；2解放军总医院第二医学中心心内科，北京100853摘要：背景射血分数保留的心衰(heartfailurewithpreservedejectionfraction，HFpEF)被认为是心血管疾病患者最严重的健康威胁之一。在罹患 HFpEF 的同时，更有高达 36.5%的患者可合并肾功能不全(renalinsufficiency，RI)，其住院率、心血管病死亡率及全因死亡率均显著增加。寻找 HFpEF 患者发生 RI 的关联因素，将有助于改善 HFpEF-RI 共病患者的生活质量。目的分析心内科就诊患者的临床指标和超声心动图参数，以得出 HFpEF 合并 RI 患者的独立关联因素。方法选取 2010 年1 月-2020 年 12 月在解放军总医院第二医学中心心内科接受治疗的心衰患者共 3682 例，符合 HFpEF 诊断标准者 3064 例，根据慢性肾病流行病学合作研究公式计算肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)，并按照肾病预后质量指南对慢性肾病的分级标准，将 HFpEF 患者分为以下四组，A 组：GFR90mL/(min1.73m2)，肾功能 1 级，1595 例；B 组：60mL/(min1.73m2)GFR90mL/(min1.73m2)，肾功能 2 级，1188 例；C 组，30mL/(min1.73m2)GFR60mL/(min1.73m2)，肾功能 3 级，214 例；D 组，GFR30mL/(min1.73m2)，肾功能 4 级和 5 级，67 例。记录患者的基本临床特征、血生化及超声心动图参数，并进行四组间比较。以 GFR60mL/(min1.73m2)为 RI 的标准，分析发生 RI 的关联因素。结果3064 例 HFpEF 患者，男2179 例，女 885 例，平均年龄为(61.4115.00)岁。随着肾功能的下降，A、B、C、D 四组间年龄、血肌酐、胱抑素、尿酸、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽、脂蛋白 A 和血浆纤维蛋白原、肌钙蛋白、室间隔厚度、左心室后壁厚度的差异有统计学意义(P 均0.01)，总体呈现上升的趋势；四组间合并高血压史、糖尿病史、高脂血症史的比例也均呈现升高的趋势(P 均0.01)，而男性比例呈现降低的趋势(P0.05)。9.17%的 HFpEF 患者合并 RI。多因素 logistic 回归分析发现，年龄、胱抑素、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽为 HFpEF 患者发生肾功能不全的独立危险因素。ROC 分析发现，对 HFpEF 患者肾功能不全的预测而言，年龄、胱抑素、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽 4 指标及其联合应用时，ROC-AUC(95%CI)分别为 0.716(0.4900.940)、0.791(0.6440.941)、0.690(0.4340.931)、0.772(0.5380.983)、0.839(0.6970.989)。其中胱抑素及联合应用(联合应用 LogP 模型)预测效能很高。结论在 HFpEF 患者中，年龄增高、高胱抑素、高同型半胱氨酸和高氨基末端前脑钠肽与其肾功能损害密切相关，是发生 RI 的关联因素。胱抑素高于 1.50mg/L 可作为 HFpEF 患者发生肾功能不全的预警指标。关键词：射血分数保留心力衰竭；肾功能不全；危险因素；预测效能中图分类号：R514.6文献标志码：A文章编号：2095-5227(2023)06-0600-07DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2023.06.005引用本文：张保华，白永怿，刘宏斌.射血分数保留心衰患者发生肾功能不全的相关因素分析J.解放军医学院学报，2023，44（6）：600-606.Associated factors for renal insufficiency in patients with heart failure with preserved ejectionfractionZHANGBaohua1,BAIYongyi2,LIUHongbin21TheNinthDepartmentofHealthCareAdministration,theSecondMedicalCenter,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China;2DepartmentofInternalMedicine-Cardiovascular,theSecondMedicalCenter,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,ChinaCorrespondingauthors:BAIYongyi.Email:;LIUHongbin.Email:Abstract:BackgroundHeartfailurewithpreservedejectionfraction