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作者单位:2 4 6 0 0 1 海军安庆医院生殖健康与不孕症科通信作者:朱宜,E-m a i l:z c f e s s 1 6 3.c o m短篇论著尿促性腺激素联合来曲唑对克罗米芬抵抗的多囊卵巢综合征致不孕症患者的影响朱宜 王姝 李志鹏d o i:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 4-4 6 2 4.2 0 2 3.0 4.0 1 1 多囊卵巢综合征(p o l y c y s t i c o v a r i a n s y n d r o m e,P C O S)是与育龄女性内分泌生殖障碍有关的异质性疾病1。克罗米芬作为临床治疗P C O S的一线药物可提高P C O S患者的妊娠率,但部分患者对其存在耐药性,因此针对这部分患者的临床治疗需要更换药物方案2。目前P C O S治疗方向主要以逆转排卵障碍、增强卵泡的生成及发育为主。新型促排卵药物来曲唑能减轻雌激素对脑信号的负反馈作用,进而良好促进排卵、改善P C O S,提高患者妊娠率。尿促性腺激素可增强卵泡的募集与排放3。尿促性腺激素联合来曲唑能改善临床妊娠率低等情况,有一定治疗效果4,然而尿促性腺激素联合来曲唑在克罗米芬抵抗的P C O S不孕症患者中的疗效有待验证,本研究旨在探究应用尿促性腺激素联合来曲唑对克罗米芬抵抗的P C O S不孕症患者的影响,现报告如下。对象与方法一、临床资料收集2 0 2 1年1月至5月在海军安庆医院治疗的克罗米芬抵抗的P C O S不孕症患者8 0例,根据随机数字表法不同,分为对照组4 0例和观察组4 0例。对照组患者年龄2 53 6岁,平均(2 9.3 52.1 8)岁,不孕年限36年,平均(4.1 01.0 1)年;观察组患者年龄2 33 5岁,平均(2 9.0 52.3 8)岁,不孕年限37年,平均(4.0 51.2 3)年。两组一般资料比较差异无统计学意义(P0.0 5)。纳入标准:符合P C O S诊断标准5;克罗米芬抵抗患者;排卵障碍所致的不孕症;能理解并主动配合医师;配偶精液检查结果正常;近3个月接受过P C O S的激素药物预处理治疗;各项资料完整,且签署知情同意书。排除标准:其他原因导致的不孕症;子宫肌瘤、卵巢囊肿和卵巢增大;卵巢早衰;无生育要求;对研究药物过敏;绝经;不明原因的阴道出血;甲状腺功能异常,肝、肾功能不全;有精神疾病史。二、治疗方法对照组患者给予来曲唑治疗。于月经周期第3天起口服来 曲 唑2.5 m g(批 准 文 号:H 2 0 1 3 3 1 0 9;生 产 批 号2 0 2 0 0 8 2 6;浙江海正药业股份有限公司生产),每日1次,连续服用5 d。观察组患者在此基础上增加尿促性腺激素治疗,自月经周期第5天起,每天肌肉注射1次尿促性腺激素3 7.5 U(批准文号:H 1 0 9 3 0 1 3 5;生产批号2 0 2 0 1 1 0 8;上海上药第一生化药业有限公司生产)。根据观察组患者卵泡发育情况每隔1周增加1次剂量,每次增加剂量为3 7.5 U,上限至每日1 5 0 U。待所有患者卵泡成熟后(主导卵泡直径达1 8 mm以上或同时有2个卵泡直径达1 6 mm),肌肉注射人绒毛膜尿促性腺激素(c h o r i o n i c g o n a d o t r o p h i n,HC G)1 0 0 0 0 U,每天监测排卵情况,并叮嘱患者于排卵期同房。B超监测确认排卵后给予黄体酮2 0 m g/d支持治疗。用药治疗持续3个月经周期。三、观察指标1.助孕结局:比较两组患者的排卵率、累积妊娠率、早期流产率及多胎妊娠率。