尿酸浓度与椎间盘退变相关性研究进展.pdf

71湘南学院学报（医学版）2023 年 6 月第 25 卷第 2 期尿酸浓度与椎间盘退变相关性研究进展雷昌斌1,2,3，张祎颖1，刘 瑶1（1.湘南学院临床学院，湖南 郴州 423000；2.湖南省膝骨关节炎医疗技术示范基地，湖南 郴州 423000；3.郴州市重金属污染与癌症防控技术研发中心，湖南 郴州 423000）摘 要：随着人口老龄化加重，下腰痛发病率逐年上升。椎间盘退变是引起下腰痛的关键因素，尿酸作为人体嘌呤代谢的最终产物，其浓度异常与椎间盘退变具有一定的相关性。关于椎间盘退变的机制已成为当下临床研究的热点，但其具体的分子机制特别是尿酸在其中的作用研究较少。该综述简要概述了尿酸可能通过氧化应激、炎症反应、细胞自噬以及细胞凋亡进而加剧椎间盘退变的可能机制，为当前的临床研究与治疗提供方向。关键词：尿酸；椎间盘退变；氧化应激；炎症反应；细胞自噬中图分类号：R681 文献标志码：A 文章编号：1673-498X（2023）02-0071-04doi:10.16500/ki.1673-498x.2023.02.018收稿日期：2023-04-18基金项目：湖南省卫生健康委员会重点资助课题（A202304078211）；湖南省科学技术厅临床医疗技术示范基地（2021SK4046）作者简介：雷昌斌，男，医学博士，副主任医师。随着人口老龄化加剧和下腰痛逐渐年轻化 1，下腰痛的患病率持续攀升，已成为疼痛第三大原因。据统计，美国成年人中出现下腰痛的发病率高达65%80%2，下腰痛不仅会影响个人的生活和工作，也会对整个社会带来巨大的经济负担。椎间盘退变（intervertebral disc degeneration，IDD）指椎间盘组织出现退行性改变，是引起下腰痛的关键因素之一 3，包括脱水、玻璃化、纤维环裂缝、脱垂和损伤等。IDD 不仅受局部因素的影响，还受外周血液环境的影响 4。尿酸是外周血液循环的成分之一，正常生理浓度的尿酸（uric acid，UA）具有抗氧化和免疫保护作用 5。椎间盘纤维环破裂的 IDD 患者，往往伴随着异常的血液UA 浓度，而且多以高尿酸为主。然而，有些研究结果并不支持尿酸浓度和椎间盘退变之间的直接联系。因此，有必要通过进一步研究来确定尿酸浓度和椎间盘退变的确切关系以及具体的作用机制。本文将综述血液中尿酸浓度与椎间盘退变的相关性研究成果，为研究尿酸浓度与椎间盘退变之间的关系提供更加全面的信息，同时为预防和治疗椎间盘退变提供新的科学参考。1 椎间盘退变椎间盘（intervertebral disc，IVD）是脊柱的重要组成部分，由中央部髓核（nucleus pulposus，NP）、包绕髓核的周围纤维环（annulus fibrosus，AF)以及与椎体骨组织相连的上下软骨终板（cartilaginous endplates，CEP）三部分组成 6，其主要成分为糖胺聚糖、型和型胶原蛋白及蛋白多糖等。IVD 作为脊柱的重要组成部分在脊柱关节和脊柱运动中发挥着重要作用，具有缓冲脊柱受压和冲击力的作用 7。IVD 是人体内最大缺少血液供应的器官，其中央部髓核的营养物质主要通过上下终板及纤维环外 1/3 渗透提供，因此纤维环内部常常处于缺氧、酸性环境状态 8。随着年龄的增长，IVD 不断老化，包括椎体骨质增生、髓核脱水、弹性下降等。IVD 结构的改变最终会导致椎间盘营养物质的丧失和 IDD。IDD 是由多种因素导致的，研究发现其与机体衰老、氧化应激、机械负荷、免疫炎性反应、代谢性疾病、细胞凋亡、胶原蛋白异常、细胞自噬、尿酸异常等有关 9。IDD 的发生可导致 IVD 内部环境失去平衡，组织水合作用丧失，引起炎症反应和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）丢失，进而导致 IVD 纤维环结构被破坏 10，造成严重的脊柱症状，如椎间盘源性下腰痛、颈椎病等 11，严重影响了患者的正常 生活。2 尿酸引起氧化应激对椎间盘的影响UA 是人体中最重要的抗氧化剂之一，是一种可氧化的底物，可以作为电子供体来防止氧化损伤，其对活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）具有很强的清除作用 12。高尿酸可促进 ROS 的产生，而人体内 ROS 的产生与清除平衡失调可以诱导氧化应激，72Journal of Xiangnan University（Medical Sciences）Jun.2023 Vol.25 No.2factor-，TNF-）、IL-1 等，进而引起局部或全身炎症反应 27-28。同时，受损的巨噬细胞会进一步加剧炎症反应，引起降解酶的增加和 ECM 的丢失，从而加速IDD 的发生 29。