脓毒症肝损伤的发病机制及治疗研究进展.pdf

C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 综述脓毒症肝损伤的发病机制及治疗研究进展周伟章莉莉作者单位:江苏南京医科大学第一附属医院感染科通信作者:章莉莉,E m a i l:d r z h a n g l i l i a l i y u n c o m【摘要】脓毒症是临床常见的危重病之一,近年来由于抗生素、激素及免疫抑制剂的广泛应用,脓毒症的发病率和病死率持续升高.脓毒症早期即可诱发肝损伤,其发病机制不明,本文将近年来脓毒症肝损伤的发病机制及潜在治疗方向的进展做一阐述.【关键词】脓毒症;肝损伤;发病机制;治疗脓毒症是宿主对感染的反应失调而致的危及生命的器官功能障碍,是一种以多器官损伤、氧化应激、炎性细胞因子刺激和循环改变为特征的难治性疾病,其发病机制尚不清楚.脓毒症早期即可诱发肝损伤,提示预后不良.充分了解脓毒症肝损伤的复杂机制,有助于探索脓毒症肝损伤潜在的治疗靶点.一、发病机制脓毒症肝损伤的发病机制主要包括微循环和内皮损伤、肠道菌群失调、炎症因子失衡、氧化应激、线粒体代谢障碍等几点.(一)微循环和内皮损伤脓毒症常发生微循环和内皮损伤,这些损伤减少氧交换,破坏氧合并引起组织缺血和细胞损伤.脓毒症时,肝脏的门静脉和肝动脉血流减少,导致肝脏灌注不足,而此时肝脏正处于高代谢状态,进一步加剧了血流氧供不足.脓毒症时肝脏参与内毒素及细菌清除,表达大量炎症介质,使得血管通透性增加,肝窦内皮细胞激活,肝微血管中纤维蛋白沉积、微血栓形成,引起肝脏微循环障碍.除此以外,脓毒症时内皮细胞会出现损伤,血管通透性改变和凝血、纤溶系统失调,最终引起微循环障碍 .(二)肠道屏障失调和肠道菌群移位肠道是防止细菌、内毒素移位的重要生理屏障.有解剖和研究表明,肠道和肝脏关系密切.脓毒症时肠道屏障破坏和肠道菌群失调导致肠道病原相关分子模式和损伤相关分子模式转移到肝脏和体循环,肠道内菌群及其代谢产物经门静脉移至肝脏,激活肝细胞释放大量炎症因子,超过肝细胞和内皮细胞的处理能力时,肝脏发生损伤 .而肝脏清除能力受损和代谢紊乱可导致肠道屏障进一步受损,肠道微生物群的组成和多样性受到更多破坏.有研究表明,肠道微生物在脓毒症引起的肝损伤的致敏中起着关键作用,并在脓毒症发展过程中与格拉司琼联合作为一种肝保护化合物 .研究显示肠道屏障失调和肠道菌群移位可能是触发脓毒症及其肝损伤的关键因素.因此,肠道和肝脏之间的相互作用是一个潜在的治疗靶点.(三)炎症、免疫失衡脓毒症期间肝脏是炎症介质的主要来源,是启动炎症反应、清除内毒素的重要器官.细菌或内毒素攻击机体,免疫细胞、肝细胞产生和释放白细胞介素(I L)、I L 、I L 以及肿瘤坏死因子(T N F ),免疫细胞到达感染部位,清除微生物和受损细胞.巨噬细胞是脓毒症中过度产生细胞因子的主要来源,因此,抑制巨噬细胞释放细胞因子是减轻脓毒症肝损伤的合理策略.T N F 可直接损伤肝细胞,同时促进炎性因子释放.例如,H a r b r e c h t等报道,在L P S刺激后,系统性T N F 可直接引起肝细胞损伤.内毒素也可以刺激肝脏库普弗细胞合成分泌I L ,继而促进肝细胞合成分泌干扰素(I F N ),诱导肝细胞凋亡,参与脓毒症肝损伤的病理生理 .脓毒症时肝脏除了产生促炎因子,还会生成抗炎介质如I L 、转化生长因子和糖皮质激素,抑制免疫反应.而I L 既可引发炎症,又可以抑制炎症,在炎症的调控中发挥重要作用 .过度的促炎反应导致炎症因子风暴,造成肝脏损伤.而大量抗炎介质会损害肝脏清除能力,使患者反复感染,病死率增加.因此,平衡肝脏的促炎与抗炎,提高患者的免疫对改善肝损伤有重要意义.(四)氧化应激氧化应激的产物包括活性氧和活性氮.脓毒症时,肝脏中有大量的中性粒细胞,它们在活性氧、活性氮和各种炎症因子的作用下活化,导致自身向感染灶的迁移能力减退,在肝脏的阻滞和过度活化中导致肝损伤.脓毒症时,诱导型一氧化氮合酶增多,一氧化氮(N O)生成增加,体内大量分子氧化,导致细胞凋亡 .此外,内皮细胞对氧化应激十分敏感.活性氧和活性氮可触发内皮细胞的凋亡信号通路,降低内皮型一氧化氮合酶活性,导致内皮受损,中性粒细胞在肝脏中阻滞、血管收缩、血管通透性增加,微血栓形成,导致肝脏低灌注和损伤 .氧化应激可能是脓毒症引起肝损伤的重要机制之一,在治疗中加入抗氧化剂可能是未来临床上治疗脓毒症肝损伤的有效方向.(五)线粒体功能障碍脓毒症时,细菌和内毒素激活肝细胞,诱导活性氧的过度释放,一氧化氮增多,线粒体膜及呼吸链异常,造成线粒体损伤,能量代谢障碍.肝脏 年月第 卷第期过量的活性氧作用于肝脏线粒体膜,使线粒体内的细胞色素氧化酶无法与氧气正常结合,呼吸链传递中断,细胞不能发挥功能.