最终灭菌产品的质量风险评估案例.doc

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天圣制药·质量风险管理质量风险管理最终灭菌产品的质量风险评估案例 2 A．无菌保证风险与质量风险控制点 2 B．细菌内毒素风险与控制 6 C．微粒污染风险与控制 6 注射剂车间风险评估实例 6 A．目的 6 B．范围 6 C．方法 7 表2－10 人流与物流风险分析 9 表2－11 工艺设备循环设施风险分析 10 表2－15 清洁工艺风险分析（配料罐与过滤系统） 11 表2－16 生产工艺风险分析（配料罐与过滤系统） 12 表2－17 清洁风险分析（灌装机） 13 表2－23 外包线风险分析 14 表2－24 纯化水风险分析 15 表2－25 注射用水风险分析 16 表2－28 压缩空气风险分析 17 表2－26 纯蒸汽风险分析 18 表2－29 空调系统风险分析 19 最终灭菌产品的质量风险评估案例 A．无菌保证风险与质量风险控制点无菌保证的风险主要来自于以下，即： ●产品灭菌前微生物污染水平 ●灭菌工艺的可靠性 ●容器密封完整性 ●灭菌保证管理体系（1）产品灭菌前微生物污染水平产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响： ①原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。质量风险控制方法： ● 原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不得检出致病菌。 ● 进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆好交叉污染风险的控制措施。 ● 对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。 ● 严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。 ②生产环境注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风险。为控制上述风险，应采用A、B、C、D四个等级的洁净区标准，分别对应注射剂的各生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。质量风险控制方法： ● 洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新风好人员数量的关系，应至少达到GB 50457－2008《医药工业洁净厂房设计规范》规定的标准。 ● 空调净化系统应保证持续稳定地运行。 ● 空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 ● 精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。 ● 对环境监控结果进行环境质量统计分析。 ● 根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠正环境恶化的趋势。 ● 养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。 ● 制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。 ③生产设备注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。质量风险控制方法： ● 设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含所有影响清洁效果的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序好时间、蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果的重现性。 ● 清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。 ● 认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调查、纠正。 ● 应制定、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。 ● 最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机完成。 ● 与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级应满足ISO8573.1（GB/T 13277－91）的要求，即露点≤-40℃，尘粒数≤0.1mg/m3（药品生产企业可按照A级空气标准评定），含油量≤0.01mg/m3。 ④人员与生产操作人员及其活动被视为最大的污染。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一方面，某些生产操作中，人员与物料或药液有可能相互接触，从而直接污染产品。生产设备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等状态和性能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。质量风险控制方法： ● 生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。 ● 应配备质地良好的个人防护服装。所有进入洁净室的人员需经过更衣程序培训，制定合理的工作服管理制度。 ● 工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。 ● 选用质量可靠的药液终端过滤器，配合使用适当的预过滤器，以截留药液中的微生物。