医学免疫学2.doc

南京医科大学 10级全科3班班级资料
医学免疫学
第一章 免疫学概论
医学免疫学是研究人体免疫系统的结构和功能的科学，其阐明免疫系统识别抗原后发生免疫应答及其清除抗原的规律，并探讨免疫功能异常所致的病理过程和疾病的机制。
一、免疫的含义
1.传统的概念：抗感染、免除赋税、免得瘟疫
2.现代的概念▲：机体能够识别“自我”和“非己”，对非己抗原发生清除排斥反应，以维持机体内环境平衡与稳定的生理功能。
三、免疫系统的组成
免疫系统：机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。由免疫器官和组织、免疫细胞、免疫分子组成。
骨髓和胸腺为人体中枢免疫器官是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。淋巴结、脾脏、黏膜相关淋巴组织等为人体外周免疫器官是成熟T细胞和B细胞定居的场所及产生免疫应答的部位。
（一）骨髓和胸腺
骨髓的功能：1. 血细胞和免疫细胞的发生场所。2. B细胞分化成熟场所。3. 体液免疫应答场所
胸腺的功能：1. 是T细胞分化、发育、成熟的场所。2. 免疫调节。3. 自身耐受的建立与维持
（二）外周免疫器官和组织：淋巴结、脾脏、黏膜相关淋巴组织等
功能：1. 免疫细胞定居场所。2. 免疫应答场所。
四、免疫的基本功能▲
1. 免疫防御：免疫系统通过正常免疫应答，阻止和清除入侵病原体及其毒素的功能，即抗感染免疫作用。如果免疫应答表现过于强烈，则在清除抗原的同时，也会造成组织损伤，即发生超敏反应（变态反应）。如免疫应答过低或缺如，则可发生免疫缺陷病。
2. 免疫监视：机体免疫系统可识别和清除体内表达新生抗原的突变细胞和病毒感染细胞，该功能失调可致肿瘤发生和持续性病毒感染。
3. 免疫自稳：机体免疫系统维持内环境稳定的一种生理功能。该功能正常时，机体可及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞和免疫复合物等异物，而对自身成分保持免疫耐受；该功能失调时，可发生生理功能紊乱或自身免疫性疾病。
五、免疫应答的种类及其特点
免疫应答：免疫系统识别和清除抗原的整个过程。根据免疫应答识别的特点、获得形式以及效应机制，可分为：固有免疫（先天性免疫或非特异性免疫）和适应性免疫（获得性免疫或特异性免疫）
（一）固有免疫细胞介导的固有性免疫应答
1. 特点：与生俱来；反应早、快；无特异性；无免疫记忆。
2. 组成： 组织：内外屏障结构；细胞：单核巨噬细胞，树突状细胞，粒细胞：嗜中性、嗜碱性、嗜酸性，自然杀伤细胞（NK）；分子： 如干扰素，溶菌酶，补体等。
（二）适应性免疫细胞介导的适应性免疫应答
1. 特点：特异性与多样性；自我耐受性；记忆性；（后天获得，反应迟）
2. 组成：体液免疫－由B淋巴细胞介导（产生抗体）、细胞免疫－由T淋巴细胞介导（产生效应T）
适应性免疫的特征：
1.特异性和多样性。特异性意指一种抗原受体识别一种抗原决定基，并与其结合。多样性是淋巴细胞抗原受体的抗原结合部位结构的多变性所致。
2.记忆性。免疫系统与一个外源性抗原接触，产生对其初次的特异性应答。当免疫系统再次与该抗原接触时，通常产生快速的、更强烈的再次应答。这一现象称之为免疫的记忆性，其产生部分缘于每次抗原接触均可导致抗原特异性淋巴细胞的克隆性扩增。
3.特化作用。意指适应性免疫系统针对不同类型的微生物所产生最优化的应答类型。
4.自我限制。在抗原刺激之后，所有正常的免疫应答水平随时间延长而衰减，最终回到静息的基础状态。这一过程称为自身稳定。
5.自我耐受。个体免疫系统的一个最显著的特性表现为可识别、应答和清除外源性（非我）抗原，但对自身抗原物资则无应答。免疫学将其称为自我耐受。
六、免疫性疾病