研究发现,肝细胞线粒体膜上离子通道活性下降,膜的流动性和通透性改变,能量代谢障碍.脓毒症动物研究显示,肝细胞线粒体膜上丙二醛水平增加,线粒体膜大量过氧化,线粒体膜的完整性破坏,膜蛋白受损,线粒体损伤、能量障碍导致肝功能损伤.还有人发现,在脓毒症小鼠肝脏中,线粒体呼吸链的复合物活性下降,线粒体结构破坏,线粒体功能损伤,最终肝功能障碍 .线粒体功能障碍时,机体开始通过调控包括线粒体生物发生、融合、裂变和自噬等过程来进行功能修复,这些过程调控障碍也会导致线粒体损伤,造成不良后果.调控线粒体功能来缓解脓毒症肝损伤有待为临床提供新的治疗思路.(六)细胞死亡途径细胞凋亡:细胞凋亡是细胞自主、有序的死亡,是机体维持自身稳定的一种机制.脓毒症时,机体通过各种信号通路如细胞内质网应激介导的通路、死亡受体介导的外源性通路、线粒体介导的内源性凋亡通路和穿孔素颗粒酶介导的通路等,传递凋亡信号,介导肝细胞凋亡,引起肝损伤 .自噬:自噬是一种自食分解代谢途径,通过清除错误折叠的蛋白质、受损的细胞器来维持稳态.W a n g等 研究表明,硫代喹酮组L C、b e c l i n 和I L 的表达显著上调,p 、I L 、I L 、MC P 和T N F 表达被抑制,提示上调自噬可保护脓毒症肝损伤.细胞焦亡:细胞焦亡是程序性细胞死亡的一种形式,调节免疫和炎症.有研究显示,肝细胞、库普弗细胞和星状细胞中都有焦亡反应通路,而细胞焦亡的过度激活会造成细胞的大量死亡,进而造成肝脏损伤.近年来对细胞焦亡的研究也在逐年增加 .有研究揭示M a R 通过阻止巨噬细胞焦亡来保护肝脏,有望成为靶向脓毒症诱导肝损伤的治疗剂.铁死亡:铁死亡(f e r r o p t o s i s)是一种新型的程序性细胞死亡,其主要依赖铁离子的氧化损伤来引起细胞死亡.研究显示,Y e s a s s o c i a t e d p r o t e i n(YA P)通 过 破 坏N C OA F TH 反应来抑制铁蛋白自噬介导的铁死亡,从而减轻脓毒症引起的肝损伤,这表明YA P 可能是脓毒症肝损伤的潜在治疗靶点.二、治疗(一)常规治疗感染源控制:早期经验性抗菌用药,根据病原体和药敏及时调整用药,部分含有感染灶的患者还需清创引流来控制感染.维持血流动力学稳定:最新指南指出,维持血流动力学稳定,包括早期目标导向性液体复苏、使用去甲肾上腺素等有利于患者预后.早期肠内营养:对于血流动力学稳定且胃肠功能良好的患者,推荐早期开始肠内营养.血糖管理:脓毒症患者易出现高血糖和胰岛素抵抗.脓毒症早期,持续适当的胰岛素降糖治疗可以保护脓毒症大鼠肝脏线粒体.常用保肝药:如异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等保肝药,注意避免使用伤肝药物如喹诺酮及大环内酯类等药物.(二)纠正肠道菌群失调近些年粪便微生物群移植、微生态制剂包括益生菌、益生元与合生元等治疗手段在脓毒症及其并发症中展现出了长足的发展.近年来,中药在脓毒症肝损伤方面的治疗有了很多的研究,研究表明血必净、热毒宁、姜黄素、清开灵等在脓毒症肝损伤治疗中有重要研究价值.(三)改善线粒体功能恢复能量稳态:丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂二氯乙酸(D C A)和R h o激酶抑制剂(Y )使线粒体呼吸链复合物活性增加,恢复肝脏能量稳态 .减轻线粒体氧化:线粒体靶向抗氧化剂M i t o Q、丹皮酚可降低线粒体中活性氧水平 .增加线粒体生物生成:一鸢尾素可减轻肝脏的过度炎症反应,减少R O S生成,上调T F AM表达,增加线粒体生物生成.增加线粒体自噬:研究显示,氢气上调F UN D C 表达,增强F UN D C 依赖性线粒体自噬,改善线粒体功能.(四)调节自噬研究表明,细胞自噬通过改善微循环障碍、清除受损线粒体及调节炎症因子来减轻肝损伤.雷帕霉素提高L C 的表达,TN F 、l I 表达减少,小鼠生存率显著提高.脓毒症期间血红素加氧酶 介导的自噬对肝损伤有保护作用 .现阶段自噬的研究大多局限于基础实验,未来调节自噬有望成为脓毒症肝损伤治疗的潜在途径.(五)其他如前列地尔、N 乙酰半胱氨酸、乌司他丁、罗格列酮、活性氧响应型聚合物纳米颗粒、他汀类药在脓毒症肝损伤治疗中可能具有潜在价值,有待研究.综上,脓毒症肝损伤的发病机制复杂且相互作用,深入探讨脓毒症肝损伤发病机制将有助于寻找更有效的治疗措施,改善患者预后.利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突.