(HFpEF)isconsideredasoneofthemostserioushealththreatsinpatientswithcardiovasculardisease.WhilesufferingfromHFpEF,upto36.5%ofpatientsmaybecomplicatedwithrenalinsufficiency(RI),andtheirhospitalizationrate,cardiovascularmortalityandall-causemortalityincreasesignificantly.FindingtheassociatedfactorsofRIinHFpEFpatientswillbehelpfultoimprovingthequalityoflifeandprolongingthelifespanofpatientswithHFpEF-RIcomorbidity.ObjectiveToanalyzetheclinicalparametersandechocardiographicparametersofpatientsadmittingtothedepartmentofcardiology,soastodeterminetheriskfactorsofpatientswithHFpEFcomplicatedwithRI.MethodsFrom收稿日期：2022-06-20基金项目：军队后勤科研项目保健专项(17BJZ48)作者简介：张保华，男，学士，主治医师。研究方向：老年心血管病及健康管理。Email:通信作者：白永怿，男，博士，主任医师，硕士生导师。Email:；刘宏斌，男，博士，主任医师，博士生导师。Email:600解放军医学院学报Acad J Chin PLA Med Sch Jun 2023，44（6）https:/January2010toDecember2020,atotalof3682patientswithheartfailurewhoweretreatedintheDepartmentofCardiologyoftheSecondMedicalCenterofChinesePLAGeneralHospitalwereselected,and3064casesmetthediagnosticcriteriaofHFpEF.Theglomerularfiltrationrate(GFR)wascalculatedaccordingtotheepidemiologicalcooperativeresearchformulaofchronickidneydisease,andtheHFpEFpatientsweredividedintothefollowingfourgroupsaccordingtothegradingstandardofthekidneydiseaseprognosisqualityguideline:groupAwithGFR90mL/(min1.73m2)andrenalfunctioningrade1(n=1595),groupBwith60GFR90mL/(min1.73m2)andrenalfunctioningrade2(n=1188),groupCwith30GFR60mL/(min1.73m2)andrenalfunctioningrade3(n=214),groupDwithGFR30mL/(min1.73m2)andrenalfunctiongradein4or5(n=67).Thebasicclinicalcharacteristics,bloodbiochemicalandechocardiographicparametersofthepatientswererecordedandcomparedamongthegroups.WithGFR60mL/(min1.73m2)asthestandardofRI,therelatedfactorsofRIwereanalyzed.ResultsTherewere3064patientswithHFpEF,including2179malesand885females,withanaverageageof(61.4115.00)years.Withthedeclineofrenalfunction,thedifferencesinage,serumcreatinine,cystatin,uricacid,homocysteine,N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,lipoproteinA,plasmafibrinogen,troponin,ventricularseptalthicknessandleftventricularposteriorwallthicknessbetweengroupsA,B,C,andDwerestatisticallysignificant(allP0.01),showinganoverallupwardtrend.Meanwhile,theproportionofhypertension,diabetesandhyperlipidemiaamongthefourgroupsalsoshowedanincreasingtrend(allP0.01).Onthecontrary,theproportionofmaleshowedadecreasingtrend(P0.05).Therewere9.17%ofHFpEFpatientscombinedwithRI.Multivariatelogisticregressionanalysisfoundthatage,cystatin,homocysteine,andN-terminalpro-brainnatriureticpeptidewereindependentriskfactorsforrenalinsufficiencyinpatientswithHFpEF.ROCanalysisfoundthatforthepredictionofrenalinsufficiencyinHFpEFpatients,theROC-AUC(0.95%CI)forage,cystatin,homocysteine,N-terminal probrain natriuretic peptide and their combinationwas 0.716(0.490-0.940),0.791(0.644-0.941),0.690(0.434-0.931),0.772(0.538-0.983),0.839(0.697-0.989).Amongthem,cystatinandcombinedapplication(jointapplicationLogPmodel)hadhighpredictiveefficiency.ConclusionInHFpEFpatients,aging,highhomocysteine,highhomocysteineandhighN-terminalpro-brainnatriureticpeptidearecloselyrelatedtoRI.Cystatinhigherthan1.50mg/LcanbeusedasanearlywarningindicatorofRIinpatientswithHFpEF.Keywords：heartfailurewithpreservedejectionfraction;renalinsufficiency;riskfactors;predictioneffectCited as：ZhangBH,BaiYY,LiuHB.AssociatedfactorsforrenalinsufficiencyinpatientswithheartfailurewithpreservedejectionfractionJ.AcadJChinPLAMedSch,2023,44（6）:600-606.心力衰竭(heartfailure，HF)是威胁患者健康的严峻问题，其早期病死率较高，预后较差，再住院风险高。中国心血管健康与疾病报告 2020指出，现阶段我国 HF 患病人数约 890 万，据估算实际患病人数可能已远超 1000 万。射血分数保留的心衰(heartfailurewithpreservedejectionfraction，HFpEF)因占比高、合并症多、诊断困难、治疗难度大的特点，被认为是心血管疾病患者最严重的健康威胁之一，且目前无相关药物或其他干预措施被证实能够显著改善 HFpEF 预后1。在罹患HFpEF 的患者中，高达 36.5%同时合并肾功能不全(renalinsufficiency，RI)，即“HFpEF-RI 共病”，其住院率、心血管病死亡率和全因死亡率均显著增加，且随着肾损伤程度的加重，患者死亡风险亦日益增加。HFpEF-RI 共病患者对常规治疗药物经常反应欠佳，且对药物毒性耐受性降低。如何根据各危险因素建立 HFpEF-RI 共病的不良事件风险评估与预警机制，从而降低 HFpEF-RI 共病发病率，对肾功能不全进展期患者进行个体化靶向性监测和治疗，是有效改善 HFpEF-RI 共病患者生活质量和寿命的关键问题2。本研究拟对解放军总医院第二医学中心心内科收治的 HFpEF-RI 共病患者的生化指标和超声心动图参数进行评估，以明确HFpEF 患者进一步发生肾功能降低或肾功能不全的危险因素和预测指标，为临床中 HFpEF-RI 共病的预防、监测或治疗提供新的切入点。资料与方法1研究对象选取 2010 年 1 月-2020 年 12 月在解放军总医院第二医学中心心内科治疗，诊断为心衰且纽约心脏协会心功能分级为级的患者。心衰诊断参照修订的 Framingham 标准，重复就诊的患者均采用第 1 次就诊的资料。纳入标准：(1)心衰患者符合中国心力衰竭诊断和治疗指南2018中关于 HFpEF 的诊断标准者，即左心室射血分数(leftventricularejectionfraction，LVEF)50%，既往无 LVEF 降低；(2)病例资料较完整。排除标准：(1)年龄18 岁；(2)哺乳期或妊娠期妇女；(3)伴致命性心律失常或心源性休克、急性心肌梗死；(4)由明显的肝原发疾病及恶性肿瘤等所致的心力衰竭；(5)严重的心脏瓣膜疾病；(6)资料不全。