七、免疫学的应用
1.传染病的预防
2.疾病治疗
3.免疫诊断

第三章 抗原
抗原（Ag，免疫原）：指诱导机体免疫系统使之产生特异性免疫应答并能与相应的免疫应答产物（抗体与致敏的淋巴细胞）在体内外发生特异性结合的物质。一般具有免疫原性（刺激特异性免疫细胞，使之活化、增殖、分化，导致免疫效应物质产生）和抗原性（在体内外与相应抗体免疫活性细胞特异性结合）。
完全抗原：既有免疫原性又有反应原性（大分子物质）例如，大多数蛋白质、组织细胞、细菌外毒素、抗毒素、异种动物血清、各种疫苗等均是完全抗原。
半抗原： 只有反应原性，没有免疫原性（小分子物质）如多糖、类脂、核酸、某些药物等 。
半抗原 + 载体®完全抗原
第一节 抗原的异物性与特异性
一、异物性—非己的物质
抗原与自身成分相异；未与宿主胚胎期免疫细胞接触过的物质
二、特异性：免疫原性的特异性、免疫反应性的特异性
1．☆抗原决定簇（表位）：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。它是与TCR、BCR或抗体特异性结合的基本结构单位，通常由5~17个氨基酸残基或5~7个多糖残基或核苷酸组成。其种类、位置、数目及空间构型决定了抗原在免疫应答和免疫反应中的特异性。是决定特异性的物质基础。
抗原结合价：能和抗体分子结合的抗原决定簇的数目。
2．抗原表位的类型：
1)顺序表位和构象表位
顺序表位：连续性线性排列的短肽又称线性表位；构象表位：多肽或多糖残基在空间上形成特定的构象又称为非线性表位
2)T细胞表位和B细胞表位
T细胞表位（顺序表位） T细胞受体（TCR）；B细胞表位（构象或非线性表位） B细胞受体（BCR）
3. 影响抗原特异性的因素：抗原表位的性质、 数目、位置及空间构象决定了抗原在免疫应答和免疫反应中的特异性。
5. 共同抗原表位与交叉反应
共同抗原：不同抗原物质之间除了具有本身特异性抗原之外，还可能存在着共同的抗原决定簇。如果两种不同的抗原之间存在相同的抗原决定簇,则将带有相同抗原决定簇的抗原称为交叉抗原或共同抗原。
交叉反应：一种抗体对具有共同抗原决定簇的两种不同抗原都能结合，产生免疫反应，称为交叉反应。
第二节 影响抗原诱导免疫应答的因素
一、抗原分子的理化性质
1. 化学性质：蛋白质是良好抗原
2. 分子量大小：大分子量分子量越大，免疫原性越强(>10kD)
3. 结构的复杂性：稳定性好的免疫原性较强
4. 分子构象：某些抗原分子改变构象后失去了诱生同样抗体的能力
5. 易接近性：抗原氨基酸残基的位置和间距……
6. 物理状态：一般聚合状态蛋白质较其单体有更强的免疫原性，颗粒性强于可溶性
二、宿主方面的因素
1. 遗传因素：由免疫应答基因（主要是MHC）控制的。
2. 年龄、性别与健康状态：青状年动物强于老年动物；新生动物或婴儿弱；雌性强于雄性…
三、抗原进入机体的方式
抗原的剂量、途径、次数以及免疫佐剂的选择都影响机体对抗原的应答。
抗原剂量适中，太高或太低易诱导耐受；途径：皮内免疫>皮下 >腹腔 >静脉>口服；免疫间隔要适当，次数不要频。
第三节 抗原的种类

TD-Ag
TI-Ag
组成
B细胞和T细胞表位
重复B细胞表位
T细胞辅助
必需
无需
免疫应答类型
体液免疫和细胞免疫
体液免疫
抗体类型
多种
IgM
免疫记忆
有
无
一、根据诱生抗体时需否Th细胞参与分类
1、胸腺依赖性抗原(TD—AG) ：T细胞辅助下产生抗体，主要IgG，引起细胞免疫，有免疫记忆，多为蛋白质。
2、胸腺非依赖性抗原(TI—AG)：产生抗体无需T细胞辅助，IgM，不引起细胞免疫，无免疫记忆，为某些多糖类。
二、根据抗原与机体的亲缘关系分类
1、异种抗原：病原微生物及其代谢产物（细菌、外毒素、类毒素）动物免疫血清
2、同种异型抗原：同一种属不同个体之间所存在的抗原，由于遗传基因的不同所致。如：a红细胞抗原：ABO血型和Rh血型Ag；b白细胞抗原（HLA）；c免疫球蛋白的免疫原性
3、自身抗原：1被隔离的自身成分的暴露与释放；2自身成分的改变或修饰：感染、药物、物理损伤
4、异嗜性抗原：一类与种属无关的存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。
三、根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分类：1、内源性抗原；2、外源性抗原
第四节 非特异性免疫刺激剂
一、超抗原（SAg ）
★概念：普通蛋白质抗原可激活机体总T细胞库中万分之一至百万分之一的T细胞。然而，某些物质只需要极低浓度（1-10ng/ml）即可激活2%-20%T细胞克隆，产生极强的免疫应答，这类抗原称为超抗原。
SAg主要包括：金葡菌肠毒素、链球菌致热外毒素、HIV的gp120蛋白等。
意义：参与机体多种病理生理反应，与许多毒素性疾病的发病机制、机体抗肿瘤免疫及自身免疫病和免疫抑制有关。
二、佐剂：与抗原一起或预先注射，增强免疫应答或改变应答类型。
佐剂作用机制：1.改变抗原物理性状。2.促进巨噬细胞加工递呈抗原的能力。3.刺激淋巴细胞增殖和分化
三、丝裂原：与淋巴细胞表面的相应受体结合，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞和有丝分裂，激活某一类淋巴细胞的全部克隆的物质。

