嵌合抗原受体T细胞治疗自身免疫性疾病的研究进展.pdf

C）本文版权归肾脏病与透析肾移植杂志编辑部所有La医学继续教第32 卷第3期2023年6 月肾脏病与透析肾移植杂志249嵌合抗原受体T细胞治疗自身免疫性疾病的研究进展张羽综述黄湘华审校摘要自身免疫性疾病是免疫系统无法识别自身抗原和组织并产生免疫应答导致自身组织器官损伤或功能异常的一类疾病。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗被认为是有前景的新型肿瘤免疫治疗,其在B淋巴母细胞白血病等血液系统恶性肿瘤中取得了巨大成功，也为自身免疫性疾病的治疗提供了新思路。关键词自身免疫病嵌合抗原受体T细胞免疫疗法细胞免疫疗法Advances in chimeric antigen receptor T cells therapy for autoimmune diseasesZHANG Yu,HUANG XianghuaNational Clinical Research Center of Kidney Diseases,Nanjing Medical University,Jinling Hospital,Nanjing 210016,ChirABSTRACTAutoimmune disease is a type of disease in which the immune system is unable to recognizeautoantigens and tissues and produce immune response,resulting in damage or functional abnormalities of tissues andorgans.Chimeric antigen receptor T cells(CAR-T)therapy is regarded as a promising new type of tumor immunotherapy,which has achieved great success in hematological malignancies such as B lymphoblastic leukemia,and also provides a newidea for the treatment of autoimmune diseases.Keywordsautoimmune diseasechimeric antigen receptor T cell immunotherapycellular immunotherapy自身免疫性疾病（AID)是一种起源于自身免疫系统异常激活的慢性疾病,可分为器官特异性（如1型糖尿病、桥本甲状腺炎等和系统性 如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征等，主要表现为自身免疫性的不耐受而导致组织损伤。目前主要治疗方法包括糖皮质激素、非留体类抗炎药、广谱免疫抑制剂、生物制剂等，患者病情反复，往往需要终身服药，因此寻找新的治疗方法至关重要 。嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法在血液肿瘤的治疗上取得了巨大成功，靶向CD19的CAR-T细胞已获批多个治疗血液肿瘤的适应证。近年来，国内外学者也在探索CAR-T细胞治疗AID的价值,本文就其进展进行阐述，以期为其临床靶向药物研发提供参考,并为临D0I:10.3969/j.issn.1006-298X.2023.03.011【基金项目】国家重点研发计划课题资助（2 0 2 1YFC2501302【作者单位】南京医科大学金陵临床医学院（东部战区总医院）硕士研究生（张羽）东部战区总医院国家肾脏疾病临床研究中心全军肾脏病研究所（南京，2 10 0 16)床研究提供新思路CAR-T细胞治疗AID的机制嵌合抗原受体（CAR）的结构特点CAR主要由抗原结合结构域、铰链区、跨膜结构域和细胞内信号结构域四个部分组成（图1）。抗原结合结构域属于CAR的细胞外部分，是可变区重链（V）和可变区轻链（VL）通过连接肽形成的单链可变片段（s c Fv），可以识别靶抗原并改变表达CAR的淋巴细胞的特异性 2 。铰链能克服空间位阻使得抗原结合结构域进入靶向表位。跨膜结构域起着将CAR锚定在T细胞膜上的作用，且大多来源于天然蛋白质，包括CD3、CD 4、CD 8 或CD28。细胞内信号结构域,通常包括激活结构域、一个或多个共刺激结构域，最常见的共刺激域为CD28和4-1BB(CD137)3 CAR-T细胞分类CAR细胞共有五代,第一代设计包括scFv结构域和CD3结构域，无额外共刺激结构域。第二代为CD3和单个共刺激结构域（CD 2 8 或4-1BB）。第三代与第二代的区别在于有Vol.32No.3Jun.2023JNephrolDialyTransplant250.