终端过滤器使用后须经完整性测试，使用周期经过验证。 ● 灭菌前各工序的最长时限应经过验证。 ● 生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品，为质量评价提供依据。 ● 包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果好微生物残留验证。设置设备关键参数监控和报警装置。 ⑤微生物在产品中的增殖活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要条件，不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质，如有无抑菌性、pH等也能显著影响微生物的繁殖速度。通常可将原料和水混合作为生产的起始时间。一般分为配制时间，从配制结束到灌装结束的时间，从灌装开始到最后一瓶产品灭菌的时间等。在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后，就有可能存在污染不均匀的情况。质量风险控制方法： ● 根据经验和验证制定各步骤的时限。对每一种产品都应进行微生物繁殖验证。通过在产品中接入有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养，可直观地获得微生物数量好时间的关系曲线。 ● 生产过程中严格执行各步骤时限。发生偏差后应分批、取样。 ● 对以上各风险因素和风险控制方法效果的评价，可通过对一定周期内产品灭菌前微生物污染水平检验结果进行统计分析而进行，如果超过95%的样品为低污染水平（如药液不超过10CFU/100ml），则说明生产过程整体上微生物污染风险控制措施是有效的。 ⑥微生物耐热性检查从灭菌原理可知，产品无菌保证水平不仅与灭菌前产品中的污染数量有关，也与污染菌的耐热参数相关。耐热参数（D值）的测定是非常繁琐且费时的工作，仅在灭菌工艺验证的微生物挑战试验中进行，很难用在日常质量控制。由于日常生产中产品污染的微生物绝大多数是不耐热的，因此可以通过简便可行的耐热性检查作为日常监控手段。耐热性检查的步骤如下（应遵循无菌操作的要求）： ● 将100ml灭菌前的产品经0.45μm滤膜过滤。 ● 滤膜浸没于装有产品的试管中，将试管置于沸水浴中，保持15分钟，迅速冷却。 ● 试管中加入一定量的液体培养基，于30℃～35℃培养7天。 ● 如无生长，则通过。如有生长，则说明可能存在耐热菌，需做进一步确认，如：测定D值或与验证用生物指示剂做耐热性比较，以确定产品是否达到无菌保证水平。（2）灭菌工艺的可靠性灭菌工艺的目的是使具有一定微生物污染水平的产品，经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。灭菌工艺的可靠性通过以下四个环节保证。 ①灭菌设备的适用性灭菌设备的适用性是指灭菌设备执行灭菌工艺的能力，即灭菌设备对灭菌工艺各参数的控制准确度好精确度能否使任意位置的产品的实际F0值符合灭菌工艺规定的F0值范围。例如：某500ml规格的氯化钠注射液的灭菌工艺为121℃±1℃，F0值为12～20分钟，通过执行特定的灭菌程序，灭菌设备如能保证一定的装载方式下腔室内任意位置的产品实际达到的F0值在12～20分钟内，就说明该设备的适用性良好。显然，灭菌工艺允许的F0值范围越窄，对灭菌设备的控制精确度、热分布均匀的要求越高。现代化的灭菌设备为加热、冷却介质的流量，以实现预定的灭菌工艺，计算机同时自动记录整个灭菌过程数据。影响灭菌设备适用性的因素主要为灭菌设备的设计制造，安装、传感器的准确性和精确度、计算机程序、设备的维护保养等。质量风险控制方法： ● 通过灭菌设备的设计确认，使灭菌设备以预定的灭菌工艺为设计目标。 ● 通过安装确认、运行确认、性能确认、灭菌工艺验证，证明设备性能达到设计要求适用于灭菌工艺。 ● 至少每半年校验一次关键参数传感器，如温度传感器，至少每年进行一次灭菌设备再确认。 ②灭菌工艺的验证灭菌工艺的验证都要经过以下四个步骤，因此质量风险控制方法需确保各步骤的有效性。 ● 选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂。 ● 考察各种变量对生物指示剂耐受性的影响（例如，生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物质之间的相互影响）。 ● 建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标。 ● 测定被灭菌物质在特定工艺条件下实现无菌的可能性。 ③灭菌工艺的执行应确保灭菌设备执行了灭菌程序，完成了灭菌工艺。主要风险在于： ● 灭菌设备中的温度传感器准确度发生漂移，使记录的灭菌数据与真实值不符合导致的偏差。 ● 意外事件如停电等导致的灭菌中断和数据丢失。质量风险控制方法： ● 至少每6个月进行一次温度传感器的校验，每年对灭菌设备进行一次再验证，再验证或校验应至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。 ● 启动灭菌程序之前，操作人员必须确认设备、灭菌工艺、测温探头等均在验证或校验的有效期内。 ④防止二次微生物污染产品经灭菌后再次污染微生物被称为二次微生物污染。二次污染的主要原因是高温灭菌完成后用于冷却产品的介质中存在的微生物穿过密封屏障进入产品。高温状态时产品的密封可能和平时存在差异。质量风险控制方法： ● 灭菌设备设计应充分考虑二次微生物污染风险。尽量采用过热喷淋或或热水浴的灭菌方式。 ● 定期监控冷却水的微生物质量。定期维护灭菌设备，确保冷却水不发生微生物污染。（3）药品容器密封完整性注射剂容器应能在整个药品有效期内有完好的密封性。防止微生物的侵入。在有密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。（4）无菌保证管理体系无菌保证管理体系涉及GMP关注的各个方面管理，对注射剂而言需要特别强调的有以下两个方面。 ①生产管理应采取必要的措施防止发生未灭菌产品和已灭菌产品的混淆。主要的措施可包括但不限于以下各项，应根据风险评估的结果组合采用某些措施。 ● 灭菌工作所在区域应与其他工序隔离并上锁，防止无关人员随意进入。 ● 采用能防止未灭菌产品不受控离开灭菌车的装置。 ● 待灭菌区与已灭菌区之间最好有物理隔离。 ● 在每辆灭菌车上放置灭菌指示胶带。 ● 灭菌结束后的产品在已灭菌区卸载，并记数。不立即包装的产品应上锁并有封签，封签的解封由双人负责并记录。 ● 严格的物料平衡，待灭菌产品和已灭菌产品、灭菌破损产品的数量应完全吻合。 ②质量管理对生产过程及其产品应实施严格的微生物学监控。而可能导致监控失败的主要风险因素是样品缺乏代表性好检验方法有缺陷。以采用残存概率灭菌工艺的产品为例，需要特别强调的措施主要如下： ● 在每批产品灌封的开始、中间、结束阶段取样进行灭菌前微生物污染水平的检查和污染菌的耐热试验。 ● 所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前微生物污染水平的检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证。质量评价应能发现生产和质量控制试验中出现的偏差并正确地判断和处理。相应的管理措施包括以下几方面： ● 严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础上，QA质量评价员、QA经理对批生产、中控和检验记录进行双重审核。 ● 应设计科学合理的评价记录表，防止遗漏对重要参数和质量控制点的审核。 ● 质量评价人员应有足够的资质和经验，有能力发现潜在的问题并作出正确的决定。偏差和变更管理是质量管理至关重要的部分。注射剂应着重从微生物风险的角度判断有关偏差和变更。具体的方法如下： ● 应有严谨的偏差报告和处理程序，确保所有偏差均经微生物专业人员审核，对偏差的定性和结论应征询微生物专业人员的意见，质量放行责任人应授予微生物专业人员放行否决权。 ● 应有严谨的变更管理程序，确保微生物专业人员参加该程序，即所有的变更均需经微生物专业人员审核，专业人员应对变更是否增加微生物风险进行分析、判断；对变更进行的验证结果进行审核并提出专业意见。 B．细菌内毒素风险与控制细菌内毒素污染来自于以下两个方面： ● 物料（原辅料、包装材料）本身携带的细菌内毒素。 ● 产品中能产生细菌内毒素的活微生物，在灭菌前繁殖代谢产生。因此，细菌内毒素的风险控制主要针对这两方面。（1）物料的细菌内毒素污染控制物料携带的细菌内毒素可采取以下措施： ● 根据原辅料在成品中的含量合理制定原料和辅料细菌内毒素限度。 ● 原辅料的生产工艺中应有降低、控制微生物污染和细菌内毒素污染的措施。 ● 在成品生产中合理使用活性炭，一方面达到降低细菌内毒素的目的，另一方面尽量控制活性炭产生的风险。 ● 可通过清洗及清洗验证消除包装材料携带内毒素的风险。注射剂的玻璃瓶、胶塞的清洗效果验证应包括细菌内毒素项目。（2）产品中微生物代谢产生的细菌内毒素这类风险因素的控制在于控制产品灭菌前微生物污染水平以及各工艺步骤的时限。应注意虽然终端过滤器能截留药液中的绝大部分微生物，但对降低药液中已有细菌内毒素无效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序时间相对重要。 C．微粒污染风险与控制注射剂中的微粒来源非常广泛，可能的因素包括但不限于： ● 原辅料和包装材料 ● 生产环境 ● 人员 ● 生产设备 ● 药液稳定性 ● 包装材料的兼容性等除因药液稳定性和包装材料兼容性导致的微粒污染外，其余风险因素的控制与药品中微生物污染的控制方法基本重叠，可参照控制药液灭菌前微生物污染水平的措施。药液稳定性、药液与包装材料的兼容性应在产品设计、研发阶段研究解决。原材料和包装材料的质量标准与供应商的变更应进行相关的稳定性试验和兼容性试验。注射剂车间风险评估实例 A．目的本案例的目的是描述某公司为其注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果，该车间用于无菌工艺环境下生产注射剂产品。风险评估所获结果能够确认车间相关潜在风险及其评估，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。 B．范围本案例包括注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。据此，验证主计划范围如下： ● 安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。主要工艺设备如下：配料罐、洗瓶机、灭菌隧道、灌装机、灭菌柜、轧盖机以及包装设备。 ● 生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气、空调系统。 C．方法进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），它包括以下几点： ● 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。 ● 风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。 ● 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为四个等级，如下：严重程度（S）描述关键（4）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用直接影响GMP原则，危害生产厂区活动高（3）直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差中（2）尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响低（1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响 ● 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可能性（L）描述极高（4）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误高（3）偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误中（2）很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败低（1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败 ● 可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可检测性（D）描述极低（4）不存在能够检测到错误的机制低（3）通过周期性手动控制可检测到错误中（2）通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误高（1）自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺） RPN（风险优先系数）计算，将各不相同因素相乘：严重程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（PRN = SPD） RPN＞16或严重程度= 4 高风险水平：此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于8。 16≥RPN≥8 中等风险水平：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。 RPN≤7 低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。表2－10 人流与物流风险分析编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动 1 人流进入注射剂车间未经授权人员进入注射剂车间厂房使用不当产品污染 4 进入控制设计不当不符合SOP 缺乏培训 3 人工控制日志中记录人员进入 2 24 高检查车间的进入控制及人流（IQ） 2 在未进行正确更衣或未在更衣室内进行更衣的情况下进入生产车间来自于外部环境或人员带入的活粒子及非活性粒子厂房污染 4 不符合SOP 缺乏培训 3 设计上只有经过更衣室才能进入车间 SOP到位 2 24 高检查车间的进入控制及人流（IQ）确认SOPs（卫生及更衣）以及培训记录到位（IQ） 3 在未进行更衣的情况下从一个生产区进入另一个不同洁净级别的生产区产品污染风险 4 不符合SOP 缺乏培训 3 根据设计，要求经过更衣室进入不同区域 SOP到位洗手及消毒设施到位 1 12 高检查车间的进入控制及人流（IQ）检查SOPs（卫生及更衣）以及培训记录到位（IQ） 4 物流进入注射剂车间非预期物料进入注射剂车间物料进入车间前的清洁空间不足物料包装的污染导致厂房与产品污染 4 进入控制设计不当不符合SOP 缺乏培训 3 物料进入控制 SOP到位 2 24 高检查车间的进入控制及物流（IQ）检查SOPs（卫生及更衣）以及培训记录到位（IQ）表2－11 工艺设备循环设施风险分析编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动纯化水用于配料罐、过滤步骤、灌装机的预清洗纯化水质量不当成品中有颗粒成品中化学残留 3 设施污染 1 对此设施的周期性取样在线监测（电导率、温度） 3 9 中仪表校准（IQ）检查纯化水的质量（OQ、PQ）注射用水洗瓶机中玻璃瓶及胶塞清洗机中胶塞的最后清洗注射用水质量不当成品中有颗粒成品中化学残留 4 设施污染 1 对此设施的周期性取样在线监测（电导率、温度） 3 12 高仪表校准（IQ）检查注射用水的质量（OQ/PQ）用于配料罐、过滤步骤、灌装机的最后清洗纯蒸汽用于配料罐、过滤步骤、灌装机的灭菌纯蒸汽质量不当颗粒污染目标灭菌不成功 4 设施污染 1 对此设施的周期性取样 3 12 高检查纯蒸汽质量（OQ/PQ）表2－15 清洁工艺风险分析（配料罐与过滤系统）编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动 10 设备清洁配料罐、过滤系统清洁方法系统未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染交叉污染 4 清洁规程的设计不当员工使用方法的不当 3 清洁工艺完成后进行自检批准清洁方法周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数 2 24 高制定清洁规程，规定清洁步骤和时间确认清洁方法经过批准并且培训到位（IQ）确认清洁方法能够清洁整个内表面（IQ）验证清洁方法 11 关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁产品残留于设备中交叉污染微生物滋生 4 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键参数待清洁设备标识 2 18 高建立设备待清洁的最长时间（清洁验证） 12 设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌设备潮湿微生物滋生 3 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键参数清洁设备标识 2 18 高建立已清洁设备的清洁有效期（清洁验证）表2－16 生产工艺风险分析（配料罐与过滤系统）编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动配料罐内加入原料原料原料暴露于非控制区规程不当或未遵循顺序加入量与所建立量不同颗粒或微生物污染溶液 4 