第四章 免疫球蛋白
抗体（Ab)是B淋巴细胞在有效抗原刺激下分化为浆细胞，产生具有与相应抗原特异性结合的免疫球蛋白。
免疫球蛋白（Ig）：是指具有抗体活性，或化学结构与抗体相似的球蛋白。
两者关系：1）Ig主要存在于血液和其它分泌液中，也可以SmIg的形式存在于B细胞表面；2）Ab是重要的免疫分子，主要存在于血液、体液和粘膜分泌液中，介导体液免疫效应；3）Ab包含于Ig,Ig≠Ab；Ab是功能描述，Ig是化学结构描述；
第一节 免疫球蛋白的结构
一、Ig的基本结构★：四肽链结构
1.重链（H）和轻链（L）。重链：根据重链抗原性的差异,将Ig分为：G、M、 A、D、E，其重链分别为：γ、 μ、α、 δ、 ε；轻链：κ、λ型。
2.可变区（V）和恒定区（C）。可变区：免疫球蛋白轻链和重链中靠近N端氨基酸序列变化较大的区域，分别占重链和轻链的1/4和1/2. 包括高变区（HVR）或互补决定区（CDR）和骨架区（FR）。
3.铰链区。特点：富含脯氨酸，易被蛋白酶水解，不易形成 a螺旋，易于伸展弯曲。作用：通过铰链区的弯曲使Fab段的V区可与不同抗原表位结合；抗体与抗原结合时，铰链区可使Ig分子发生“T”到“Y”的转变，暴露CH2区的补体结合位点
4．结构域
二、免疫球蛋白的其它成份
1、连接链(J链）：由浆细胞产生，以二硫键的形式共价结合到Ig的H链上，可稳定Ig多聚体的成份。
2、分泌片（SP）：由粘膜上皮细胞合成的一条多肽链，以非共价键与与IgA二聚体结合，分泌到粘膜表面，为分泌型IgA产生所必需。可保护sIgA免受蛋白酶的水解破坏；介导多聚IgA向粘膜上皮外主动输送的作用。
三、Ig的水解片段
1.木瓜蛋白酶水解IgG的部位是铰链区二硫键连接的两条重链的近N端，可将Ig裂解为2个完全相同的Fab段和一个Fc段。
2.胃蛋白酶作用于铰链区二硫键所连接的两条重链的近C端。水解Ig后可获得一个F（ab，）2片段和一些小片段pFc，。
第二节 免疫球蛋白的异质性
一、免疫球蛋白的类别
1、类：根据同种系所有个体的Ig重链C区的抗原性分为五类：IgM(m)、IgG(g)、IgA(a)、IgD(d)、IgE(e)
2、亚类：同一类Ig内的aa序列及二硫键的数目和位置：IgG：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4；IgA：IgA1和IgA2；IgM：IgM1和IgM2。
3、型（type)： 在同一种属所有个体内，根据Ig轻链C区所含抗原表位的不同，可将轻链分为两种：l和k，与此对应的Ig蛋白分为l和k两型。
4、亚型（subtype）：同一型Ig中，根据其轻链C区N端氨基酸排列的差异，又可分为亚型。例如：l链190氨基酸为亮氨酸时，称OZ(+)；为精氨酸时，称OZ(-)。
二、外源因素所致的异质性：免疫球蛋白的多样性
三、内源因素所致的异质性－免疫球蛋白的血清型 ★ 抗体具有免疫原性
1.同种型：同一物种所有个体共有的Ig的抗原特异性结构。存在于C区。
2.同种异型：同一种属不同个体间Ig抗原的特异性差异。存在于C区。
3.独特型：同一个体体内不同B细胞克隆产生的IgV区的抗原特异性各不相同。其抗体是抗独特型抗体。存在于V区
第三节 免疫球蛋白的功能
一、V区功能（ VH、VL）: 特异性结合抗原
抗原结合于抗体的抗原结合位点的凹处或沟中或展开的表面。意义：中和外毒素；中和病毒，阻止细菌黏附于细胞；清除病原微生物；免疫病理损伤；血清学反应用于检测
二、C区功能
1. 激活补体：IgG的CH2和IgM的CH3和补体C1q结合，激活补体经典途径
2. 结合Fc受体：CH3/CH4 Fc段与多种细胞表面Fc受体（FcR）结合，产生不同的生物学作用：①调理作用；② IgG，FcγR抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）；③ IgE 介导I型超敏反应
3. 穿过胎盘和粘膜：IgG是唯一一种主动穿过胎盘，发挥被动免疫；SIgA粘膜局部免疫最主要的因素
抗体的调理作用：指IgG的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞上的IgG Fc受体结合，将Fab段结合的抗原与吞噬细胞的距离拉近，增强吞噬细胞的吞噬作用。
ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）：表达Fc受体的细胞通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的靶细胞，有NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞，以NK细胞为主。
第四节 各种免疫球蛋白的特性与功能
1、IgG（“主力军”）：血清含量最高：占血清Ig的 75-80%；唯一能主动穿过胎盘，形成自然被动免疫；4个亚类；激活补体能力, IgG3>IgG1>IgG2；Fc段与相应细胞受体结合发挥功能；半衰期最长，是再次免疫应答的主要抗体，具有高亲合力；是自身抗体中的主要成分。
2、IgM （“先头部队”）：分子量最大，五聚体，不易穿透血管；不能穿过胎盘；个体发育中最早合成；体液免疫中最早合成并分泌；人体天然血型抗体是IgM，是输血中血型不符发生输血反应的重要原因；膜表面型免疫球蛋白（mIgM）；为B细胞出现的最早标志，B细胞抗原受体（BCR）的主要组成部分。
3、IgA （“边防军”）： 2个亚型：血清型：单体，仅存在于血清中；分泌型（SIgA）：二聚体，分子结构中有J链和分泌片；SIgA广泛 分布于唾液、胃肠呼吸道粘膜分泌液中，在皮肤和粘膜表面发挥局部抗感染作用；婴儿自然被动免疫。
4、IgD （功能不清）：单体；铰链区长,易酶解；半寿期短, 3天；不能通过胎盘，也不能激活补体；B细胞发育成熟膜标志B细胞不成熟时只表达SmIgM，成熟后则表达SmIgM和SmIgD
5、IgE （参与I型超敏反应）：主要由呼吸道和消化道粘膜浆细胞产生,肥大细胞及嗜碱性粒细胞具有高度亲和性（含高亲和性受体Fcε R ），参与I型超敏反应。
第五节 人工制备抗体
多克隆抗体pcAb：天然抗原具有多种表位，注入机体将诱发多个B细胞克隆发生免疫应答，产生多种针对不同表位的相应抗体。多克隆细胞所产生的多个抗体的混合物称为多抗。
单克隆抗体McAb：由一个B细胞克隆产生的针对复合抗原上某一抗原表位的均一抗体（或同源抗体）。
基因工程抗体：保留抗体的抗原结合能力、降低生产成本、易于大规模生产、减小鼠源性成份。