于HC G肌肉注射后第2天使用B超检查,正常排卵表现为优势卵泡破裂;于排卵后第1 4天测血HC G,其中生化妊娠表现为HC G5 U/L,3 5 d时阴道超声显示宫腔内有胎心搏动即为临床妊娠;若流产发生于孕1 2周前,即为早期流产;妊娠子宫腔内同时有2个或2个以上胎儿,则为多胎妊娠。2.子宫内膜厚度及卵泡大小监测:分别于治疗前和扳机日应用超声系统测量所有患者子宫内膜厚度以及成熟卵泡直径并进行比较。3.血清性激素检测:分别于治疗前月经周期的第3天和扳机日采集患者空腹静脉血,使用来自寰熙医疗科技有限公司提供的全自动化学发光免疫分析仪U n i C e l D x I 8 0 0 A c-c e s s分 析 患 者 体 内 的 黄 体 生 成 素(l u t e i n i z i n g h o r m o n e,LH)、孕酮(p r e g n e n d i o n e,P G)、雌二醇(e s t r a d i o l,E 2)以及促卵泡生成素(F o l l i c u l a r s t i m u l a t i n g h o r m o n e,F S H)水平。4.不良事件发生比较:比较两组患者重度卵巢刺激综合征和卵泡未破裂黄素化综合征等不良事件的发生情况。四、统计学方法采用S P S S 2 3.0统计学软件对数据进行分析,子宫内膜厚度、成熟卵泡直径、LH、P G、F S H和E 2水平的数据为计量资料,采用均数标准差(xs)表示,组间差异性分析采用独立样本t检验;计数资料则使用2检验,满足2检验则用F i s h e r精确检验,P0.0 5表示差异有统计学意义。结 果从观察组 患 者 与 对 照 组 患 者 之 间 的 排 卵 率 9 0.0%(3 6/4 0)v s 6 5.0%(2 6/4 0)、累积妊娠率5 5.0%(2 2/4 0)v s 3 2.5%(1 3/4 0)对比可看出观察组数据均显著高于对照组(P0.0 5)。以所有患者年龄中位数(3 0岁)为界限分组,将两组各分为两个亚组:3 0岁组和3 0岁组。以不孕年限中位数(4年)为界限分组,将两组各分为两个亚组:0.0 5)。观察组 成 熟 卵 泡 直 径 均 显 著 高 于 对 照 组 (1 9.6 83.2 1)mm v s(1 8.1 33.2 6)mm(P0.0 5)。年龄亚组及不孕年限亚组之间比较差异均无统计学意义(P0.0 5)。观察组与对照组治疗前LH、P G、E 2和F S H水平差异无统计学 意 义(P0.0 5);治 疗 后 观 察 组LH、P G、E 2和F S H水平与治疗前差异无统计意义(P0.0 5),对照组患者的LH、P G、E 2和F S H水平明显低于治疗前(P0.0 5),且对照组明显低于观察组(P0.0 5),见表1。表1 血清性激素水平比较(xs)组别LH(U/L)治疗前治疗后P G(n m o l/L)治疗前治疗后E 2(p m o l/L)治疗前治疗后F S H(U/L)治疗前治疗后观察组(n=4 0)1 1.0 11.0 9 1 0.5 31.3 8b3.7 60.5 7 3.5 10.7 9b1 6 9.9 22 6.5 11 6 5.2 73 0.6 8b8.5 32.3 77.6 12.4 0b对照组(n=4 0)1 0.9 61.2 5 9.6 21.4 1a3.6 90.6 53.0 50.7 3a1 6 7.4 32 7.4 51 4 9.8 33 1.0 9a8.4 72.6 95.1 31.6 7a 注:与同组治疗前相比 aP0.0 5;与对照组相比 bP0.0 5 观察组发生重度卵巢刺激综合征5例,不良事件发生率为1 2.5%(5/4 0);对照组发生卵泡未破裂黄素化综合征1例,重度 卵 巢 刺 激 综 合 征1例,不 良 事 件 发 生 率 为5%(2/4 0),两 组 相 比 差 异 无 统 计 学 意 义(2=0.2 2 6,P=0.1 6 4)。