凝血功能与老年放化疗食管癌患者预后的相关性.pdf

国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，国际老年医学杂志编辑部 黑龙江省自然科学基金项目（）通讯作者：白羽，电子邮箱 凝血功能与老年放化疗食管癌患者预后的相关性刘萌白羽哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科，哈尔滨 摘要目的分析凝血功能相关指标预测食管癌患者预后风险的临床价值。方法回顾性选取 年 月 年 月哈尔滨医科大学附属第一医院放化疗的 例食管癌患者。根据末次随访时生存状况，分为存活组 例和死亡组 例。收集放化疗前凝血功能等临床资料，采用多因素 回归分析食管癌患者死亡的危险因素，并采用 曲线对凝血功能预测食管癌死亡的性能进行评定。结果两组年龄、治疗方式、分期、放化疗前后体质量下降程度、下肢静脉血栓以及放化疗前 反应蛋白（）、纤维蛋白原（）、凝血酶原时间（）、二聚体、老年营养风险指数（）比较，差异均具有统计学意义（）。多因素 回归分析结果显示，分期期、放化疗前后体质量下降 、下肢静脉血栓、是食管癌患者死亡的独立危险因素（），是其保护因素（）。曲线分析显示，预测食管癌患者死亡的曲线下面积最高（），其次为 （）、最低（）。结论凝血功能与放化疗食管癌预后关系密切，其中 、对其全因死亡风险具有较好的预测价值。关键词食管癌；纤维蛋白原；凝血酶原时间；老年营养风险指数 ：，：，：，（），（），（），（）（），（），（）（），（）（）；国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，刘萌，等凝血功能与老年放化疗食管癌患者预后的相关性食管癌是上消化道最常见的恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤中约占比 ，常见的病理类型为食管鳞癌（约占 ）。年报数据显示，中老年人群为食管癌的多发群体，我国每年约 万新增食管癌病例，位居全球各国家前列，该疾病侵袭性强，预后差，已成为严重的公共卫生问题 。研究数据显示，食管癌患者中 岁以上老人占比 ，此类人群合并基础疾病多，器官功能低下，多数无法进行手术治疗，主要治疗手段为放化疗 。早期干预对降低食管癌死亡率起着决定性作用，但食管癌病情隐匿，患者早期无特异性临床症状，确诊时往往处于中晚期，预后较差，因此，如何改善食管癌预后已成为临床重点关注的话题之一。肿瘤在进展和侵袭过程中常伴有代谢特征的改变，通过分子标志物预测食管癌预后风险，从而做到精准干预，不仅节约医疗资源，更重要的可延长其生存期 。研究显示，肿瘤在进展过程中，常伴有凝血功能的改变，血液呈高凝状态和癌栓形成，以利于肿瘤细胞的侵袭和转移 。动物实验表明，高凝的血液状态有助于癌细胞停滞、边缘化、外渗以及远处转移 。临床进一步表明，在胃癌、膀胱癌、肺癌等人群中凝血功能呈高凝的一致性变化 。目前食管癌患者的凝血功能变化情况研究较少，且缺乏凝血功能与此类人群预后相关性的报道。本研究探究凝血功能相关指标预测食管癌患者预后风险的临床价值，报道如下。对象与方法 研究对象选择 年 月 年 月于本院治疗的食管癌患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：年龄 岁；经活检病理证实为食管癌（鳞癌）；无法行手术治疗或放弃手术治疗，进行根治性放化疗，具体方案参照指南 ；可配合进行随访的患者。排除标准：合并其他肿瘤或转移性食管癌；存在放化疗禁忌证；合并其他危重性疾病；合并血液系统疾病、近期进行抗凝治疗的患者；随访过程中失访，预后信息不明确的患者。本研究经本院伦理委员会审核通过。共纳入 例患者，男 例，女 例，年龄 岁，平均（）岁。根据末次随访时患者是否生存，分为存活组（例）和死亡组（例）。死亡组中，死因为肿瘤性因素 例（复发、转移），机体因素 例（脑出血 例、心血管疾病 例、呼吸系统疾病 例、糖尿病 例）。方法 基线资料收集通过电子病历系统提取患者放化疗前的临床资料，包括人口信息学资料（性别、年龄、合并的基础疾病等）、肿瘤特征（最大径、部位、分化程度、分期等）、实验室指标 血小板（，）、血红蛋白（，）、反应蛋白（，）、白细胞介素（，）、肿瘤坏死因子 （，）、纤维蛋白原（，）、凝血酶原时间（，）、二聚体（，）、活化部分凝血活酶时间（，）、老年营养风险指数（，）。