2测量指标及分析方法使用慢性肾疾病流行病学协作组(CKD-EPI)2009 年得出的公式计算患者的肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)；采集患者之间的生化指标和超声心动图参数(均为接受治疗时的第 1 次检查结果)。分析方法：根据肾病预后质量指南对慢性肾病的分期标准，将患解放军医学院学报Acad J Chin PLA Med Sch Jun 2023，44（6）https:/601者共分为四组。A 组：GFR90mL/(min1.73m2)，正常肾功能(肾功能 1 级)；B 组：60mL/(min1.73m2)GFR90mL/(min1.73m2)，轻度肾功能异常(肾功能 2 级)；C 组，30mL/(min1.73m2)GFR60mL/(min1.73m2)，中度肾功能异常(肾功能 3 级)；D 组，GFR30mL/(min1.73m2)，重度肾功能异常及肾衰竭(肾功能 4 级和 5 级)，由于GFR15mL/(min1.73m2)的患者较少，因此合并至 D 组。对比并分析四组 HFpEF 患者之间的生化指标和超声心动图参数。生化指标采晨时空腹 8h以上肘静脉血，采用全自动生化分析仪完成检查，将 GFR60mL/(min1.73m2)定义为肾功能不全3，分析肾功能不全的关联因素。xs3统计学方法应用 SPSS23.0 软件进行数据分析。对计量资料行正态性检验，符合正态分布者以表示，不符合正态分布者以 Md(IQR)表示；对于方差齐性的正态数据行单因素方差分析，方差不齐或偏态资料行秩和检验。计数资料表示为例数(百分比)，采用 2检验。HFpEF 合并肾功能不全的关联因素分析使用多因素 logistic 回归分析，并据以构建多指标联合应用的回归风险预测模型。依据贝叶斯定理绘制 ROC 曲线，并计算各预测指标及联合模型的最佳截断值、敏感度、特异度、约登指数和 ROC 曲线下面积(AUC)。P0.05 为差异有统计学意义。结果1HFpEF 患者基本特征及比较2010 年 1 月-2020 年 12 月解放军总医院第二医学中心心内科收治的 3064 例 HFpEF 患者，平均年龄(61.4115.03)岁，男 2179 例，女 885 例。其中，281 例(9.17%)HFpEF 患者合并 RI(中重度肾功能异常或肾衰竭)。A 组(正常肾功能)1595 例，B 组(轻度肾功能异常)188 例，C 组(中度肾功能异常)214例，D 组(重度肾功能异常及肾衰竭)67 例。四组 HFpEF 患者之间各项生化指标和超声心动图参数的比较见表 1。A、B、C、D 四组间年龄、血肌酐、胱抑素、尿酸、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽、脂蛋白 A 和血浆纤维蛋白原的差异有统计学意义(P0.05)，且均呈升高的趋势。四组间的肌钙蛋白水平的差异有统计学意义(P0.05)，其中 C 组较 A 组和 B 组呈现升高的趋势，但在 D 组却呈现下降的趋势。四组间室间隔厚度、左心室后壁厚度的差异有统计学意义(P0.05)，且均呈增厚趋势。四组间合并高血压史、糖尿病史、高脂血症史比例呈现升高趋势(P 均表 1 HFpEF 患者不同肾功能分级之间临床指标比较Tab.1 Comparison of clinical indicators among different renal function grades in patients with HFpEF指标A组(n=1595)B组(n=1188)C组(n=214)D组(n=67)H/F/2值P值年龄/岁55.2615.1266.8414.7572.5114.6976.1612.47251.4500.001男性/(例，%)1214(76.10)807(67.90)119(55.60)39(58.20)55.7520.001高血压病史/(例，%)942(59.13)753(71.80)173(81.22)57(85.07)84.2920.001糖尿病病史/(例，%)489(30.70)347(29.21)75(35.21)37(55.22)22.0070.001高脂血症病史/(例，%)522(32.81)385(32.43)51(23.94)11(16.42)14.3490.002血清肌酐/(molL-1)66.7111.3481.6513.11115.5024.44374.72282.921113.5270.001胱抑素/mgL-1，Md(IQR)1.00(1.00，1.00)1.00(1.00，1.00)2.00(1.00，2.00)3.00(3.00，4.00)21.5930.001尿酸/(molL-1)317.0285.34333.26121.97381.66100.19426.03140.6045.8210.001同型半胱氨酸/molL-1，Md(IQR)13.00(11.00，18.00)16.00(13.00，20.00)19.00(14.00，25.00)22.00(17.00，25.00)84.7010.001肌酸磷酸激酶同工酶/UL-1，Md(IQR)2.00(1.00，2.00)2.00(1