泊沙康唑预防侵袭性真菌感染疗效与其稳态血药浓度关系的Meta分析.pdf

天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期收稿日期：2022鄄08鄄15*通讯作者：魏晓晨，E-mail：。近年来，侵袭性真菌感染（IFIs）的发病率和致死率逐年上升，长期接受化疗、抗肿瘤治疗的患者是IFIs的高危人群，因此，IFIs的预防显得尤为重要1-2。泊沙康唑是第二代三唑类药物，能够对多种酵母菌、霉菌等产生抗菌活性。其抗菌谱广、耐受性好、广泛用于预防性真菌治疗3。目前，泊沙康唑主要有3种剂型，即口服混悬剂、缓释片剂、静脉注射制剂，其中泊沙康唑口服混悬剂的体内药物代谢易受到食物、药物相互作用等多因素影响，导致个体间生物利用度变异性大4，因此对泊沙康唑进行治疗药物监测（TDM）十分必要。然而，泊沙康唑TDM目标阈浓度至今仍有争议。叶珍洁等5建议泊沙康唑在预防IFIs时，目标阈浓度应不低于0.7 mg/L。而其他研究6-7报道泊沙康唑目标阈浓度应设置为0.5 mg/L。因此，本文通过系统评价的方法探讨泊沙康唑预防IFIs的疗效与其稳态血药浓度的关系，确定用于预防IFIs的最佳目标阈浓度，以为临床TDM提供参考。1资料与方法1.1检索策略本文通过对PubMed、Embase、Web ofScience、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、中国知网期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库进行文献检索。使用的英文检索词为posaconazole、prophylaxis和invasive fungal infections，使用的中文检索词为泊沙康唑、预防、侵袭性真菌感染。进行文献检索的起止时间为建库起至2022年3月31日止。1.2文献筛选2名研究者根据是否符合纳入标准和排除标准分别独立地对文献进行查找和筛选。当2名研究者意见有分歧的时候通过讨论或专家协商后取得一致。如有重复发表，仅保留最近年份的文献，其余被排除。1.2.1纳入标准泊沙康唑用于预防IFIs；泊沙康唑达稳态血药浓度（7d）；评估了临床预防IFIs疗效；提供了阈浓度数值下预防IFIs的发生率。1.2.2排除标准泊沙康唑用于治疗IFIs;无泊泊沙康唑预防侵袭性真菌感染疗效与其稳态血药浓度关系的Meta分析黄鑫，魏晓晨*，陈凡（天津市第一中心医院，天津300192）摘 要目的：本文通过研究泊沙康唑预防侵袭性真菌感染的疗效与其稳态血药浓度的关系进而确定泊沙康唑用于预防的最适浓度。方法：本文通过对PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、中国知网期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库进行文献检索，起止时间为建库至2022年3月31日，收集所有关于泊沙康唑预防侵袭性真菌感染疗效及稳态浓度的研究，进行整理、筛选，对选定文献采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入37个临床研究（2个随机对照试验、35个队列研究），包括3 034例患者。结果显示，泊沙康唑稳态血药浓度0.5 mg/L组较0.5 mg/L组能有效预防侵袭性真菌感染的发生OR=2.11，95%CI（1.27，3.50），P=0.004；泊沙康唑稳态血药浓度0.7 mg/L组较0.7 mg/L组能有效预防侵袭性真菌感染的发生OR=2.34，95%CI（1.36，4.04），P=0.002。亚组分析显示，当以平均稳态血药浓度作为阈浓度指标时，0.7 mg/L组较0.7 mg/L组能有效预防侵袭性真菌感染的发生 OR=3.83，95%CI（1.08，13.60），P=0.04，而0.5 mg/L组与0.5 mg/L组比较无统计学差异；当以稳态谷浓度作为阈浓度指标时，0.5 mg/L组较0.5 mg/L组能有效预防成人患者侵袭性真菌感染的发生OR=2.12，95%CI（1.22，3.68），P=0.008；0.7 mg/L组较0.7 mg/L组能有效预防儿童患者侵袭性真菌感染的发生 OR=6.67，95%CI（1.07，41.72），P=0.04。结论：泊沙康唑预防侵袭性真菌感染时，当使用平均稳态血药浓度作为指标时，推荐0.7 mg/L作为目标阈值；当使用稳态谷浓度作为指标时，成人患者推荐0.5 mg/L作为目标阈值；儿童患者推荐0.7 mg/L作为目标阈值。此结论需要更多研究进一步验证。关键词泊沙康唑；稳态血药浓度；预防；侵袭性真菌感染中图分类号：R969R978.5文献标识：A文章编号：1006-5687（2023）04-0026-1026天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期沙康唑阈浓度数值；荟萃分析、评论或社论文章；病例报道；模型模拟的结果。