维护不当或缺乏HEPA过滤器的完整性 2 配料罐区的HVAC HVAC关键参数的控制系统周期性再验证颗粒及微生物监测 3 24 高验证HVAC（IQ、OQ）验证HVAC控制系统（IQ、OQ）确认维护项目到位配方不当 4 工艺参数不当加料操作控制不当上料顺序不正确 2 上料操作由控制系统控制在批记录中记录步骤及关键参数 1 8 高仪表校准（IQ）确认警报激活（OQ）确认控制系统的正确运行（OQ）验证生产工艺溶液制备 —— 不当的操作参数（时间、搅拌速度、温度、pH等）成品不符合质量参数 4 参数不当控制系统不当仪表测量不当 2 控制系统在批记录中记录步骤及关键参数 1 8 高仪表校准（IQ）确认设备基本操作（上料、加热、冷却等）（OQ）工艺参数的适当控制与记录（OQ）警报激活（OQ）验证生产工艺溶液过滤过滤器缺乏过滤器过滤器完整性不当过滤参数不当（压力、过滤器表征等）产品未过滤产品未经灭菌 4 过滤器不到位或位置不正确过滤器阻塞或不适合的过滤器完整性缺乏参数不当 2 确认设备附近是否安装过滤器过滤步骤前进行过滤器完整性测试记录并审核批记录中的工艺参数 1 8 高确认过滤器使用规程到位（IQ）过滤器完整性测试（IQ）验证生产工艺保留时间配料罐缺乏所建立的保留条件（压力等）颗粒或微生物污染溶液 4 配料罐排气阀过滤器维护不当或错误 1 排气过滤器的周期性维护 3 12 高仪表校准（IQ）确认排气过滤器使用规程到位（IQ）排气过滤器完整性测试（OQ）警报激活（OQ）溶液沉淀或降解（缺乏批均一性） 4 溶液保留时间长于所建立的时间保留条件错误 1 根据规程记录关键时间控制并记录保留参数 1 4 高仪表校准（IQ）建立并验证每种溶液的最长保留时间表2－17 清洁风险分析（灌装机）编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动 13 设备清洁配料罐、过滤系统清洁方法系统未包括清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染交叉污染 4 清洁规程的设计不当员工使用方法的不当 3 清洁工艺完成后进行自检批准清洁方法周期性清洁监测记录并在工艺结束时审核工艺参数 2 24 高制定清洁规程，规定清洁步骤和时间确认清洁方法经过批准并且培训到位（IQ）确认清洁方法能够清洁整个内表面（IQ）验证清洁方法 14 关键清洁时间生产后清洁前时间设备未能在所建立时间前进行清洁产品残留于设备中交叉污染微生物滋生 3 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键参数待清洁设备标识 2 18 高家里设备待清洁的最长时间（清洁验证） 15 设备清洁后灭菌前时间设备未能在所建立时间前进行灭菌设备潮湿微生物滋生 3 未遵循清洁规程 3 根据规程记录关键参数清洁设备标识 2 18 高建立已清洁设备的清洁有效期（清洁验证）表2－23 外包线风险分析编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动 41 贴标签和打印 —— 标签缺失未贴标签未经标识 4 设备性能/设计不当 1 设置标签传感器 1 4 高确认设备能够贴标签于每个产品（OQ）确认传感器性质（OQ） 42 标签信息（批号、有效期）不清晰或错误标识不当缺乏生产批次的可跟踪性 4 设备性能不当 2 批次生产前进行自检以确认批号及有效期 2 16 高验证生产工艺 43 包装盒 —— 使用其他产品的包装盒或说明书缺失说明书包装盒或内含物损坏产品标识不当缺乏患者所需信息产品缺失 4 设备性能/设计不当使用错误包装盒或说明书的人为失误 2 包装操作开始时进行自检包装工艺中进行在线控制包装盒及说明书条形码阅读器：100%检测探测包装盒、说明书及产品的传感器 1 8 高确认将产品及说明书放置于包装盒中的包装线性质（OQ）确认互锁激活（OQ）验证生产工艺表2－24 纯化水风险分析编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动 45 设计 —— 材质不适于纯水与材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染 3 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 9 中确认与水接触组件使用恰当材质（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 46 —— 安装中存在盲管生物膜滋生导致的水污染 3 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 9 中确认制备中心及回路中不存在死体积（IQ）确认排水系统的安装及管道坡度（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 47 —— 水与非控制环境接触颗粒或微生物引起的水污染 3 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 9 中确认每个储罐通气阀均装有绝对过滤器确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 48 工艺参数流量流量不足生物膜滋生导致的水污染 3 制备及配送系统的设计不当工艺参数不当 2 安装流量计和压力计控制系统/警报激活规程规定取样方案 2 12 中确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 49 温度水温不当生物膜滋生导致的水污染 3 制备及配送系统的设计不当工艺参数不当 2 温度检测仪表到位控制系统监测温度规程规定取样方案 2 12 中确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 50 消毒工艺 —— 消毒工艺不当消毒温度不当消毒效率低微生物水污染 3 消毒工艺设计不当工艺参数不当 