连接肽HscFv铰链区跨膜结构域共刺激结构域激活结构域图1嵌合抗原受体结构示意图VH.可变区重链；VL:可变区轻链;scFv:单链可变片段两种不同的共刺激结构域。第四代CAR-T细胞，也称为T细胞重定向用于通用细胞因子介导的杀伤（T R U CK）细胞，原理是将CAR-T细胞的直接抗肿瘤作用与促炎细胞因子的肿瘤微环境调节能力结合，以诱导细胞因子、趋化因子等介导的先天免疫反应,从而导致细胞脱颗粒并增加细胞毒性 4。第五代是专门针对一种特定抗原的单价CAR，也能通过在传统CAR中加人其他结构以识别多个抗原或低抗原密度靶标 5。CAR细胞从第一代到第五代不断发展，并在治疗AID方面显示出巨大优势。CAR-T细胞在自身免疫病治疗主要分为嵌合自身抗体受体T(CAAR-T)细胞治疗和嵌合抗原受体调节性T（CA R-T r e g s）细胞治疗两类。与CAAR-T相比，CAR-Tregs 在治疗AID中的应用更广泛,能在不造成全身免疫抑制的情况下提高其抑制效率。CAR-T细胞治疗机制自身抗体介导的组织破坏是AID的常见特征，抗体通过与抗原结合，攻击裂解靶细胞，导致细胞毒性损伤，最常见的损伤途径是补体活化和抗体依赖的细胞毒作用 6 。自身反应性T淋巴细胞介导的AID是由细胞毒性作用引起的。细胞毒性T细胞通过将T细胞受体（T CR）与主要组织相容性复合物I（M H CI）和自身抗原起始肽相匹配来识别靶细胞，然后分泌穿孔素和颗粒酶B等细胞毒性颗粒诱导细胞调亡,并释放抗肿瘤坏死因子（T NF-）和干扰素（IFN-）等细胞因子引起组织损伤（图2)7 。治疗AID时，CAR-T细胞可识别靶细胞中的特异性抗原,进而启动细胞毒性作用;CAAR-T细胞对B细胞表面的自身抗体具有高亲和力并产生细胞毒性作用；而CAR-Tregs中的嵌合抗原受体可与靶细胞中的特异性抗原结合，促使Tregs的活化和调节 4。调节性T细胞（Tregs）是CD4*T淋巴细胞亚群，能调节免疫稳态，并限制由CD4*和CD8*T细胞、自然杀伤（NK)细胞和抗原呈递细胞（APC）促炎活性介导的免疫激活。此外,Treg还有强大的抑制潜力，可以促进组织修复和调节代谢，避免炎症失控导致细胞损伤或死亡 8 。因此,Tregs缺陷通常会导致AID。在不同的小鼠模型中,重定向的Treg细胞主要定位在靶抗原表达部位，降低了全身免疫抑制的风险，且CAR或TCR重定向Treg细胞比多克隆Tregs细胞更有效安全9CAR-T细胞靶向治疗靶向治疗靶向治疗BCRTCRMHC自身免疫性B细胞自身免疫性T细胞抗原提呈细胞人丫抗体、细胞因子组织、器官损伤SLERA视神经过敏性PVFiD脊髓炎哮喘图2CAR-T治疗自身免疫性疾病的机制CAR-T细胞：嵌合抗原受体T细胞；BCR：B细胞受体；TCR：T 细胞受体；MHC：主要组织相容性复合体；SLE：系统性红斑狼疮；RA：类风湿性关节炎；PV：寻常型天疱疮；T1D：1型糖尿病CAR-T细胞治疗在AID中的应用系统性红斑狼疮(SLE)SLE是一种好发于育龄期女性的AID，其特征是自身抗体和免疫复合物介导的炎症和器官（如肾脏、心脏、肺和皮肤）损伤，患者通常需要终身治疗 10 。B细胞活化失调在SLE发病中起关键作用,B细胞耗竭已成为SLE的治疗手段之一。目前常用治疗方法包括激素、免疫抑制剂、抗CD20抗体等。在自身免疫病小鼠中,抗CD20抗体药物只有在反复和高剂量给予时才有效；第32 卷第3 期2023年6 月肾脏病与透析肾移植杂志251相比之下，靶向CD19的CAR-T细胞在不需要辅助细胞的情况下杀死B细胞，从而更有效地消耗B细胞并消除自身抗体的产生，最终逆转靶器官损伤，因此被认为是治疗 SLE 的新方法。Jin 等12 构建了以CD28或4-1BB为细胞内共刺激结构域的抗CD19CAR,将其注人MRL-lpr小鼠后1周内几乎清除循环中所有的CD19B细胞,与抗体治疗相比显示出更持久的B细胞耗竭效应，截止至观察终点时，小鼠存活率10 0%，且抗双链DNA（d s D NA）抗体和抗核抗体在以4-1BB为共刺激结构域的CAR-T细胞治疗后减低，尿蛋白水平下降，肾脏组织学结果显示淋巴浸润、新月体形成减少，狼疮性肾炎症状好转。临床研究也证实了 CAR-T治疗在重症难治和多器官受累SLE患者中的有效性。Mougiakakos等13 报告了1例2 0 岁重症难治性SLE女性患者，使用自体CD19CAR-T细胞治疗后未发生任何不良反应，同时出现血液学缓解和临床缓解，抗dsDNA抗体水平在5周内降至阴性状态，降低的C3和C4恢复正常水平，SLE疾病活动指数（SLE-DAI）从基线时的16 在随访中下降到0,表明CD19CAR-T细胞疗法可诱导难治性SLE的快速缓解。后续该研究团队又报道了2 0 2 1年2 月至2 0 2 2 年1月间5例活动性SLE患者使用抗CD19CAR-T细胞治疗的结果14,患者都有多器官受累，在进行淋巴细胞耗竭后，输注110 个/kgCAR-T细胞后证实其在体内扩增，导致B细胞深度耗竭，临床症状改善。