1.3数据提取与质量评估2名研究者分别独立地将纳入文献中的数据提取至Excel表格中，提取的数据包括：作者、国家、研究类型、患者例数、性别、年龄、人群（成人或儿童）、基础疾病、给药剂型、稳态浓度参数等。对于分歧由2名研究者讨论解决。若商讨无法达成共识，则由专家加入商讨解决。使用统一的质量评价表格，由2名研究者分别独立地对纳入文献的质量进行了评价并交叉核对，如有分歧，则通过讨论或与专家商讨后决定。队列研究运用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估8，从人群选择、组间可比性及结局测量3个方面进行评价，总分为9分，04分为低质量，59分为高质量。随机对照试验的质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版的偏倚风险评价工具9。1.4统计学分析本文评估了泊沙康唑稳态血药浓度和预防IFIs临床疗效之间的暴露反应关系。纳入的每篇文献有其所设置的泊沙康唑阈浓度数值，对于每个阈浓度数值，本文比较高于阈浓度组和低于阈浓度组预防IFIs的成功率。预防失败定义是发生了突破性IFIs，根据欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSG）的标准，其包括拟诊、临床诊断、确诊的3种类型。本文采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析，通过OR值和置信区间评估泊沙康唑不同阈浓度数值与临床疗效之间的关系。所纳入研究间的异质性采用2检验和计算I2值分析，若P0.10，I250%，表明各研究间无统计学异质性。采用随机效应模型进行Meta分析。本文进行了亚组分析，以确定阈浓度数值是否受到某些因素的影响，包括血药浓度参数（稳态谷浓度和平均稳态血药浓度）和人群类型（儿童和成人）。本文采用漏斗图法来判断发表偏倚。2结 果2.1纳入文献的基本情况通过检索最终确定了36篇文献10-45，共纳入3 034例患者，见图1。其中1篇文献10报道的数据来源于2篇2007年发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究，因此本研究将该篇文献分为2项研究纳入分析（Cornely OA 2007&Jang SH 2010和Ullmann AJ2007&Jang SH 2010），最终纳入分析的研究总计37项。35项研究采用队列研究、2项研究采用随机对照试验。见表1。2.2纳入文献的质量评价35项队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量，其中9项研究为6分、12项研究为7分、12项研究为8分、2项研究为9分。见表2。2项RCT研究采用Cochrane系统评价员手册5.1.0评估研究质量。2项RCT研究均报告了盲法，但对具体随机方法或分配隐藏方法均未描述。2.3Meta分析结果2.3.1稳态药物浓度（Css）0.5 mg/L组与Css0.5 mg/L组预防IFIs的成功率比较 共有23项研究泊沙康唑稳态药物浓度以0.5 mg/L为阈浓度（见表1），研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.56），结果显示，Css0.5 mg/L组与Css0.5 mg/L组有统计学差异 OR=2.11，95%CI（1.27，3.50），P=0.004，见图2。2.3.2稳态药物浓度（Css）0.7 mg/L组与Css0.7 mg/L组预防IFIs的成功率比较 共有23项研究泊沙康唑稳态药物浓度以0.7 mg/L为阈浓度（见表1），研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.72），结果显示，Css0.7 mg/L组与Css0.7 mg/L组有统计学差异 OR=2.34，95%CI（1.36，4.04），P=0.002，见图3。阅读摘要筛除报告（n=68）删除重复项后的文献（n=321）筛选报告（n=321）最终纳入文献（n=36）初步纳入文献（n=253）专业数据库检索文献（n=475）-Embase（n=170）-Web of Science（n=62）-PubMed（n=94）-Cochrane Library（n=33）-Clinicaltrials.gov（n=23）-中国知网期刊全文数据库（n=49）-维普中文科技期刊数据库（n=11）-万方数据库（n=33）阅读全文文章筛除：评论或社论文章（n=45）未评估临床疗效的文章（n=63）无泊沙康唑的文章（n=109）图1文献筛选流程27天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期2.3.3亚组分析2.3.3.1稳态谷浓度（Ctrough）和平均稳态浓度（Cave）的亚组分析以阈值为0.5 mg/L的23项研究中，有22项研究采用Ctrough进行分析，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.49），结果显示，Ctrough0.5 mg/L组与Ctrough0.5 mg/L组有统计学差异OR=2.30，95%CI（1.38，3.86），P=0.002；有1项研究采用Cave进行分析，结果显示，Cave0.5 mg/L组与Cave0.5 mg/L组无统计学差异。