第五章 补体系统
概念★：人或脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面存在的一组不耐热的经活化后具有酶活性的蛋白质，能辅助抗体发挥溶菌作用。
性质不稳定，56℃ 30分钟即可灭活。组成：补体系统是由30余种可溶性蛋白和膜结合型蛋白所组成。
一、补体系统的组成
1.补体固有成分：经典激活途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4；旁路激活途径的B因子、D因子、P因子；甘露聚糖结合凝集素激活途径（MBL途径）的MBL，MBL相关丝氨酸蛋白酶；补体活化的共同组分C3、C5、C6、C7、C8、C9
2.补体调节因子：以可溶性或膜结合形式存在，包括备解素，C1抑制物，I因子，C4结合蛋白，H因子，S蛋白，促衰变因子，膜辅助因子蛋白，同源限制因子，膜反应性溶解抑制物等
3.补体受体（CR）：CR1~CR5、C3aR、C2aR、C4aR等
二、补体系统的命名
1、参与经典途径的固有成分：C1(q r s)、C2、······C9
2、其他固有成分以大写英文字母表示：B因子、D因子、P因子、H因子、I因子等
3、调节蛋白以功能命名：C1抑制物、C4结合蛋白等
4、活化后的裂解片段：小片段:a，大片段:b，如C3a、C3b
5、具有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线；灭活片段在符号前加字母i表示，如iC3b
三 、补体的生物合成
产生： 肝细胞、巨噬细胞。存在形式：无活性的酶前体
第二节 补体系统的激活
一、经典激活途径
起始激活物：特异性抗体与抗原形成免疫复合物（IC）
参与成分：C1-C9
以C1q结合于免疫复合物而启动激活的途径
C1(C1q→C1r→C1s) →C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9
识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段
特点：1.C1q与免疫复合物结合是活化的始动环节，C1q不能结合游离的抗体；2.产生3个转化酶：C1酶, C3转化酶，C5转化酶；3.产生3个过敏毒素，C3a, C4a, C5a
二、旁路激活途径
起始激活物：细菌细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等）
参与成分：C3、B因子、D因子等
由病原微生物提供接触表面，从而使C3启动激活的途径
准备阶段：