.00，3.00)2.00(1.00，3.00)2.00(1.75，3.25)50.6100.077室间隔厚度/mm10.842.2811.01.4511.31.711.982.269.4020.001左心室后壁厚度/mm10.081.9510.11.1110.411.4211.132.837.5630.001氨基末端前脑钠肽/pgL-1，Md(IQR)72.00(35.00，165.00)134.50(63.25，318.75)346.50(159.75，1030.00)2554.00(618.00，9461.00)447.8310.001空腹血糖/(mmolL-1)6.894.396.705.676.984.257.706.281.1240.338肌钙蛋白/gL-1，Md(IQR)1.00(1.00，2.00)2.00(1.00，2.00)8.50(1.75，21.50)1.00(1.00，2.50)4.7770.003总胆固醇/mmolL-1，Md(IQR)4.00(3.00，5.00)4.00(3.00，5.00)4.00(3.00，5.00)4.00(3.00，5.00)2.2630.520高密度脂蛋白胆固醇/(mmolL-1)1.080.711.100.811.070.281.030.300.4410.724脂蛋白A/mmolL-1，Md(IQR)17.00(8.00，30.00)18.00(9.00，29.75)25.00(11.25，36.75)31.00(18.00，45.00)19.8010.001血浆纤维蛋白原/(gL-1)3.140.833.280.943.561.054.331.3448.6520.001602解放军医学院学报Acad J Chin PLA Med Sch Jun 2023，44（6）https:/0.01)，而男性比例呈现降低的趋势(P0.05)。四组间肌酸磷酸激酶同工酶、空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的差异无统计学意义(P0.05)。2HFpEF 患者发生肾功能不全危险因素的二元logistic 回归分析采用非条件多因素 logistic 回归，以 GFR60mL/(min1.73m2)为肾功能不全的标准对患者进行分组(将肾功能不全数据进行两分类转化)并作为因变量(赋值 1=肾功能不全，0=否)，进一步取上述结果(表 1)中有统计学差异的指标年龄、胱抑素、尿酸、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽、脂蛋白 A、血浆纤维蛋白原、肌钙蛋白、室间隔厚度、左心室后壁厚度，为自变量(均以连续数值原型输入)。回归过程采用逐步后退法(进=0.05，退=0.10)，以进行自变量的选择和剔除。回归结果：有 4 个指标被最终保留入回归模型，分别为年龄、胱抑素、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽。4 个指标的 P 值均小于 0.05，且OR 值均大于 1，为 HFpEF 患者发生肾功能不全的独立危险因素。见表 2。3年龄、胱抑素、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽对肾功能不全的预测效能分析由上回归知，年龄等 4 指标为显著影响因素，故再进一步探讨其对 HFpEF 患者肾功能不全的预测效能：以肾功能不全为阳性样本(n=214+67=281)，以肾功能正常或较好者(n=1595+1188=2783)为阴性样本，建立 ROC 预测分析模型。单独应用：4 指标均参考临床实践划分为若干个组段，再以软件拟合之 ROC 曲线读取约登指数最大值点，对应计算理论阈值(适当取整)和各项参数。并按实测样本计算敏感度、特异度、准确度。联合应用(LogP 模式)：以上述 logistic 回归结果，建立风险评估/预测模型，以其 Ln(P/1-P)为联合应用的虚拟概率量指标，再行 ROC 分析。Ln(P/1-P)=-0.080+0.096年龄+0.468胱抑素+0.043同型半胱氨酸+0.005氨基末端前脑钠肽。分析结果显示，对 HFpEF 患者肾功能不全的预测而言，年龄、胱抑素、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽 4 指标及其联合应用时，ROC-AUC(95%CI)分别为 0.716(0.4900.940)、0.791(0.6440.941)、0.690(0.4340.931)、0.772(0.5380.983)、0.839(0.6970.989)。显示胱抑素及联合应用(联合应用 LogP 模型)预测效能很高，AUC 及敏感度、特异度、准确度均较其他单独应用指标有显著提升。见表 3、图 1。讨论据统计，美国心衰患者中 64%68%同时伴有肾功能障碍，这与患者较差的预后和较高的死亡率密切相关4-5。有研究表明，肾功能不全是HFpEF 患者心脏力学恶化的独立危险因素，GFR降低与心脏力学指标恶化有关，包括左心房储备应变、左心室纵向应变和右心室游离壁应变等6。