见图4。以阈值为0.7 mg/L的23项研究中，有21项研究采用Ctrough进行分析，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.65），结果显示，Ctrough0.7 mg/L组与Ctrough0.7 mg/L组有统计学差异 OR=2.09，95%CI（1.14，3.83），P=0.02；有2项研究采用Cave进行分析，研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.88），结果显示，Cave0.7 mg/L组与Cave0.7 mg/L组有统计学差异 OR=3.83，95%CI（1.08，13.60），P=0.04。见图5。表1纳入文献基本情况纳入研究年份研究类型患者例数人群基础疾病剂型稳态浓度参数阈值（mg/L）Cornely&Jang102007&2010RCT304A+CHMsusCave0.7Ullmann&Jang102007&2010RCT301A+CHSCTsusCave0.7Lebeaux112009CS36AHSCT，HMsusCtrough0.5Bryant122011CS21AHMsusCtrough0.5；0.7Shields132011CS11A心肺移植susCtrough0.5；0.7Welzen142011CS12C慢性肉芽肿病susCttrough0.5；0.7Eiden152012CS63AHM，HSCTsusCttrough0.5；0.7Hoenigl162012CS31NAHMsusCttrough0.5Ross172012CS54AHMsusCttrough0.5；0.7Pavan182012CS50NAHMsusCttrough0.5Tonini192012CS29AHSCTsusCttrough0.5；0.7Gross202013CS27AHM，HSCTsusCttrough0.7Maertens212014CS66AHMinjCttrough0.5Bourdelin222014CS35A+CHM，HSCTsusCttrough0.5Duarte232014CS54AHMtabCave0.5Cattaneo242015CS87AHMsusCttrough0.5Hummert252015CS29AHMsusCttrough0.5；0.7Chae262015CS122AHMsusCttrough0.5Vanstraelen272016CS14CHMsusCttrough0.7Thakuria282016CS26A肺移植susCttrough0.5Cornely292016CS210NAHM，HSCTtabCttrough0.5；0.7Park302016CS114AHMsusCttrough0.5Sengar312016CS45AHMsusCttrough0.7D觟ring322017CS63CHSCTsus，tabCttrough0.5Tverdek332017CS76AHMtab，ivCttrough0.7Cornely342017CS237AHSCT，HMiv，susCttrough0.5Liebenstein352018CS74AHMsus，tabCttrough0.7Leclerc362018CS154AHMsus，tabCttrough0.7Lenczuk372018CS61AHMtab，susCttrough0.7Vicenzi382018CS79CHMNACttrough0.7Calmettes392018CS288AHMsusCttrough0.5Boglione-Kerrien402018CS42AHM，HSCTtabCttrough0.7Tragiannidis412019CS34CHSCTtabCttrough0.7Li422020CS74AHSCTsusCttrough0.5Jia432020CS36AHMsusCttrough0.7Lai442020CS70CHMsusCttrough0.7Bernardo452020CS23CHMtab，ivCttrough0.5;0.7注：NA未知，RCT随机对照试验，CS队列研究，A成人，C儿童，HM血液恶性肿瘤，HSCT造血干细胞移植，sus混悬剂，tab片剂，inj注射剂28天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期2.3.3.2儿童患者与成人患者的亚组分析（以Ctrough指标为阈值）在纳入的37项研究中，有24项研究人群为成人，7项研究人群为儿童，3研究人群为成人+儿童，3项研究未描述人群特征（见表1）。