补体旁路途径的激活物：内毒素、酵母多糖、葡聚糖、病毒感染的细胞，肿瘤细胞，寄生虫等，它们提供了级联反应的接触表面。
三、MBL激活途径
起始激活物：MBL（甘露聚糖结合凝集素）与细菌的甘露聚糖残基结合，再与丝氨酸蛋白酶结合，形成MBL相关的 丝氨酸蛋白酶（MASP）。
MBL→MASP→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9
识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段
补体活化的共同终末效应——形成膜攻击复合物

★

第四节、补体的生物学作用
一、补体的生物功能★
1. 溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用
2. 调理作用 ：C3b、C4b、iC3b 是调理素，调理吞噬作用
3. 免疫黏附：清除循环免疫复合物和凋亡细胞
4. 炎症介质作用：C3a、C5a－过敏毒素。C3a受体：表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、平滑肌细胞和淋巴细胞表面；C5a受体：表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞和内皮细胞表面。
二、补体的病理生理学意义
1.机体抗感染防御的主要机制
2.参与适应性的免疫应答；参与免疫应答的诱导；参与免疫细胞的增殖分化；参与免疫应答的效应阶段；参与免疫记忆
3.补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用

第六章 细胞因子
第一节 细胞因子的概述
概念：是指由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。
细胞因子共同特点★
1.大多是小分子多肽 2.在较低浓度下就有生物学活性（高效性）
3.通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应 4.以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用
5.具有多效性、重叠性、拮抗性和协同性 6.具有网络性
第二节 细胞因子的种类
按其结构和功能可分为六个大家族
1． 白细胞介素（IL）
最初发现是由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用的细胞因子；目前发现30多种，分布广泛。
作用：促进细胞免疫（IL-1、2、12、15）；促进体液免疫（IL-4、5、6、10、13）；刺激骨髓多能造血干细胞或前体细胞生长分化（IL-3、7、11）；参与炎症反应（IL-1、6、8等）
2．干扰素（IFN）
由病毒或其它干扰素诱生剂刺激机体细胞所产生的一种具有抗病毒等作用的糖蛋白；是最早发现的细胞因子；可以分为I（IFN-α、IFN-β…抗病毒作用强）型和II型（IFN-γ，免疫调节作用强）。
3．肿瘤坏死因子（TNF）
TNF-α：由活化M、NK细胞、T细胞等产生；TNF-β：由活化T细胞产生
功能：使肿瘤出血坏死，抑制病毒感染细胞的生长，刺激T、B细胞生长；炎症介质，内源性致热源，高浓度可导致恶液质。
4．集落刺激因子（CSF）：刺激造血干细胞增殖分化，并在半固体培养基上长成细胞集落的细胞因子。
5．趋化因子家族：白细胞、基质细胞分泌，按半胱氨酸的排列分亚家族
6．生长因子：刺激细胞生长作用的细胞因子。
第三节 CK的生物学活性★
一、调节固有免疫应答：DC、Mo-MΦ、中性粒细胞、NK细胞
二、调节适应性免疫应答：B细胞、T细胞
三、刺激造血
四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞
五、促进创伤的修复
CK应用：双刃剑；细胞因子风暴；刺激造血；治疗肿瘤