讨 论非类固醇竞争性抑制剂来曲唑是潜在排卵诱导药物,能结合亚铁红蛋白中的铁从而抑制芳香酶活性位点,阻止雄激素向雌激素转化,降低雌激素水平6,进而缓解雌激素对下丘脑-垂体的负反馈抑制,刺激卵泡发育成熟及排放7。另外,来曲唑半衰期短,代谢较快,无法与雌激素受体结合,因此不影响子宫内膜生长,有助于为精卵结合及受精卵着床提供理想条件8。但是,单纯应用来曲唑降低雌激素水平,而对其他甾体激素合成无影响9,作用时间短,无法满足长期支持促排卵方案的要求,一定程度上会增加用药频率,给患者造成不便。雌激素对卵泡生长至关重要,给予适当外源性尿促性腺激素调节患者内分泌环境,能为窦卵泡生长及妊娠结局提供积极作用1 0。尿促性腺激素主要以F S H与LH的协同作用发挥功能,尿促性腺激素能在促排卵过程中维持LH平衡,保证雄激素生成稳定,为雌激素合成提供保障,增加优势卵泡数量,且雄激素能激活F S H受体,增强卵泡募集、刺激窦卵泡的产生和成熟1 1-1 2。本研究观察组的排卵率、累积妊娠率、成熟卵泡直径均明显高于对照组,这与李鹛等1 3的研究结果一致,说明来曲唑与尿促性腺激素联合使用在提高P C O S患者排卵率、促进妊娠方面有积极作用。另外,本研究对照组患者经治疗后血清LH、P G、E 2和F S H水平均明显下降,观察组无明显变化,且观察组明显高于对照组,这与孙家珍等1 4的研究结果相近,说明来曲唑联合尿促性腺激素能维持雌激素稳定。推测原因可能是来曲唑抑制雄激素转化为雌激素,使机体雌激素水平降低,然而尿促性腺激素本身属于雌激素,其应用直接增加了机体雌激素含量,增强了卵泡的产生与排放,减缓了来曲唑对雌激素水平的降低作用,使雌激素维持在有效浓度,进而保障子宫内膜厚度,为受精卵着床创造优良的内环境。同时,本研究两组患者的早期流产率、子宫内膜厚度均无明显差异,可能是来曲唑代谢快,其降激素作用基本消失于卵泡发育后,对子宫内膜无明显影响,可避免早期流产出现1 5-1 6。此外,本研究观察组多胎妊娠与重度卵巢刺激综合征比例略多于对照组,可能由于来曲唑降低雌激素水平导致F S H反馈性增加,同时应用的尿促性腺激素为外源性F S H,导致促排卵剂量明显过大,卵泡和优势卵泡成熟量较多,更易出现多胎妊娠与重度卵巢刺激综合征1 7,然而两组多胎妊娠率和不良事件差异无统计学意义,说明联合用药与单独用药的安全性相近。后续研究可考虑针对联合用药的剂量或时机,以进一步优化联合应用方案。另外该现象可能与本研究的样本量较少有关,希望后续增加样本量继续观察。综上所述,尿促性腺激素联合来曲唑治疗对克罗米芬抵抗的P C O S不孕症患者有较好治疗效果,能促进机体排卵,调节性激素水平,改善助孕结局,且用药安全性较高,值得推广。参 考 文 献1 董梦姣,邱阳.多囊卵巢综合征与心血管疾病的研究进展J.中国医师杂志,2 0 2 1,2 3(1 0):1 5 9 2-1 5 9 6.2 陈婷,陈瑞祥,李辉.对存在克罗米芬抵抗的多囊卵巢综合征患者进行药物治疗的研究进展J.当代医药论丛,2 0 2 1,1 9(5):2 1-2 3.3 林子娴,徐俊珊,吴舜彬.来曲唑联合尿促卵泡素治疗克罗米芬抵抗的多囊卵巢综合征不孕患者临床研究J.基层医学论坛,2 0 2 1,2 5(1 4):1 9 7 4-1 9 7 6.4 张婷,李艳丽.来曲唑联合小剂量尿促性素促排卵方案对夫精人工授精不孕患者临床妊娠及活产率的影响J.河南大学学报(医学版),2 0 2 1,4 0(3):2 0 6-2 0 8.5 中华人民共和国卫生部医疗服务标准专业委员会.多囊卵巢综合征诊断中华人民共和国卫生行业标准J.中华妇产科442现代泌尿生殖肿瘤杂志2 0 2 3年8月第1 5卷第4期 J C o n t e m p U r 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