所有患者在CAR-T细胞治疗后肾脏缓解,其他器官（关节、心、肺）损伤也缓解，自身抗体水平全面下降，实验室指标正常化，包括血清抗dsDNA抗体转阴。根据SLE缓解定义（DORIS）标准，所有患者在3月后均达到SLE缓解,SLE-DAI中位数为O。接受CAR-T细胞治疗的患者无一例复发。在中位随访8 月期间，甚至在10 0 天后B细胞重建时，仍可维持无药物缓解，且重新出现的B细胞均为幼稚细胞。因此CD19CAR-T细胞治疗不仅能有效消耗SLE患者的B细胞，还能使其维持无药物缓解。但迄今为止，尚无临床研究报道CAR-T细胞治疗AID的长期疗效,因此,CAR-T细胞在纠正SLE的潜在免疫功能障碍和持续无药物缓解方面，需要对更多的患者队列进行更长时间的随访。类风湿性关节炎（RA）RA是最常见的免疫介导的炎症性疾病之一,其特征是慢性滑膜炎,目前治疗主要包括非留体抗炎药、糖皮质激素、抗风湿药物、生物制剂和中药制剂等15。自身反应性B细胞可通过激活自身反应性T细胞引起RA,并分泌多种不同的细胞因子参与骨破坏。此外，自身反应性B细胞分化成浆细胞后还可产生抗体，损伤靶细胞16 。针对以上自身反应性B细胞在RA发病机制中的关键作用,Zhang等17 开发了一种治疗方法，用抗荧光素异硫氰酸酯（FITC)的CAR-T细胞结合FITC标记的抗原肽表位，发现它能杀死通过抗原肽免疫产生的杂交瘤细胞，并消除RA患者的自身反应性B细胞亚群，从而达到治疗RA的目的。此外,RA易感性与HLA-DR等位基因的表达有关18 ,Whittington等19 针对HLA-DR1分子设计了一个以靶向CD4*T细胞的CD8*CAR-T细胞，DR1CAR分子包含CD3和CD28信号结构域以及来自I型胶原蛋白（DR1-C）共价连接的自身抗原肽。当用DR1-CI CA R-T 细胞治疗患有自身免疫性关节炎的DR1小鼠时，发现其抑制自身抗体产生，自身免疫性关节炎的发生率和严重程度降低。因此,HLA-DRCAR-T细胞有可能为AID的治疗提供新思路。视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)NMOSD是一种自身免疫性中枢神经系统(CNS)炎症性疾病，易复发且常伴有严重后遗症。当疾病复发时，常规使用大剂量甲泼尼龙静脉注射、血浆置换或静脉注射免疫球蛋白(IVIg)治疗2 0 ,但是大剂量皮质类固醇的副作用常见，因此需要寻求新的治疗方法。B细胞可能通过抗原呈递激活T细胞和分泌促炎细胞因子等机制促进NMOSD的发展，因此被认为是CAR-T细胞治疗的潜在靶点。CT103A 是一种自主开发针对BCMA的CAR构建体，可用于AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者。Qin等2 1 进行了一项开放标签、单臂、1期临床试验，研究中共有12 例患者接受了CAR-BCMA输注，在5.5月的中位随访期间，11例（92%）患者实现了无药物缓解，即停用所有皮质类固醇和免疫抑制剂后没有复发；所有患者报告残疾和生活质量有所改善,11例患者血清AQP4抗体在随访末期呈下降趋势。CAR-T细胞扩增与治疗反应相关,并且在17%的患者中持续超过6 月，证实了靶向BCMA的CAR-T细胞CT103A可作为复发或难治性AQP4-IgG血清阳性NMOSD患者的安全和潜在的疗法。Vol.32No.3Jun.2023JNephrolDialyTransplant252过敏性哮喘哮喘是一种以气道炎症和气道高反应性为主要特征的复杂慢性呼吸道疾病，主要表现为喘息、咳嗽、呼吸困难和可逆性气道阻塞。在过敏性哮喘中,Treg维持Th2免疫应答，并与CTLA-7受体、抗原呈递细胞（APC）表面的B4分子结合，抑制了效应T细胞的功能，最终导致过敏反应的发展2 2 。IgE是过敏性炎症的关键因素,过敏原与位于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE结合导致过敏反应炎症介质的释放，最终激活细胞因子。IgE与两种类型的受体结合,第一种是在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和APC上表达的高亲和力FcRI受体，另一种是在气道平滑肌细胞、造血细胞、嗜酸性粒细胞和B淋巴细胞上表达的低亲和力受体FceRI2 3因此IgE受体可用于scFv构建CAR来治疗过敏性哮喘2 4。基于FceRI的CAR设计利用了该链和IgE之间的高度特异性结合以及IgE的弯曲构象，促进了T细胞-靶细胞界面处的mlgE-CAR相互作用，此外天然人类蛋白质FcsRI较少引发宿主免疫反应，从而避免全身性过敏反应2 5。在第五代CAR-T细胞的开发中,FcsRI可与CAR-T细胞结构中的其他受体一起使用，以控制哮喘进展寻常型天疱疮（PV）PV是一种水疱性自身免疫病，由针对桥粒芯蛋白3(Dsg3)的自身抗体引起。