随访包括门诊随访、再住院随访、微信群随访等，个月内每隔 个月进行 次随访，个月后每隔 个月进行 次随访。末次随访时间为 年 月 日，随访时长 个月。统计学方法应用 统计学软件进行数据分析。正态分布计量资料采用珋 表示，组间比较采用独立样本 检验；计数资料采用 检验。采用多因素 回归分析食管癌患者死亡的危险因素，并采用 曲线对凝血功能预测食管癌死亡的性能进行评定。为差异有统计学意义。结果 两组临床资料比较两组在年龄、治疗方式、分期、放化疗前后体质量下降程度、下肢静脉血栓方面比较，差异均有统计学意义（），见表 。表 两组临床资料比较（例）资料死亡组（例）存活组（例）值值性别 男 女 年龄（岁）糖尿病 是 否 高血压 是 否 冠心病 是 否 治疗方式 单纯放疗 放化疗 国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，刘萌，等凝血功能与老年放化疗食管癌患者预后的相关性续表 两组临床资料比较（例）资料死亡组（例）存活组（例）值值肿瘤最大径（）肿瘤部位 食管上段 食管中段 食管下段 分化程度 中高分化 低分化 分期 期 期 放化疗前后体质量下降程度（）下肢静脉血栓 是 否 两组实验室指标比较死亡组放化疗前 、水平高于存活组，长于存活组，低于存活组，差异均有统计学意义（），见表 。食管癌患者死亡的多因素 回归分析以年龄（岁 ，岁 ）、治疗方式（单纯放疗 ，放化疗 ）、分期（、期 ，期 ）、放化疗前后体质量下降程度（，）、下肢静脉血栓（否 ，是 ）、（，）、（，）、（，）、（，）、（，）为自变量，随访期间死亡情况为因变量进行多因素 回归分析。结果显示：分期期、放化疗前后体质量下降 、下肢静脉血栓、是食管癌患者死亡的独立危险因素（），是其保护因素（），见表 。表 两组实验室指标比较（珋）指标死亡组（例）存活组（例）值值 （）（）（）（）（）（）（）（）（）表 食管癌患者死亡的多因素 回归分析指标 （）值年龄 岁 （）接受放化疗 （）分期期 （）放化疗前后体质量下降 （）下肢静脉血栓 （）（）（）（）（）（）国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，刘萌，等凝血功能与老年放化疗食管癌患者预后的相关性 、预测食管癌患者死亡的效能比较 曲线分析显示，放化疗前 、分别以 、分为临界值，预测食 管 癌 死 亡 的 分 别 为 、，差异均具有统计学意义（），见图、表 。?图 、预测食管癌患者死亡的 曲线图表 曲线分析结果指标 （）灵敏度（）特异度（）值 （）（）（）讨论中老年人群是食管癌的高发群体，特别是老年人，常合并高血压、糖尿病，对手术的耐受性差，手术风险高；部分具有手术适应证患者由于家庭经济因素放弃手术治疗，在临床中并不少见，因此，放化疗成为其主要治疗方案。近年来，虽然我国医疗水平有了质的飞跃，随着放化疗药物的更新换代，食管癌患者的预后得到了明显的改善，但其生存率仍有很大提升空间，死亡风险仍不容忽视。受患者基础情况、肿瘤分期以及治疗方式等因素的影响，食管癌预后差异较大。一项研究评估了放化疗、仅手术治疗食管癌患者的预后情况，结果发现前者的 年生存率为 ，后者为 。另一项研究纳入了 例食管癌患者，其 年生存率约为 。本研究对我院治疗的 例食管癌患者随访 个月，结果显示 年生存率为 （）。提示食管癌患者生存率亟待提高。不同研究之间食管癌预后存在差异的原因涉及多方面，如 分期、治疗方式不同或患者基础状况等，均在一定程度上影响预后。随着医疗技术的提高和治疗理念的更新，精准医疗逐渐获得临床认可。对于食管癌患者，通过分子标志物可实现对其治疗效果检测和预后评估，对于预后高风险个体早期进行个体化干预，对于实现其生存期的延长具有重要意义。目前临床常用的 分期虽然在肿瘤预后中具有一定预测价值，但食管癌的异质性较强，以致相同分期的患者预后差异明显，提示尚存在影响预后的关键因素 。近年来，临床针对食管癌预后的标志物已进行了筛选，包括炎症指标、营养指数等。由于食管癌影响患者进食，可引起营养不良。因此，通过对其营养状况进行评估，有助于为预后信息提供一定程度的参考。本研究中多因素 回归分析发现，较低的 与食管癌患者死亡风险具有相关性，但 曲线显示，预测食管癌患者死亡的 仅为 ，提示预测价值受限，可能与患者放化疗后可通过其他途径补充营养有关。随着研究的深入，发现恶性肿瘤患者呈现高凝状态，且凝血功能紊乱程度与肿瘤的恶性生物学行为，如侵袭能力、转移能力具有线性关系。