参考文献S i n g e rM,D e u t s c h m a n C S,S e y m o u rCW,e ta l T h et h i r di n t e r n a t i o n a lc o n s e n s u sd e f i n i t i o n sf o rs e p s i sa n ds e p t i cs h o c k(s e p s i s )J AMA,():Y a oR Q,R e nC,W a n gJ N,e t a l P u b l i c a t i o n t r e n d s o f r e s e a r c ho ns e p s i sa n dh o s ti mm u n er e s p o n s ed u r i n g :A y e a rb i b l i o m e t r i ca n a l y s i s I n t JB i o lS c i,():J e n n i s k e n s M,L a n g o u c h e L,V a n w i j n g a e r d e n YM,e ta l C h o l e s t a t i c l i v e r(d y s)f u n c t i o nd u r i n gs e p s i sa n do t h e rc r i t i c a li l l n e s s e s I n t e n s i v eC a r eM e d,():H u a n g M,C a iS L,S uJ XT h ep a t h o g e n e s i so fs e p s i sa n dp o t e n t i a l t h e r a p e u t i ct a r g e t s I n tJ M o lS c i,():F i u s aMM,C a r v a l h o F i l h oMA,A n n i c h i n o B i z z a c c h i J M,e t a l C a u s e sa n dc o n s e q u e n c e so fc o a g u l a t i o na c t i v a t i o ni ns e p s i s:a ne v o l u t i o n a r ym e d i c i n ep e r s p e c t i v e BMC M e d,():S e s s l e rC N,W i n d s o r A C,S c h w a r t z M,e ta l C i r c u l a t i n gI C AM i si n c r e a s e di ns e p t i cs h o c k Am JR e s p i rC r i tC a r eM e d,():Z h a n gS J,H a nL L,W a nX Y C h a r a c t e r i s t i c so fs e p s i s i n d u c e dl i v e r i n j u r y N a t lM e dJC h i n a,():R i v e r sE P,K r u s e J A,J a c o b s e nG,e t a l T h e i n f l u e n c eo f e a r l yh e m o d y n a m i c o p t i m i z a t i o n o n b i o m a r k e r p a t t e r n s o f s e v e r es e p s i sa n ds e p t i cs h o c k C r i tC a r e M e d,():C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o J iY,Y i nY,L i Z,e t a l G u tm i c r o b i o t a d e r i v e dc o m p o n e n t s a n dm e t a b o l i t e s i nt h ep r o g r e s s i o no fn o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e rd i s e a s e(n a f l d)N u t r i e n t s,():Z h a n gX,L i uH,H a s h i m o t oK,e ta l T h eg u tl i v e ra x i s i ns e p s i s:i n t e r a c t i o n m e c h a n i s m sa n dt h e r a p e u t i cp o t e n t i a l C r i tC a r e,():G o n gS,Y a nZ,L