第二章药物合成工艺路线的设计和选择.doc

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择第一节 概 述工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。工艺路线设计与选择的研究对象：（1）即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。（2）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。（3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。第二节 药物合成工艺路线的设计药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：（1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。（2）全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。与此相应，合成路线的设计策略也分为两类：（1）由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。（2）由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。逆合成方法的基本过程：（1）化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。例：头孢拉定（p17）例：克霉唑（p15）（2）化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。（3）目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。（4）合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。（5）重复上述过程，直至得到可购得的原料。在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。合成路线设计的基本方法，是逆合成（retrosynthesis）方法，即追溯求源法；在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。一、追溯求源法追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析（retrosynthesis analysis）。研究药物分子的化学结构，首先考虑哪些官能团可以通过官能团化或官能团转换可以得到；在确定分子的基本骨架后，寻找其最后一个结合点作为第一次切断的部位，考虑这个切断所得到的合成子可能是那种合成等价物，经过什么反应可以构建这个键；在对合成等价物进行新的剖析，继续切断，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物。最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。常见的切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。 在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。 在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。通常碳-杂键为易拆键，也易于合成。因此，先合成碳-杂键，然后再建立碳-碳键。例：抗真菌药益康唑（econazole，2-29）益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。按虚线a处断开，（2-29）的前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。按虚线b处断开，（2-29）的前体则为2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯) 氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法； C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。若用上述b法拆键，（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低（2-32）的收率。因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。再剖析（2-31），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：例：促凝血药氨甲环酸（tranexamic acid，2-34）氨甲环酸的骨架具有环己烷的结构，按照官能团转化的方法，可由环己烯类经还原得到。环己烯类化合物可由环己醇转化而来，也可以由丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。氨甲环酸的合成设计可由氯代丁二烯（2-35）与丙烯酸酯（2-36），经Diels-Alder反应得关键中间体(4-氯-3-环己烯)甲酸甲酯（2-37），再经氰化和还原等制得（2-34）。例：N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE） 抑制剂：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，已有18个ACE抑制剂上市，大多数属于N-羧烷基二肽结构，如依那普利（enalapril，2-40）、赖诺普利（lisinopril，2-41）页：7赖诺普利的结构式在其他书中为酸的形式而非乙酯的形式，请核正. 已修改、贝那普利（benazepril，2-42）、培哚普利（perindopril，2-43）、喹那普利（quinapril，2-44）和雷米普利（ramipril，2-45）。N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心都是（S）构型。培哚普利含2-氨基戊酸部分，其它药物含2-氨基-4-苯丁酸结构部分。根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合成策略的中心，对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成分析切断法，按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分，核心反应是构建N-羧烷基中（S）构型的手性中心。按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸残基中的（S）构型的手性中心。切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立体选择性反应构建新手性中心；而按切断法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应，因此，ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆合成分析切断法a10。切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法有以下四种方法：（1） 对映选择性Michael加成反应合成法4-苯基-4-氧代丁烯酸乙酯（2-46）与L-丙氨酸苄酯（2-47）进行非对映选择性Michael加成反应，得到占优势的（S,S）构型产物（2-48）页：8在下面的反应方程里，化合物248的结构是为（S,S）构型的，还是（R,S）和(S,S)共有。请核正。同样251已修改页：8全书在较多处以波浪线表示键线，这样是否正确，请核正。如需更改，请作全书统一更换，假设正确，是否意欲表达不同构型混合物？已修改及少量的（R,S）产物，二者在乙醇中溶解度不同，容易分离。室温在冰乙酸-浓硫酸体系中经过Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），在光气作用下与L-脯氨酸缩合，得依那普利（2-40），再与马来酸成盐。（2-49）是重要的通用中间体，与不同氨基酸缩合可分别合成喹那普利（2-44）和雷米普利（2-45）等。