2 消毒规程系统装有UV灯规程规定取样方案 2 12 中确认UV灯的安装（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）表2－25 注射用水风险分析编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动 51 设计 —— 材质不适于注射用水材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的水污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 12 高确认与水接触组件使用恰当材质（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 52 —— 安装中存在盲管生物膜滋生导致的水污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 12 高确认制备中心及回路中不存在死体积（IQ）确认排水系统的安装及管道坡度（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 53 —— 水与非控制环境接触颗粒或微生物引起的水污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 12 高确认每个储罐通气阀均装有绝对过滤器确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 54 工艺参数流量流量不足生物膜滋生导致的水污染 4 制备及配送系统的设计不当工艺参数不当 2 安装流量计和压力计控制系统/警报激活规程规定取样方案 2 16 高确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 55 温度水温不当生物膜滋生导致的水污染 4 制备及配送系统的设计不当工艺参数不当 2 温度计到位控制系统监测温度规程规定取样方案 2 16 高确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ） 56 消毒工艺 —— 消毒工艺不当消毒温度不当消毒效率低微生物水污染 4 消毒工艺设计不当工艺参数不当 2 消毒规程系统中安装紫外灯规程规定取样方案 2 16 高确认UV灯的安装（IQ）确认水质量（OQ）及季节性波动（PQ）表2－28 压缩空气风险分析编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动 57 设计 —— 材质不适于纯蒸汽材质相互作用或材质有利于微生物活动而导致的纯蒸汽污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 12 高确认与纯蒸汽接触组件使用适当材质（IQ）确认纯蒸汽质量（OQ）及季节性波动（PQ） 58 —— 安装中存在盲管生物膜滋生导致的纯蒸汽污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案 3 12 高确认纯蒸汽站及回路中不存在死体积（IQ）确认排气系统的安装及管道坡度（IQ）确认纯蒸汽质量（OQ）及季节性波动（PQ） 59 工艺参数压力、温度、流量等纯蒸汽压力/温度/流量/电导率不适生物膜滋生导致的纯蒸汽污染纯蒸汽的物理属性（干燥度、过热蒸汽、不可冷凝气体）不当 4 制备及配送系统的设计不当工艺参数不当 2 安装压力表控制系统/警报激活规程规定取样方案 2 16 高确认关键仪表的校准（IQ）确认控制系统性能及警报激活（OQ）确认纯蒸汽质量（OQ）及季节性波动（PQ）质量必须包括化学质量、微生物质量及物理质量表2－26 纯蒸汽风险分析编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动 62 设计 —— 材质不适于压缩空气产品污染 4 制备及配送系统的设计不当 1 规程规定取样方案关键使用点前安装阻截颗粒及微生物的绝对过滤器 3 12 高确认与压缩空气接触组件使用适当材质（IQ）确认过滤器维护方案到位（IQ）确认压缩空气质量（OQ） 63 —— 非无油压缩机油含量超出规格产品污染 4 制备系统的设计不当 1 规程规定取样方案无油压缩机过滤器过滤油污 1 4 高确认无油压缩机的使用及过滤器的安装（IQ）确认过滤器及压缩机维护方案到位（IQ）确认压缩空气质量（OQ） 64 工艺参数压力压力不足设备故障 3 工艺参数不当 2 安装仪表警报激活 2 12 中确认关键仪表的校准（IQ）确认警报激活（OQ）表2－29 空调系统风险分析编号步骤子步骤风险影响 S 原因 P 控制措施 D 起始RPN 风险水平验证活动 65 设计空气质量所供应的空气质量不当颗粒引起的产品污染车间微生物污染 4 过滤器压差不当 2 仪表安装空调系统控制系统在线粒子监测系统完整性测试（适用于HEPA过滤器） A级区在线粒子等级监测，如可能最好B级区也进行在线监测取样方案监测微生物污染水平 1 8 高确认HEPA过滤器的安装（IQ），且维护方案到位（IQ）确认关键仪表的校准（IQ）按照工艺需求验证空调系统（颗粒等级、微生物控制、HEPA过滤器完整性测试、压差等）（OP/PQ）验证空调系统控制系统（IQ/OQ）验证粒子监测系统（IQ/OQ） 66 单向流空气速度小于设定值流向不单一产品污染 4 单向流设计不当气流维护不当 2 空调控制系统完整性测试（适用于HEPA过滤器） A级区的在线粒子监测取样方案监测微生物污染水平 1 8 高确认HEPA过滤器的安装（IQ），且维护方案到位（IQ）确认关键仪表的校准（IQ）按照工艺需求验证空调系统（颗粒等级、微生物控制、HEPA过滤器完整性测试、空气速度、单向流等）（OP/PQ）验证空调系统控制系统（IQ/OQ） 67 工艺参数风量风量不当空气不流通区域

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