目前主要通过使用大剂量皮质类固醇和抗CD20抗体利妥昔单抗治疗PV，临床数据表明两者联合使用可使8 0%的患者达到完全缓解2 6 。基于CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的研究结果,Ellebrecht等2 7 和Flemming等2 8 对细胞外结构域中Dsg3的几种抗原表位设计出Dsg3CAAR-T细胞。Ellebrecht等2 7 发现该细胞在体外对表达抗Dsg3BCR的细胞表现出特异性细胞毒性,并在体内扩增，可持续消除Dsg3特异性B细胞。Flemming等2 8 体外研究表明，这些CAAR-T细胞选择性地杀死Dsg3反应性B细胞，同时保留其他特异性的B细胞。由于PV患者产生的Dsg3 CAAR-T细胞毒性可能刺激抗Dsg3抗体，研究者在存在抗Dsg3抗体的情况下重复实验后发现：高亲和力抗体轻度降低CAAR-T细胞毒性，而低亲和力抗体无效甚至增加细胞毒性，因此得出结论，循环抗Dsg3抗体可能促进CAAR-T细胞功效。通过使用CARR-T细胞技术选择性地靶向自身反应性B细胞，可以开发一种高度个性化的PV治疗方法。但是该方法治疗PV临床证据不足，目前针对黏膜PV中的自体Dsg3CAAR-T细胞的1期临床试验正在招募。1型糖尿病（T1D）T 1D 特征是T细胞介导的胰腺细胞破坏,导致胰岛素产生不足,造成患者血糖升高。T1D患者治疗主要依靠外源性胰岛素皮下注射并结合血糖监测来2 9。尽管胰岛移植方案取得了进展，但其成功率受到胰岛质量、可用性以及对免疫抑制需求的限制。而Ellis等30 最近创建了一个针对HLA-A2的CAR,并证实注射A2CAR-T细胞可用于研究人类胰岛素生成细胞的排斥反应，而不会出现异种移植物抗宿主病（xGVHD)并发症，这为筛选出提高胰岛替代疗法成功率的方法提供了新思路。Zhang等31 通过使用mAb287嵌合抗原受体重新定向细胞毒性T细胞，发现2 8 7-CARCD8T细胞治疗的小鼠在18 周龄前均未发生糖尿病,而29%的对照CAR-T细胞治疗小鼠和52%的未治疗小鼠此时已发生T1D。然而,2 8 7-CARCD8T细胞治疗有效率随时间推移而下降，到30 周时3组的总发病率没有显著差异,表明该CAR-T细胞在体内有效，但单次输注只能延缓而不能阻止T1D的发展。Ma等32 研究活化的人类T细胞与人胰腺样细胞的相互作用，发现当与人CD19CAR-T细胞共培养时，表达CD19的样细胞引起强烈的T细胞反应，导致免疫刺激细胞因子的分泌与CD4 CAR-T细胞和CD8CAR-T细胞的共培养时,CD8CAR-T细胞介导的细胞毒性比 CD4 T细胞更明显。所以 CD19CAR-T细胞和表达CD19的样细胞的体外共培养具有抗原特异性免疫反应，可以为T1D治疗提供新思路。小结：AID仍是严重威胁人类健康的重要疾病。近期发表的CAR-T细胞治疗SLE和NMOSD等疾病的临床研究数据证实了CAR-T在治疗AID的潜力,其他AID的临床前研究积累和更多CAR结构的构建也说明CAR-T细胞免疫疗法在AID中的应用是可行的。但离真正的临床应用还有很长的距离，在机制和CAR-T细胞研发方面也有很多问题需要解决，如针对特定疾病构建抗原特异性CAR；或者需要找到最佳持久性的共刺激结构域的合适组合，这些都需要进一步探索，来推动CAR-T细胞治疗在AID患者的临床应用，参考文献1ILCHMANN-DIOUNOU H,MENARD S.PsychologicalStress,贺倩）（本文编辑肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第3期2023年6 月253Intestinal Barrier Dysfunctions,and Autoimmune Disorders:AnOverview.Front Immunol,2020,11:1823.2RAFIQ S,HACKETT C S,BRENTJENS R J.Engineering strategiesto overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy.Nat RevClin Oncol,2020,17(3):147-167.3STERNER R C,STERNER R M.CAR-T cell therapy:currentlimitations and potential strategies.Blood Cancer J,2021,11(4):69.4SANTAMARIA-ALZA Y,VASQUEZ G.Are chimeric antigenreceptor T cells（CA R-T c e l l s）t h e f u t u r e i n i mmu n o t h e r a p y f o rautoimmune