i uZ,e t a l I n t e s t i n a lm i c r o b i o t am e d i a t e s t h es u s c e p t i b i l i t yt o p o l y m i c r o b i a ls e p s i s i n d u c e dl i v e ri n j u r y b yg r a n i s e t r o ng e n e r a t i o ni n m i c e H e p a t o l o g y,():张杰,李小悦,黄家华,等脓毒症相关肝损伤与肠肝轴研究进展实用医学杂志,():B e r i n g e r A,M i o s s e c PI L a n d T N F a l p h ac o o p e r a t i o nc o n t r i b u t e s t ot h ep r o i n f l a mm a t o r yr e s p o n s eo fh e p a t i cs t e l l a t ec e l l s C l i nE x pI mm u n o l,():H a r b r e c h tB G,D i S i l v i oM,D e m e t r i sA J,e t a l T u m o r n e c r o s i sf a c t o r a l p h ar e g u l a t e s i nv i v on i t r i co x i d es y n t h e s i sa n di n d u c e sl i v e r i n j u r yd u r i n ge n d o t o x e m i a H e p a t o l o g y(B a l t i m o r e,M d),(P t):田涛,李幼生脓毒症相关肝损害研究进展中华危重症医学杂志(电子版),():P f l a n zS,T i m a n sJ C,C h e u n gJ,e ta l I L ,ah e t e r o d i m e r 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e da c u t e l i v e r i n j u r y i nm i c e I mm u n o lL e t t,:X uS,X uJ,H a oT,e t a l P a e o n o l a l l e v i a t e s l i p o p o l y s a c c h a r i d e i n d u c e dh e p a t o c y t e si n j u r yt h r o u g ha l t e r a t i o no fm i t o c h o n d r i a l肝脏 年月第 卷第期f u n c t i o na n dN F k a p p aBt r a n s l o c a t i o n M o lM e dR e p,():W e i S,B i J,Y a n gL,e t a l S e r u mi r i s i n l e v e l sa r ed e c r e a s e d i np a t i e n t sw i t hs e p s i s,a n de x o g e n o u s i r i s i ns u p p r e s s e s f e r r o p t o s i si n t h e l i v e r o f s e p t i cm i c e C l i nT r a n s lM e d,():e e Y a n M,Y u Y,M a o X,e t a l H y d r o g e n g a si n h a l a t i o na t t e n u a t e ss e p s i s i n d u c e dl i v e ri n j u r yi naF UN D C d e p e n d e n tm a n n e r I n t I mm u n o p h a r m a c o l,:邢博民,郭娜,宁海慧,等脓毒症肝损伤与自噬中国肝脏病杂志(电子版),():T h i e s s e nS E,D e r e s e I,D e r d eS,e t a l T h e r o l eo f a u t o p h a g y i nc r i t i c a l i l l n e s s i n d u c e dl i v e rd a m a g e S c iR e p,():(收稿日期:)(本文编辑:李卫平)糖尿病致肝损伤机制的研究进展叶圣莹秦燕基金项目:国家自然科学基金();云南省教育厅科学研究基金(Y )作者单位:云南大理大学基础医学院通信作者:秦燕,E m a i l:l a n t i n g x u n c o m【摘要】糖尿病长期的慢性高血糖导致多个组织和脏器损伤,其中糖尿病所致的肝损伤近年来备受关注.