4 尿酸引起细胞自噬对椎间盘的影响自噬是一种存在于真核细胞内的动态过程，是溶酶体介导的蛋白质和细胞器的降解过程，参与细胞代谢和存活的调节 30。Wu 等 31 通过小鼠实验证明高尿酸可通过激活自噬来诱导细胞损伤和器官纤维化，mTOR 通路是哺乳动物中一种重要信号通路，其可通过下游分子及其他通路串扰而进行调节，以此到达延缓 IDD 的目的，但其在椎间盘中的具体调控机制仍不清楚。He 等 32 研究发现在体外使用高尿酸刺激肝母细胞瘤细胞（HepG2）会导致其葡萄糖摄取降低、胰岛素信号通路受到抑制，激活细胞自噬。高尿酸促进了 HepG2 细胞内的 AMPK 磷酸化（p-AMPK），抑制了哺乳动物雷帕霉素磷酸化（p-mTOR）靶标，后在转染对 AMPK 的小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA）的 HepG2 细胞中发现 p-AMPK 和 LC3B-II/I 的水平下调，这表明高尿酸极有可能通过 AMPK-mTOR 途径诱导细胞自噬 32。由于 IVD 内部结构中无血管供应，其本身的营养和代谢产物的处理均是通过椎间盘以外的血管进行。自噬是营养缺乏下的重要细胞生存机制，椎间盘细胞可以利用自噬适应恶劣的低营养条件 33。在营养缺乏的条件下，机体的髓核细胞数量将会减少，并表现出自噬增加 34。与健康者相比，IDD 患者的自噬水平明显上调 35，有研究 36 表明，在体内或体外激活自噬可改善氧化应激引起的细胞凋亡或衰老。而如果细胞过度自噬将会导致细胞死亡，一项早期实验认为，过度的自噬激活会加速 IVD 髓核细胞的凋亡 25，诱导 IDD 的发生。5 尿酸引起细胞凋亡对椎间盘的影响细胞凋亡是一种通常在多细胞生物体中进行的程序性细胞死亡，与细胞死亡的创伤性坏死不同，细胞凋亡是一种理性和积极的机制，为了生物体的更大益处而牺牲特定细胞，并且不会引起炎症反应。IDD 是一种多因素病理过程，发病机制复杂，主要病理变化为 IVD 细胞凋亡和 ECM 降解。凋亡细胞丢失可导致ECM 降解，正常椎间盘的结构和生理功能被破坏，这在 IDD 发病机制中起着至关重要的作用 37。IDD 相关的细胞凋亡途径包括外源性死亡受体途径、内源性线粒体途径和内质网应激（endoplasmic reticulum 影响组织和器官的功能变化 13。研究 14 发现，氧化应激是由ROS引起的氧化与抗氧化失衡的一种状态，可诱发机体自然衰老和许多疾病。退化的 IVD 中可以观察到 ROS 过表达，机体血管内皮细胞受到损伤，引起氧化修饰低密度脂蛋白胆固醇的降低，造成动脉粥样硬化和终板炎，从而影响 IVD 的营养供应 15-17，导致氧气量下降、乳酸浓度升高和 pH 改变，进一步造成细胞功能下降和 ECM 的降解 18-19，最终引起严重的IDD 临床症状。众所周知，IVD 细胞生活在缺氧环境中，但正常完整 IVD 组织中的细胞并非完全无氧，仍需进行氧化代谢。随着年龄的增长，IVD 的结构由于裂纹的不断积累而逐渐被破坏，细胞被暴露在更高的氧气压力下，新生血管不断形成，最终 IVD 功能受限 20。血液中大部分的UA 以钠盐的形式存在，即单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU），当 UA 超出血液溶解度时，过量的 UA 将转变为MSU 晶体沉淀。随着 MSU 晶体不断沉积，软骨基质中的蛋白聚糖和糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）受到抑制，环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）的表达增加 21，从而导致髓核细胞代谢异常，引起 IDD 22。此外，当血浆中 UA水平较低时，UA 本身的抗氧化作用减弱，也可能会加速 IDD 的进展 15。3 尿酸引起炎症反应对椎间盘的影响在健康人体中，UA 的急性升高会导致炎症因子白介素-6（interleukin-6，IL-6）分泌增加，诱导炎症反应发生 23。炎症反应可激活细胞内信号通路，使炎症介质不断产生。随着近年来临床研究和成像技术的发展，越来越多的实验表明炎症因子在 IDD 的发展和病理过程中起着关键的调节作用，而其调节作用的具体机制主要为信号通路的激活 24。信号通路是 IVD细胞信号传导的一种途径，是将 IVD 细胞外的分子信号即配体，经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应 25。在 IVD 中，高尿酸的刺激可导致组织内的细胞开始释放信号，免疫系统接收信号后引起自身免疫反应，产生相关的促炎症细胞因子，诱导炎症反应产生 26。目前 NLRP3/IL-1 信号通路是高尿酸引起炎症反应的重要信号通路。