第七章 白细胞分化抗原和黏附分子
第一节 人白细胞分化抗原
概念：主要指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面分子。
将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原，其编码基因及其分子表达的细胞种类均鉴定明确者，统称为CD。已经命名的有CD1～CD350。
第二节 黏附分子
黏附分子概念：由细胞产生、介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子的统称。
黏附分子以受体-配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别，细胞的活化和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。
CAM按其结构特点可分为四类：免疫球蛋白家族、整合素家族、选择素家族、钙粘蛋白家族。
一、整合素家族：结构特点：a、b异二聚体；其功能主要为增强细胞间的粘附。
二、选择素家族：选择素有3个成员：L-选择素、P-选择素、E-选择素。
黏附分子功能：免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激或抑制信号；炎症过程中的白细胞与血管内皮细胞黏附；淋巴细胞归巢和再循环
第三节 CD和黏附分子及其单克隆抗体的临床应用
一、阐明发病机制：如HIV入侵T细胞的机制
二、在疾病诊断中的应用：如CD4/CD8细胞比值意义：CD4/CD8通常介于1-2之间，CD4/CD8＜1常见于免疫缺陷病；CD4/CD8＞2常见于自身免疫性疾病
三、在疾病预防和治疗中的应用：如移植排斥的预防

第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
主要组织相容性复合体—MHC：脊椎动物某一染色体上（人是第6号染色体）编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互识别，调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。
MHC分子：指的是由MHC基因所编码的基因产物，又称为主要组织相容性抗原，因为这些抗原在器官移植中代表供受双方的组织相容程度，故而亦称为移植抗原或相容性抗原。
MHC是免疫系统三种主要抗原识别分子之一（即 TCR、BCR、MHC）
第一节 MHC结构及其多基因特性
一、经典的MHCI类基因和MHCII类基因
2.人HLA基因复合体结构：6号染色体短臂6p21.31，全长3600kb；Ⅰ类基因：B、C、A座位；Ⅱ类基因：DP、DQ、DR亚区
HLA复合体：人第六号染色体短臂6p21.31，长约3600kb，是迄今已知的人体最复杂的基因体系。传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。其中经典的HLAⅠ、Ⅱ类基因产物具有抗原递呈功能，激活T细胞，参与调控特异性免疫应答，具有极为丰富的多态性。其余为免疫功能相关基因，编码免疫功能相关抗原。
二、I类和II类基因的表达产物-HLA分子
HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。I类分子由重链（α链）和β2m组成，分布于所有有核细胞表面；II类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞。
HLA I类和II类等位基因产物的表达具有共显性特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达。
HLA-I类分子：胞外结构域、穿膜区和胞浆区。
α1α2为HLAI类分子与Ag结合的部位及I类分子被T细胞识别的部位。
α3为CD8的识别部位
β-2m：有助于I类分子的表达和稳定性。
胞浆区：氨基酸磷酸化后有利于胞外信息向胞内传递。
分布：所有有核细胞表面。
HLA-II类分子
α1β1为抗原结合部位；
α2β2为CD4识别部位。
分布：仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞
HLA I、II类分子比较：

I 类
II 类
基因类别
A、B、C
DR、DQ、DP
分子结构
α链、β2-m
α链、 β链
抗原结合区
α1 ＋α2
α1＋β1
与TCR结合部位
α3区结合CD8
Β2区结合CD4
肽结合槽大小
8～10个aa
13～17个aa 更多
功能
针对内源性抗原，对CD8＋CTL起限制作用
针对外源性抗原，对CD4＋Th起限制作用
组织分布
所有有核细胞表面
APC、活化的T细胞、
三、免疫功能相关基因
1.血清补体成份编码基因：C4B、C4A和C2等
2.抗原加工提呈相关基因：低分子量多肽基因:LMP；抗原加工相关转运体基因:TAP
3.非经典Ⅰ类基因：HLA-E：抑制NK、部分T细胞。病毒逃避免疫监视和母胎耐受。HLA-G：抑制NK、部分T细胞。主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞。母胎耐受
4.炎症相关基因：TNF、转录调节基因、HSP、MIC：启动NK杀伤活性
第二节 MHC的多态性
多态性指一个基因座位上存在多个等位基因。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。因而MHC多态性是一个群体概念。
HLA多态性的产生及其意义：多态性主要为经典的I类基因和II类基因所有，这与I、II类基因产物参与提呈抗原肽有关。由于不同的MHC等位基因产物可以提呈结构不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答，而这种MHC分子在结构和抗原提呈能力上的不同，往往表现在带有不同MHC等位基因的个体水平，这意味着，MHC多态性从基因的储备上，造就了对抗原(病原体)入侵的反应性和易感性不同的个体。这一现象的群体效应，是赋予物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭。应该说，这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。
连锁不平衡指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。
单元型指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。HLA单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。
第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用
MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别。I类分子凹槽两端封闭,接纳的抗原肽长度有限,为8-10个氨基酸残基;II类分子凹槽两端开放,进入槽内的抗原肽长度变化较大,为13-17个氨基酸残基,甚至更长。
抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础：分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的各种天然抗原肽的一级结构，发现这些抗原肽往往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基。
MHC分子通过特定的共同基序显示和抗原肽结合的专一性。
包容性:一类MHC分子识别带有特定共同基序的肽段。
第四节 MHC的生物学功能
一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
1.T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。
2.参与T细胞分化及中枢性免疫耐受。
3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。
4.MHC构成种群基因结构的异质性。
MHC限制性：TCR在识别抗原肽的同时，必需识别自身MHC分子的肽结合槽α 螺旋的多态性残基，才能使T细胞充分活化。
二、作为调节分子参与固有性免疫应答
1.补体基因——补体
2.非经典I类基因——调控NK细胞活性
3.炎症相关基因——调控炎症反应