本文对31项纳入人群为成人或儿童的研究进行分析，发现其中30项研究采用Ctrough指标描述，1项研究采用Cave指标描述，最终笔者对30项采用Ctrough指标描述的研究按照纳入人群为成人或儿童进行亚组分析。将Ctrough为0.5 mg/L作为阈值的19项研究中，有3项研究人群为儿童，结果显示，Ctrough0.5 mg/L组与Ctrough0.5 mg/L组均未出现突破性IFIs感染；有16项研究人群为成人，研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.56），结果显示，Ctrough0.5 mg/L组与Ctrough0.5 mg/L组有统计学差异 OR=2.12，95%CI（1.22，3.68），P=0.008。见图6。将Ctrough为0.7 mg/L作为阈值的20项研究中，有纳入研究研究人群的选择组间可比性结果测量暴露组的代表性非暴露组的选择暴露因素的确定研究开始前结局未发生最重要和其他混杂因素的控制结局的评价方法随访时间是否充分Lebeaux111111111Bryant121111111Shields131111111Welzen141111101Eiden151111011Hoenigl161111111Ross17NA111111Pavan18NA1111NA1Tonini191111111Gross201111111Maertens211101101Bourdelin221111111Duarte2311111NA1Cattaneo241111111Hummert25NA101111Chae261111111Vanstraelen271111101Thakuria28NA111111Cornely291111211Park30111111NASengar311111011D觟ring321111111Tverdek3311NA121NACornely34NA111211Liebenstein3511NA121NALeclerc36110111NALenczuk37NA101111Vicenzi381111111Calmettes391101111Boglione-Kerrien401101101Tragiannidis4111111NA1Li421101111Jia431101011Lai441101111Bernardo451111211随访的完整性11111111111111111110111111111101111总分88877876886878687796787876687667679表2纳入文献的质量评价注：NA未知29天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期图3Css0.7 mg/L组与Css0.7 mg/L组预防IFIs成功率的Meta分析图2Css0.5 mg/L组与Css0.5 mg/L组预防IFIs成功率的Meta分析6项研究人群为儿童，研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.95），结果显示，Ctrough0.7 mg/L组与Ctrough0.7 mg/L组 有 统 计 学 差 异 OR=6.67，95%CI（1.07，41.72），P=0.04；有14项研究人群为成人，研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.54），结果显示，Ctrough0.7 mg/L组与Ctrough0.7 mg/L组无统计学差异 OR=1.79，95%CI（0.93，3.43），P=0.08。见图7。30天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期图4阈值为0.5 mg/L的Ctrough和Cave的亚组分析图5阈值为0.7 mg/L的Ctrough和Cave的亚组分析31天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期图7Ctrough阈值为0.7mg/L时儿童与成人患者的亚组分析图6Ctrough阈值为0.5 mg/L时儿童与成人患者的亚组分析2.4发表偏倚在泊沙康唑预防IFIs时稳态血药浓度设定阈值0.5 mg/L和0.7 mg/L的结局指标中，以效应量的标准SE（logOR）作为纵坐标，以各研究的效应量OR的对数值logOR作为横坐标绘制漏斗图。见图8、图9，可见图形基本对称，提示发表偏倚可能性小。32天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期图9稳态血药浓度设定阈值0.7 mg/L时预防IFIs疗效比较的漏斗图3讨论3.1泊沙康唑预防IFIs阈浓度比较目前泊沙康唑预防IFIs有效阈浓度设定有两个数值，分别是0.5mg/L和0.7 mg/L，二者在不同研究中均被认为是预防IFIs的有效阈值，因此究竟哪个阈值更好反映泊沙康唑预防IFIs疗效，当前仍有争议。0.5 mg/L的目标阈值是基于大多数曲霉菌的最小抑菌浓度15，而0.7 mg/L是FDA推荐的目标阈值。