NLRP3 炎性小体是最具特征的人体内模式识别受体分子，可以诱导含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（caspase-1）的激活和成熟白介素-1（interleukin-1，IL-1）的释放。血 UA 的升高刺激 NLRP3 炎性小体的活化，促进单核细胞表达并释放细胞因子，如肿瘤坏死因子-（tumor necrosis 73湘南学院学报（医学版）2023 年 6 月第 25 卷第 2 期Research Reviews,2020,57:100978.4 雷昌斌.血液循环因素对小鼠椎旁肌肉和椎间盘衰老表型影响研究 D.广州:暨南大学,2020.5 Maruhashi T,Hisatome I,Kihara Y,et al.Hyperuricemia and endothelial function:from molecular background to clinical perspectives J.Atherosclerosis,2018,278:226-231.6 Lu S D,Song Y,Luo R J,et al.Ferroportin-dependent iron homeostasis protects against oxidative stress-induced nucleus pulposus cell ferroptosis and ameliorates intervertebral disc degeneration in vivo J.Oxidative Medicine and Cellular Longevity,2021,2021:6670497.7 Tam V,Chan W C W,Leung V Y L,et al.Histological and reference system for the analysis of mouse Intervertebral disc J.Journal of Orthopaedic Research:Official Publication of the Orthopaedic 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细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）家族蛋白是细胞凋亡的关键调节因子，通过调节膜电位控制线粒体外膜通透性，阻止线粒体中的促凋亡因子被释放到细胞质中，最终抑制细胞凋亡 37。研究 40 表明，在胰腺 细胞中，高浓度的 UA 通过下调 Bcl-2蛋白的表达导致 Bax/Bcl-2 不平衡，进而诱导细胞凋亡。此外，当血浆 UA 浓度过高时，UA 可通过激活ERS 途径，促进内质网膜上的蛋白激酶表达，诱导细胞凋亡 41。因此，UA 可通过引起 IVD 细胞凋亡，导致ECM 降解，最终造成 IDD。6 小结与展望UA 与各种代谢疾病之间存在密切关系，目前已有研究结果表明 UA 异常与椎间盘退变具有相关性，有研究者通过回顾性分析临床样本发现血液 UA 与IDD 之间存在 U 型关系（双向影响），较低或较高的UA浓度均可能是引起IDD的危险因素 15。氧化应激、炎症反应、细胞凋亡均可使椎间盘中 GAG 含量下降，促进椎间盘纤维软骨细胞凋亡和 ECM 降解，从而引起 IDD 42-43。此外，高尿酸和 MSU 晶体沉淀还会升高椎间盘基质渗透压，高渗状态可抑制髓核细胞中血小板衍生生长因子或胰岛素样生长因子 I，以剂量依赖方式诱导 DNA 合成，进而加重 IDD 44。UA 作为人体的一种代谢产物，近年来 UA 异常的人数呈明显上升趋势，UA 异常可引起机体的炎症反应、氧化应激等，使 IDD 患病风险持续升高，因此，UA 影响 IDD 的具体机制已成为当前临床研究的热点。已有研究表明 UA 与 IDD 之间存在 U 型关系，且UA 可能与影响 IDD 的各种机制间存在一定的关联，但目前关于 UA 引起 IDD 的具体分子机制尚不完全明确，尚缺乏直接的证据。进一步阐明 UA 介导 IDD的分子机制，对于预防和治疗 IDD 将具有重要的临床意义和公共卫生价值。参考文献：1 Ruiz-fernndez C,Francisco V,Pino J,et al.Molecular relationships among obesity,inflammation and intervertebral disc degeneration:are adipokines the common link?J.International Journal of Molecular 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