高血糖可引起肝细胞炎症反应,通过线粒体氧化应激、内质网应激及减少溶酶体自噬等方式造成肝细胞严重损伤,进而引起肝功能下降.现就长期高血糖下肝损伤机制的研究进展做一综述.【关键词】糖尿病;高血糖;肝损伤 年,世界卫生组织(WHO)统计发布:年到 年,全球糖尿病死亡人数增加了.糖尿病正在成为一种慢性流行病.糖尿病以高血糖为主引起的并发症使患者生活质量严重受损,肝损伤作为糖尿病的并发症,近年来受到重视.随着研究的不断深入,本文就近年来高血糖对肝损伤的作用及其机制做一综述.一、慢性高血糖与肝损伤(一)高血糖与非酒精性脂肪性肝炎调查显示,的糖尿病患者可发展为非酒精性脂肪肝(n o n a l c o h o l i cf a t t yl i v e rd i s e a s e,NA F L D),糖 尿 病 与NA F L D发 生 有 强 相 关 性.R o b i n等通过高糖干预H e p G 细胞和饲养L e p r d b/J小鼠构建体外和体内非酒精性脂肪性肝炎模型,发现二者都表现为谷丙转氨酶(a l a n i n et r a n s a m i n a s e,A L T)、碱性 磷 酸酶(a l k a l i n ep h o s p h a t a s e,A L P)升高和脂肪酸转位酶C D 基因表达增加,葡萄糖转运体(G L UT)和C E A C AM 基因表达下降.除了基因表达趋势相似,二者还有着相似的表型.通过透射电镜观察高糖培养的H e p G 细胞和对L e p r d b/J小鼠肝脏切片进行油红O染色均可见细胞内有大量的甘油三酯聚集.除了肝损伤、脂质相关基因表达趋势和表型相似,胰岛素信号转导相关蛋白的表达也表现为一致性.徐源等通过一次性注射大量链脲佐菌素诱导大鼠糖尿病模型后,发现该模型肝脏组织的胰岛素受体底物(I R S)蛋白表达下降.寇小妮等使用高脂饲料 喂 养 大 鼠 建 立 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎(n o n a l c o h o l i cs t e a t o h e p a t i t i s,NA S H)模型,发现I R S 及p I R S 的蛋白表达量均有所下降.此外,P i j i a n等在高脂喂养的糖尿病非酒精性脂肪肝病C B L/J小鼠模型中发现I R S 的mR NA水平下降.可见糖尿病与非酒精性脂肪性肝炎的发生有着密切的关系,长期慢性高血糖可能促进了非酒精性脂肪性肝炎的发生和发展.(二)高血糖与化学性肝损伤有研究显示高血糖环境可加重多种化学药物对肝脏的损伤.W a n g等发现经硫代乙酰胺(T AA)干预的糖尿病小鼠模型其血清A L T和A S T水平升高,此外还可见肝脏中库普弗细胞(K u p f f e r c e l l s,K C s)的凋亡及炎症相关因子N L R P、I L 的mR NA表达水平升高.对比单纯的T AA对肝脏的损伤,糖尿病小鼠可通过介导凋亡加重 肝 损 伤.W a n g等在 对 乙 酰 氨 基 酚(a c e t a m i n o p h e n,A P A P)干预糖尿病小鼠模型上发现,与A P A P干预正常小鼠的模型相比,前者K C s细胞的R O S产生增加,促进炎症发生,进而加重肝损伤.(三)高血糖与免疫性肝损伤高血糖环境下肝脏免疫功能紊乱.Y u e等通过构建小鼠糖尿病模型,设置肝缺血再灌注做干预.结果表明在糖尿病合并肝缺血再灌注组,肝脏的K C s细胞 表 达 更 高 水 平 的 晚 期 糖 基 化 终 末 产 物 受 体(t h er e c e p t o ro f a d v a n c e dg l y c a t i o ne n d p r o d u c t s,R A G E),介导后期的超炎症反应,释放大量促炎细胞因子TN F 、I L .糖尿病小鼠除了因为肝脏免疫功能受损发生炎症反应以外,吴霞等发现糖尿病患者有 的可能出现细菌性肝脓肿.糖尿病使小鼠肝脏炎症的发生率及临床患者患感染性疾病的患病率提高,由此推测糖尿病可加重免疫性肝损伤.(四)高血糖与肝纤维化外界因素的干扰可以引起细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x,E CM)过量沉积形成肝纤维化.W a n g 等在糖尿病大鼠模型中发现,糖尿病中可见严重的肝