心脏与肾间可通过多种复杂的机制相互交流，相影响，如血流动力学、肾交感神经活动、炎症反表 2 HFpEF 患者发生肾功能不全危险因素的二元 logistic 回归分析Tab.2 Binary logistic regression analysis of factors associated with renal insufficiency in HFpEF patients因素赋值值S xWald2OR95%CIP值常数-0.0800.0384.539-0.033年龄连续变量0.0960.02812.1291.1011.0431.1620.000胱抑素连续变量0.4680.1687.7181.5971.1482.2210.005同型半胱氨酸连续变量0.0430.0185.7851.0441.0081.0810.016氨基末端前脑钠肽连续变量0.0050.0026.7291.0051.0011.0090.009表 3 年龄、胱抑素、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽 4 指标及联合应用对肾功能不全的预测效能之 ROC 分析结果Tab.3 ROC analysis of factors associated with renal insufficiency in HFpEF patients指标AUC(95%CI)阈值敏感度(n/N)特异度(n/N)约登指数准确度(n/N)年龄0.716(0.4900.940)650.726(204/281)0.703(1956/2783)0.4290.705(2160/3064)胱抑素0.791(0.6440.941)1.500.754(212/281)0.834(2321/2783)0.5880.827(2533/3064)同型半胱氨酸0.690(0.4340.931)180.626(176/281)0.728(2026/2783)0.3540.719(2202/3064)氨基末端前脑钠肽0.772(0.5380.983)4000.701(197/281)0.799(2224/2783)0.5000.790(2421/3064)联合模型0.839(0.6970.989)9.60.833(234/281)0.861(2396/2783)0.6940.858(2630/3064)各单独指标阈值的量纲见表1。联合应用虚拟指标的阈值系依据Log(P/1-P)模型(含常数项)计算所得。解放军医学院学报Acad J Chin PLA Med Sch Jun 2023，44（6）https:/603应、氧化应激反应、贫血、电解质和维生素 D 代谢等7。因心-肾轴的存在，肾功能的损害会导致持续激活的血管内皮损伤，这可能导致心肌细胞的僵硬、肥大和心肌间质的纤维化，形成 HFpEF-RI 共病的恶性循环8。寻找可早期鉴别、诊断HFpEF 患者发生肾功能不全的指标，可能有助于提早发现肾功能损害，进行针对性治疗，有效缓解心脏和肾间的串扰，改善患者预后。本研究通过对 10 年间解放军总医院第二医学中心心内科 3682 例心衰患者的临床数据库进行分析，发现 HFpEF 患者 3064 例，占比达 83.22%。年龄、血肌酐、胱抑素、尿酸、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽、脂蛋白 A、血浆纤维蛋白原随着肾功能的减退逐渐增高，同时室间隔厚度、左心室后壁厚度均随着肾功能的减退逐渐增厚。通过 CKD-EPI 方程估算 GFR 后，进一步对HFpEF 患者临床数据的进行分析，发现肾功能不全者占全部 HFpEF 患者的 9.18%。HFpEF 患者合并肾功能不全的多因素 logistic 回归分析发现，年龄、胱抑素、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽可能与 HFpEF 患者的肾功能损害密切相关，是HFpEF 患者发生肾功能不全的独立危险因素。其中，年龄作为 HFpEF 患者肾功能不全的独立危险因素，已引起临床医师的重点关注9-11。随着年龄增长，机体状况日益衰退、基础疾病逐渐增多，肾单位数目逐渐减少，严重影响肾的正常代谢和内分泌功能。还有研究指出，衰老可通过肾内增加的晚期糖基化终末化产物激活 NF-B 通路，造成肾细胞的功能障碍，增加肾内炎症因子的产生和释放，损害肾功能12。针对老年 HFpEF 患者，尤其是高于 65 岁的患者，在积极进行对症治疗的同时，可考虑早期开展针对肾功能的监测和肾替代治疗等，以改善患者预后，避免 HFpEF 患者肾功能的持续恶化13。作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，胱抑素可经由肾小球滤过并在肾小管上皮细胞中分解代谢和重吸收，相较于血肌酐可更好、更早地发现肾功能损害14。胱抑素作为肾功能的评价指标已有大量研究，对于 HF 患者的肾功能评估和预后分析具有重要的临床价值15-17。胱抑素在血清和血浆中的正常浓度为 0.511.09mg/L，本研究发现胱抑素用来预测 HFpEF 患者发生肾功能不全的最佳截断值为 1.50mg/L，AUC 为 0.772，尤其是和年龄、同型半胱氨酸、氨基末端脑钠肽构建联合预测模型时，其预测效率进一步提高，AUC 高达0.839。