FDA的建议是基于异基因造血干细胞移植后IFIs高危患者的RCT试验，结果表明，当患者的泊沙康唑Cave超过0.7 mg/L时成功的预防率为98.1。通常情况下，尽管泊沙康唑达稳态后浓度不会有明显的波动，但泊沙康唑的Cave应该高于Ctrough。因此，在Jang等10的研究中将Cave 0.7 mg/L视为预防IFIs有效浓度的阈值，而在Chen等46研究中将较低的Ctrough 0.5 mg/L推荐为阈值。本文使用了Meta分析方法旨在评估泊沙康唑稳态血药浓度与预防IFIs疗效的暴露反应关系，提供循证医学依据，以供临床参考。本研究结果显示，当使用Cave作为阈浓度指标时，Cave0.7 mg/L组较Cave0.7 mg/L组能有效预防IFIs感染；当使用Ctrough作为阈浓度指标时，Ctrough 0.5 mg/L组较Ctrough0.5 mg/L组能有效预防IFIs感染，因此，当泊沙康唑预防IFIs时，Cave0.7 mg/L或Ctrough0.5 mg/L可推荐作为目标阈值。3.2泊沙康唑预防儿童与成人IFIs阈浓度比较尽管泊沙康唑首次批准用于预防IFIs的时间可追溯到2007年，但目前尚未批准用于儿童（13岁）患者，其在儿童患者中的药代动力学仍需要进一步研究。由于儿童血液疾病和儿童肿瘤疾病患者中口服氟康唑或伊曲康唑预防IFIs效果不尽人意，并且在成人患者中观察到泊沙康唑具有良好的安全性，因此泊沙康唑探索性的用于儿童和青少年患者的急救治疗，并随后扩展到幼儿患者47。本研究结果显示，对于儿童患者，Ctrough 0.7 mg/L组较Ctrough 0.7 mg/L组能有效预防IFIs感染，因此，推荐Ctrough 0.7 mg/L作为儿童患者预防IFIs目标阈值。在Tragiannidis等41的研究中，对于IFIs高危、免疫严重缺陷的儿童和青少年，泊沙康唑给药使用了基于群体药代动力学模型的剂量算法和Ctrough为0.7 mg/ml的目标阈值，最终达到超过90%的预防IFIs成功率。在Vicenzi等38的研究中，选用0.7 mg/L作为幼儿血液肿瘤患者的泊沙康唑预防IFIs目标阈浓度，发生突破性IFIs率为5%（4/84），预防成功率为95%，均与本研究得出的儿童患者推荐目标阈值结果相符合。此外，本研究结果发现，对于成人患者，Ctrough 0.5 mg/L组较Ctrough 0.5 mg/L组能有效预防IFIs感染，因此，推荐Ctrough 0.5 mg/L作为成人患者预防IFIs目标阈值。3.3本文的局限性本研究运用荟萃分析，以泊沙康唑预防IFIs效果比较了有争议的目标阈值，并进行亚组分析，以寻找最佳浓度参数及不同人群的目标阈浓度。但由于所纳入研究数据有限，本研究没有结合泊沙康唑安全性和暴露之间的关系进行探讨，亦没有结合泊沙康唑治疗IFIs疗效和暴露之间关系进行研究。综上所述，泊沙康唑预防IFIs时，当使用平均稳态血药浓度作为指标时，推荐0.7 mg/L作为目标阈值；当使用稳态谷浓度作为指标时，成人患者推荐0.5mg/L作为目标阈值；儿童患者推荐0.7 mg/L作为目标阈值，此结论需要更多临床研究进一步验证。图8稳态血药浓度设定阈值0.5 mg/L时预防IFIs疗效比较的漏斗图33天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期参考文献1Deng Q，Lv H R，Lin X M，et al.Empirical antifungal treatment fordiagnosed and undiagnosed invasive fungal disease in patients withhematologic malignanciesJ.Curr Med Res Opin，2018，34（7）：1209-1216.2中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组.艾滋病合并侵袭性真菌病诊治专家共识 J.中华临床感染病杂志，2019，12（4）：253-266.3操梅林，徐燕丽，张秀群，等.泊沙康唑预防侵袭性真菌感染有效性及安全性的荟萃分析 J.中国感染与化疗杂志，2015，15（14）：309-314.4泊沙康唑临床应用专家组.泊沙康唑临床应用专家共识 J.国际呼吸杂志，2020，40（4）：241-261.5叶珍洁，吴灵洁，张晓颖，等.泊沙康唑药动学及其治疗药物监测方法研究进展 J.药物评价研究，2021，44（1）：222-228.6Cornely O A，Maertens J，Winston D J，et al.Posaconazole vs.fluconazoleor itraconazole prophylaxis in patients with neutropeniaJ.N Engl JMed，2007，356（4）：348-359.7Ullmann A J，Lipton J 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