这是由于肿瘤细胞表达的组织因子可与血浆中的凝血因子结合，凝血酶原向凝血酶转化，启动凝血途径。此外，组织因子还可促进肿瘤细胞黏附与扩散，导致肿瘤进展 。目前，已在多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤中观测到凝血功能紊乱，且与肿瘤复发、远处转移呈正相关 。但上述研究多为横断面研究，缺乏食管癌的证据。是重要的凝血因子以及凝血过程中的核心蛋白。既往研究显示，在结直肠癌中升高的 与患者无病生存期和总生存期具有相关性 。一项针对肝癌的 分析中也得到了一致的结果，认为 升高可导致不良的预后 。在食管癌中，以 为基础构建的凝血指数可对患者预后进行危险分层，且不受 分期的影响 。等对 例食管癌患者的跟踪结果显示，无复发组血浆 很快降低，而复发组则未观察到该现象，明确指出，高纤维蛋白血症与食管癌淋巴结转移、淋巴管复发有关，排除混杂因素后发现高纤维蛋白血症是食管癌总生存期、无复发生存期的独立危险因素 。等得到了一致的结果，认为 是食管癌患者淋巴结转移和预后结局的预测因子 。等在 例食管癌患者的研究中，高 组 年生存期显著降低 。本研究结果显示，死亡组基线 明显升高，多因素 回归分析提示 是食管癌患者全因死亡的独立危险因素。推测可能的机制：作为配体，可增强肿瘤细胞与 、白细胞的相互作用，为肿瘤的转移奠定基础；与血管内皮细胞、成纤维细国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，刘萌，等凝血功能与老年放化疗食管癌患者预后的相关性胞结合，增加肿瘤内部血管密度，促进肿瘤生长；参与瘤核基质的形成，有助于肿瘤对放化疗的免疫逃逸 。本研究进一步通过 曲线对其预测价值进行评定，发现 预测食管癌死亡的 为 ，高于 ，且灵敏度和特异度均尚可，具有临床转化前景。主要反映外源性凝血功能，延长可能与凝血因子缺乏有关，如、和，此外，弥散性血管内凝血以及 缺乏亦可导致 延长。行切除术的肾细胞癌患者中，以 为基础构建的列线图可很好地预测其无复发时间，且在验证集患者中得到了有效验证。等对胰腺癌的研究中，是总生存率差的独立预后因素（，：，）。在结直肠癌中，是无病生存期的预测因子，可据此将患者分为低、中、高风险群体 。在肝癌中，的患者总生存期和无病生存期显著降低 。目前尚缺乏在食管癌患者中的相关研究。本研究中，是其全因死亡的独立危险因素，与既往在其他肿瘤的报道结果相符。本研究 曲线表明，预测食管癌死亡的 为 ，虽高于 ，但低于 ，可能是由于 参与凝血过程的核心阶段，直接促进血栓形成，而 仅参与外源性凝血途径有关。此外，部分研究证实，、等与结直肠癌、食管癌的预后也具有一定相关性 。但本研究经多因素 回归分析校正后，未发现 、可影响食管癌患者预后，可能与入组的肿瘤不同或患者处于不同的病程阶段有关。本研究局限性：为回顾性单中心研究，偏倚不可避免；未进行动态监测，单次的测定指标易存在干扰因素。综上所述，凝血功能与放化疗食管癌预后关系密切，其中 、对其全因死亡风险具有较好的预测价值，而且此指标测定方便，价格低廉，无须特殊设备，尤其适用于基层医院。未来仍需开展前瞻性研究，以进一步验证凝血功能与食管癌患者预后的关系，并促进分子标志物的临床转化。参考文献 ，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（），：，（）：，：，（）：，：，（）：中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会，中华医学会放射肿瘤治疗学分会，中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会中国食管癌放射治疗指南（年版）国际肿瘤学杂志，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：李婷，杨雨露，陈欢，等凝血指标与未经治疗的胰腺癌生存预后相关性分析 现代消化及介入诊疗，（）：国际老年医学杂志 年 月第 卷第 期 ，刘萌，等凝血功能与老年放化疗食管癌患者预后的相关性 ，（）：，（）：，：（），（）：，：（），（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：（）（），：，（）（），（）：，（）：（收稿）