具有很高的临床评估和预测效能。对于HFpEF 患者在临床治疗中出现胱抑素水平高于1.50mg/L 者，应进一步行更多检测以关注其肾功能变化，早期进行干预，以免肾功能进一步恶化。作为一种含硫氨基酸，同型半胱氨酸是甲硫氨酸和半胱氨酸在体内生物代谢过程中的中间代谢产物。血内同型半胱氨酸增多至高于 15mol/L时即被称为高同型半胱氨酸血症，可大幅增加冠心病、外周血管粥样硬化性疾病、动脉瘤、骨质疏松相关骨损伤或骨折和脑血管疾病等的发病风险18-19。同型半胱氨酸的分解代谢与肾功能密切相关，肾功能下降可导致同型半胱氨酸分解速度降低，导致高同型半胱氨酸血症20。慢性肾功能不全患者常合并有血同型半胱氨酸的增多，且与其肾损伤程度密切相关21-22。此外，有研究表明高同型半胱氨酸血症可通过降低超氧化物歧化酶的表达、增加氧化应激指标丙二醛的含量而导致高血压小鼠的肾损伤23。查阅文献发现，目前关于 HFpEF 与同型半胱氨酸水平间的研究和调查还较少。有研究表明喂食成年小鼠高同型半胱氨酸后可引发小鼠的心肌纤维化和 HFpEF24。本研究发现，HFpEF 患者的同型半胱氨酸水平同其肾功能损害程度密切相关。本研究中 C 组和 D 组同型半胱氨酸浓度分别为(20.038.03)mol/L 和(22.1510.68)mol/L，仅为中度高同型半胱氨酸血症。这表明同型半胱氨酸水平用于 HFpEF 患者的肾功能水平评估时具有较高的敏感度，但其特异度仍有待进一步通过更大规模的临床数据分析图 1 年龄、胱抑素、同型半胱氨酸、氨基末端前脑钠肽 4 指标及联合应用对肾功能不全的预测效能之 ROC 分析曲线Fig.1 ROC curve analysis of different indicators for predicting RIin HFpEF patients604解放军医学院学报Acad J Chin PLA Med Sch Jun 2023，44（6）https:/证实。进一步的 ROC 曲线分析发现，同型半胱氨酸的最佳截断值为 18mol/L，低于 C 组和 D 组同型半胱氨酸的平均浓度，这表明同型半胱氨酸可在 HFpEF 患者出现中度肾功能不全之前即可发挥风险预警功能，可较好地用于提示临床医师早期展开干预和治疗。此外，HFpEF 患者中同型半胱氨酸水平和其肾功能不全间的因果关系和相关机制仍亟待进一步的机制探究。氨基末端脑钠肽是血浆中脑钠肽分裂后没有活性的 N-末端片段，是临床中常用的反映心衰的指标，可良好反映心脏舒张功能下降的程度和HFpEF 的严重程度，在不同类型心衰患者病死率的预测中具有重要参考价值25-27。引起氨基末端脑钠肽升高的原因较多，除心功能不全外，糖尿病酮症酸中毒、慢性肺部疾病如肺动脉高压和肾衰竭等也可引起其浓度增高28。既往研究通过对137 例 HFpEF 患者临床数据的分析指出，HFpEF患者中氨基末端脑钠肽水平在合并有肾功能不全患者中增多29。通过对更大规模临床病例的统计分析，本研究进一步证实氨基末端脑钠肽水平与HFpEF 患者肾功能呈负相关，并更进一步通过多因素 logistic 回归分析提示氨基末端脑钠肽为HFpEF 合并肾功能不全的独立危险因素。进一步的 ROC 分析发现，氨基末端前脑钠肽的最佳截断值为 400pg/mL，低于用作 50 岁以上患者心衰诊断时的 450900pg/mL，这也表明氨基末端脑钠肽 除 可 用 作 心 衰 的 诊 断 外，更 可 用 于 反 映HFpEF 患者肾功能变化，具有较好的应用价值。在 HFpEF 患者人群中，同时患有肾功能不全患者数量不断增多，其具有并发症多、治愈率低、病死率高等治疗难点30-31。本研究通过对本中心大样本临床病例数据的分析，提出将年龄、尿酸和同型半胱氨酸水平作为 HFpEF 患者发生肾功能不全的独立危险因素，将有助于临床医师在HFpEF 诊治过程中对患者肾功能的进一步准确监测和治疗。除年龄和尿酸水平外，本回顾性分析提出的将同型半胱氨酸水平用于 HFpEF 患者肾功能监测，具有较好的应用价值和敏感度。但同时，本研究存在下述局限性：临床病例均来自单中心，所得患者数据尚无法较好地反映 HFpEF 患者合并肾功能不全的全部特征，所得评价数据尚无法适用于所有的患者；同时，基于 CKD-EPI 方程计算的 GFR 可能不能较好地反映 HFpEF 患者的肾功能，亟待更好的肾功能评价指标。作者贡献作者贡献张保华，规范分析、撰写初稿；白永怿：数据管理；刘宏斌：总体构思，资金获取。利益冲突利益冲突所有作者声明无利益冲突。数据共享声明数据共享声明本论文相关数据因特殊原因不宜开放共享，数据使用者须向本文通信作者提出数据访问申请，Email：。参考文献Lscher TF.Novel insights in HFrEF and HFpEF：patientcharacteristics，remotemonitoring，andmanagementJ.EurHeartJ，2016，37（41）：3117-3120.1Zannad F，Rossignol P.Cardiorenal syndrome revisitedJ.Circulation，2018，138（