diseases?.Inflamm Res,2021,70(6):651-663.5ASMAMAW DEJENIET,TIRUNEH G/MEDHIN M,DESSIETEREFE G,et al.Current updates on generations,approvals,andclinical trials of CAR T-cell therapy.Hum Vaccin Immunother,2022,18(6):2114254.6CHEN Y,SUN J,LIU H,et al.Immunotherapy Deriving from CAR-T Cell Treatment in Autoimmune Diseases.J Immunol Res,2019,2019:5727516.7LIY J,CHEN Z.Cell-based therapies for rheumatoid arthritis:opportunities and challenges.Ther Adv Musculoskelet Dis,2022,14:1759720X221100294.8BAKER D J,JUNE C H.CAR T therapy extends its reach toautoimmune diseases.Cell,2022,185(24):4471-4473.9RIET T,CHMIELEWSKI M.Regulatory CAR-T cells in autoimmunediseases:Progress and current challenges.Front Immunol,2022,13:934343.10 TANAKAY.State-of-the-arttreatmentofsystemiclupuserythematosus.Int J Rheum Dis,2020,23(4):465-471.11张调，张炯.靶向清除B细胞治疗系统性红斑狼疮.肾脏病与透析肾移植杂志，2 0 2 0,2 9(1)：48-52.12 JIN X,XU Q,PU C,et al.Therapeutic efficacy of anti-CD19 CAR-T cells in a mouse model of systemic lupus erythematosus.Cell MolImmunol,2021,18(8):1896-1903.13 MOUGIAKAKOS D,KRoNKE G,VoLKL S,et al.CD19-TargetedCAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus.N Engl JMed,2021,385(6):567-569.14 MACKENSENA,MuLLER F,MOUCIAKAKOS D,etal.AuthorCorrection:Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemiclupus erythematosus.Nat Med,2022,28(10):2124-2132.15 SINGH J A.Treatment Guidelines in Rheumatoid Arthritis.RheumDis Clin North Am,2022,48(3):679-689.16 WU F,GAO J,KANG J,et al.B Cells in Rheumatoid Arthritis:Pathogenic Mechanisms and Treatment Prospects.Front Immunol,2021,12:750753.17ZHANG B,WANGY,YUAN Y,et al.In vitro elimination ofautoreactive B cells from rheumatoid arthritis patients by universalchimeric antigen receptor T cells.Ann Rheum Dis,2021,80(2):176-184.18 BECART S,WHITTINGTON K B,PRISLOVSKY A,et al.The roleof posttranslational modifications in generating neo-epitopes that bindto rheumatoid arthritis-associated HLA-DR alleles and promoteautoimmune T cell responses.PLoS One,2021,16(1):e0245541.19WHITTINGTONKB,PRISLOVSKYA,BEATYJ,etal.CD8+TCells Expressing an HLA-DRI Chimeric Antigen Receptor