第九章 B淋巴细胞
第一节 B细胞的分化发育
发育成熟场所：骨髓。BCR或抗体由可变区和恒定区组成，其多样性是由可变区决定的。
（一） BCR基因结构及重排
1.BCR基因结构
对小鼠胚系DNA和骨髓瘤细胞V和C基因的DNA做序列分析，发现在重排后的V区和C区基因不是直接拼接在一起的，由此发现了J 基因片段和D基因片段。
λ轻链基因位于22号染色体上，κ轻链基因位于2号染色体上，重链基因位于14号染色体上。
2. 产生BCR多样性的机制
（1）多样性机制之一：基因片段的重排（组合造成的多样性）
每条编码轻链和重链可变区的基因都由数个基因片段组成。V区基因的重组由几种V(D)J重组酶协调完成，负责剪切和连接工作。包括RAG－1和RAG－2异二聚体组成的内切酶、TdT、DNA连接酶IV，DNA合成酶。
（2）多样性机制之二：基因片段结合处的变化（连接造成的多样性）
对重排后的基因和胚系基因的核苷酸序列进行测定，发现V（D）J不是准确地连在一起的，在连接时增加和减少数个核苷酸，连接多样性。核苷酸在连接处的增加或者减少常常导致DNA的读框受到破坏，产生没有功能的抗体。
（3）多样性机制之三：体细胞高突变（体细胞高频突变造成的多样性）
体细胞高频突变发生于基因重排后成熟B细胞受抗原刺激后的分化发育阶段，并非发生于胚系基因片段上，突变频率高，而且只出现于次级淋巴器官的生发中心。主要方式是替代性点突变，常发生在V区的CDR区。
（二） B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
祖B细胞 前B细胞 未成熟B细胞 成熟B细胞 活化B细胞 浆细胞
第二节 B淋巴细胞表面的分子★
（一）B细胞抗原受体复合物
1.BCR（B细胞抗原受体）：mIgM和mIgD；胞浆段只有3个aa
2.Igα、Igβ：又称为CD79a、CD79b；胞浆段较长，具有ITAM结构，向细胞内传递活化信号
（二）B细胞的共受体：B细胞表面的CD19/CD21/CD81非共价相联；CD21配体：补体C3dg、C3d、iC3b；增强B细胞对抗原的敏感性，传递信号（协助第一信号转导）
（三）协同刺激分子（协助第二信号转导）
1．CD40-CD40L：CD40组成性表达于成熟的B细胞；CD40L表达于活化T细胞表面；B细胞活化的第二信号
2.CD80（B7-1）、CD86（B7-2）：表达于活化的B细胞，递呈抗原时和T细胞相互作用；T细胞活化第二信号
3.其他黏附分子
（四）其他膜分子
1）CD20： CD20表达严格限定于前体 B细胞和成熟B细胞，浆细胞不表达CD20。CD20可能通过调节跨膜钙离子流动，直接作用于B细胞，在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用。
2）CD22：CD22特异表达于B细胞。随着B细胞分化、成熟，CD22 表达增加，但是浆细胞不表达CD22。CD22与CD45OR、CD75结合，介导Ｂ细胞与单核细胞、B－T和 B－B细胞之间的作用。
第三节 B淋巴细胞亚群
1．B1细胞（CD5+）：主要产生低亲和力的IgM，参与固有免疫
• 分布：腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层
• 抗原识别谱：狭窄，识别细菌脂多糖、变性自身抗原等
• 产生低亲和力的IgM，缺乏严格特异性（多反应性）
• 作用：早期抗感染免疫；自身免疫病
2．B2细胞（CD5-）：即通常所言的B细胞，参与适应性免疫应答；参与体液免疫应答的主要细胞定居在淋巴器官。
第四节 B淋巴细胞的功能
一、产生抗体介导体液免疫应答：中和作用、调理作用、参与补体的溶细胞或溶菌作用、ADCC
二、提呈可溶性抗原：B细胞是一类专职抗原提呈细胞。籍其表面BCR结合可溶性抗原，通过内吞和加工后，以抗原肽:MHC分子复合物形式提呈给T细胞。B细胞不能组成性的表达协同刺激分子，但在活化后可表达CD80和CD86，这意味着只有活化的B细胞才是抗原提呈细胞。
三、分泌细胞因子参与免疫调节：1) 活化的B细胞可产生多种细胞因子，参与免疫调节、免疫效应以及造血过程的功能调节。TNF、IL-6、IFN和Lymphotoxin（淋巴毒素）；2) 参与免疫调节和免疫效应的各种免疫活性细胞释放多种细胞因子，调节B细胞功能。IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-13, G-CSF, TGF, IFN

第十章 T淋巴细胞
T细胞:是胸腺依赖性淋巴细胞的简称。T 淋巴细胞，来源于骨髓淋巴样干细胞，在胸腺中成熟。接受抗原提呈细胞的刺激信号后活化、增殖，分化成为Th、Tc和Tr细胞，参与特异性细胞免疫应答和免疫应答的调节。
一、TCR的基因结构和多样性的产生
（1）TCR和BCR的相似之处
TCR结构类似免疫球蛋白，与免疫球蛋白有30-35%同源性。与BCR一样，两种TCR都含可变区和恒定区。TCR结构与免疫球蛋白的Fab类似。
TCR的胚系基因结构（β, g链基因在第7号染色体上，α, d链基因在第14号染色体上）。TCR的基因的组成方式与免疫球蛋白基因基本一样。α链和g链基因类似轻链，有V和J基因片段。β链和d链基因类似重链，有VDJ基因片段。TCR也是通过体细胞重排变为多样性的。
（2）TCR和BCR的区别
TCR也具有连接多样性。TCR具有更多的J基因片段，在连接处的变化更大。编码TCR β链的D基因片段有两处，这样会增加其有效重排的机会。编码α链的J基因片段有多个，也会增加有效重排的机会。
TCR没有分泌形式，总是膜蛋白。
二、T细胞的分化发育
在骨髓中，多能造血干细胞转变为淋巴样前体细胞，然后进入胸腺皮质向髓质移动，最后到达髓质而成为成熟的T淋巴细胞。形成识别各种抗原的T细胞库。
1、T细胞的胸腺内发育
（1）T细胞的表型成熟：双阴性DN细胞、双阳性DP细胞、单阳性SP细胞
（2）T细胞的功能成熟：1）阳性选择：T细胞能够识别自我，获得MHC限制性；2）阴性选择：T细胞获得对自身抗原的免疫耐受性。
T细胞发育的阳性选择
• 过程：胸腺细胞的TCR分子能与基质细胞的自身MHC分子结合，这些细胞就得到刺激、存活、增殖并继续分化，TCR不能与自身MHC分子结合的胸腺细胞就在原处自行凋亡。
• 部位：胸腺皮质层。
• 意义：获得了MHC限制性，即产生了能识别、结合自身MHC分子-外来抗原肽复合物的T细胞，也产生了能与自身MHC-自身多肽起反应的T细胞。
T细胞发育的阴性选择
• 过程：树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHC-I和MHC-II类抗原，并与自身抗原形成复合物，SP细胞如能识别自身抗原肽-MHC复合物并显示高亲合力的T细胞，即发生凋亡而导致克隆清除，与MHC分子呈中、低亲合力及不能识别自身抗原肽的T细胞克隆留下继续发育成熟。
• 部位：胸腺髓质。
• 意义：通过阴性选择获得自身耐受性，即清除自身反应性T细胞克隆。
2、T细胞的外周分化
抗原刺激是T细胞外周分化的必要条件。 抗原
初始T细胞 效应/记忆T细胞
三、T淋巴细胞的表面分子及其作用
1.TCR-CD3复合物