TargetAutoimmune CD4+T Cells in an Antigen-Specific Manner and Inhibitthe Development of Autoimmune Arthritis.J Immunol,2022,208(1):16-26.20 CHAN K H,LEE C Y.Treatment of Neuromyelitis Optica SpectrumDisorders.Int J Mol Sci,2021,22(16):8638.21 QIN C,TIAN D S,ZHOU L Q,et al.Anti-BCMA CAR T-celltherapy CT103A in relapsed or refractory AQP4-IgG seropositiveneuromyelitis optica spectrum disorders:phase 1 trial interim results.Signal Transduct Target Ther,2023,8(1):5.22 ZHAO S T,WANC C Z.Regulatory T cells and asthma.J.ZhejiangUniv.Sci,2018,19(9),663-673.23 ROSENWASSER L J.Mechanisms of IgE Inflammation.Curr AllergyAsthma Rep,2011,11(2):178-183.24 ESMAEILZADEH A,TAHMASEBI S,ATHARI S S.Chimericantigen receptor-T cell therapy:Applications and challenges intreatment of allergy and asthma.Biomed Pharmacother,2020,123:109685.25 WARD D E,FAY B L,ADEJUWON A,et al.Chimeric AntigenReceptors Based on Low Affinity Mutants of FceRI Re-direct T CellSpecificity to Cells Expressing Membrane IgE.Front Immunol,2018,9:2231.26 BIEBER K,KRIDIN K,EMTENANI S,et al.Milestones inPersonalized Medicine in Pemphigus and Pemphigoid.FrontImmunol,2020,11:591971.27 ELLEBRECHT C T,BHOJ V G,NACE A,et al.Reengineeringchimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmunedisease.Science,2016,353(6295):179-184.28 FLEMMING A.Autoimmune diseases:CAR-T cells take aim atautoimmunity.Nat Rev Drug Discov,2016,15(9):603.29 VON SCHOLTEN B J,KREINER F F,GOUGH S,et al.Currentand future therapies for type 1 diabetes.Diabetologia,2021,64(5):1037-1048.30 ELLIS C E,MOJIBIAN M,IDA S,et al.Human A2-CAR T cellsreject HLA-A2+human islets transplanted into mice without inducinggraft versus host disease.bioRxiv,2023,02.23:529741.31 ZHANG L,SOSINOWSKI T,COX A R,et al.Chimeric antigenreceptor(CAR)T cells targeting a pathogenic MHC class II:peptidecomplex modulate the progression of autoimmune diabetes.JAutoimmun,2019,96:50-58.32 MA H,JEPPESEN J F,JAENISCH R.Human T Cells Expressing aCD19 CAR-T Receptor Provide Insights into Mechanisms of HumanCD19-Positive Cell Destruction.Cell Rep Med,2020,1(6):100097.收稿日期2022-05-20