同法可合成赖诺普利（2-41）的中间体（2-50），Michael加成反应得到（S,S）产物（2-51）及少量的（R,S）产物，两种产物的比例为82：18，在盐酸催化下催化氢化得到光学纯的（S,S）构型的（2-50）。（2）非对映选择性还原胺化反应2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3页：9此处是否是指3埃？是的，已修改分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（2-41）的前体（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）= 95：5。页：9此处上面254的两个结构式似乎无分别？已修改运用本策略可合成依那普利（2-40），Raney镍为催化剂，（S,S,S）：（R,S,S）= 87：13；贝那普利（2-42），NaBH3CN为还原剂，（S,S）：（R,S）= 70：30；培哚普利（2-43），NaBH3CN为还原剂，（S,S）：（R,S）= 65：35。（3）立体特异性的SN2 N-烷化反应利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（S,S）-二肽（2-56）页：9256中的二肽中的tBu是指？其中t是Bu的上标？如有误请全书作统一更换。指叔丁基在三乙胺存在下进行立体特异性SN2 N-烷化反应，使（2-55）的（R）构型手性中心基本实现完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（S）构型，再经脱叔丁基得到（S,S,S）构型的依那普利（2-40）。此法也可用于合成其它的ACE抑制剂。（4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构消旋化的a-溴苯丁酸乙酯（2-57）和L-丙氨酸叔丁酯（2-58）在乙腈中缩合，得到等量非对映异构体混合物（2-59），（2-59）在饱和的氯化氢的二氯甲烷溶液中被转化为盐酸盐（2-60），并利用溶解度的差异分离出所需的（S,S）异构体，经中和和重结晶得到重要中间体（2-49）。下面以雷米普利（2-45）的合成为例，对N-羧烷基ACE抑制剂的合成方法做个小结。（2-45）的合成方法文献报道较多，归纳起来，主要是制备中间体N-(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基-L-丙氨酸（2-49）页：10该处化合物名称是否正确，请核正。已修改和 (S,S,S)-2-氮杂双环3.3.0辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐（2-61），然后将它们缩合，即可得到（2-45）11。（2-49）的合成方法已经介绍。（2-61）的合成路线有两条，一是以甘氨酸和环戊酮为原料，经氯甲基化、水解，得到2-羟甲基环戊酮，与苄基保护的甘氨酸（2-62）缩合得亚胺，催化氢化得到顺式还原产物（2-63），用（S）-1-(1-萘基)乙胺（2-64）为拆分剂，分离（S）-异构体，并转化为苄醇酯（2-61）。二是以L-胱氨酸（2-65）和环戊酮为原料，L-胱氨酸（2-65）经成酯、氯化和乙酰化，得到N-乙酰-3-氯-L-丙氨酸甲酯（2-66）；与N-环戊烯基四氢吡咯（2-67）进行烃化反应，酸性条件下环合成亚胺盐酸盐，催化氢化得到顺式还原产物（2-68）；先成苄酯后拆分，得到（2-61），拆分剂为N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸（2-69）。在二环己基碳化二亚胺（DCC）或甲基乙基次磷酸酐页：11该处化合物名称是否正确，请核正 已修改的催化下，（2-49）与（2-61）在二氯甲烷溶液中缩合，再经氢化脱苄基得到（2-45）。二、分子对称法分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。分子对称法的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。例：骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22）又称内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐。页：12此处化合物的名称是否有误？已修改。例：从中药川芎中分离出来的川芎嗪（ligustrazine，2-23），又名四甲基吡嗪（tetramethylpyrazine），可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。例：广泛用作食品色素的姜黄素（curcumin，2-38），具有抗突变和肿瘤化学预防作用，可用2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。这是运用官能团使其形成碳骨架的例子，同时又是一个分子对称法的应用实例。例：曾用于治疗室性心动过速的司巴丁（金雀花碱，sparteine，2-28），可认为是由2个喹诺里西啶环合并而成的；它也是个对称分子，可由哌啶、甲醛和丙酮为起始原料，经2次Mannich反应合成。三、模拟类推法模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。注意事项：在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。例：发展迅速的喹诺酮类抗菌药的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。构建方法是在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法12。页：14这上面287的结构式是否有误？没有错误(1)取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME，2-89）缩合成环页：14这下面的取代形式表达方式是否规范，请老师核正。规范 诺氟沙星（2-85）的合成以3-氯-4-氟苯胺为原料，先与EMME（2-89）脱乙醇缩合，然后于250260 oC加热环合形成吡酮酸结构，溴乙烷为烷化剂完成1位N原子上乙基化，水解和引入哌嗪基，得到（2-85）。氟罗沙星（2-87），化学名为6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，1992年首次在瑞士上市，具有生物利用度高，半衰期长等优点。合成（2-87）的起始原料为2,3,4-三氟硝基苯（2-91），经还原、与EMME（2-89）缩合、高温环合、氟乙基化、引入N-甲基哌嗪和酸水解等6步反应，得到（2-87）13。（2）经取代芳环上的亲核取代反应成环，离去基团为卤素或硝基环丙沙星（2-86）与诺氟沙星（2-85）的结构差异仅是1位取代基分别为环丙基和乙基，但其合成路线却有很大不同。从2,4-二氯-5-氟苯甲酸（2-92）开始，成酰氯后，和b-环丙胺丙烯酸甲酯（2-93）缩合，环合、水解，再引入哌嗪基。上述工艺路线较成熟，但步骤较多。为简化工艺，降低合成成本，近年出现了多种环丙沙星（2-86）的合成方法，其中一种是以2,4-二氯-5-氟苯乙酮（2-94）为原料，通过b-酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，最后成盐等7步反应。经过深入探索和不断完善，目前国内工业生产总收率在50%以上，原料成本250元/kg14。加替沙星（gatifloxacin，2-88），化学名：1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是一种新的全合成喹诺酮类抗菌药，不仅具有广谱高效的优点，而且光毒性低。按起始原料不同其合成路线可分为两类15：以2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸（2-95）为起始原料，按制备喹诺酮的合成通法，经成酰氯、与3-二甲氨基丙烯酸乙酯（2-96）反应后再用环丙胺置换得到关键中间体（2-97）。若（2-97）水解后直接与2-甲基哌嗪缩合，由于8-OMe的强推电子作用，使得7-位F作为亲核取代反应的离去基团，活性大大降低，故缩合收率仅19.4%；（2-97）先与硼化物反应生成络合物，由于4-位羰基上氧原子的P电子向硼原子的空轨道发生转移，使得4-位羰基的吸电子效应进一步增强，从而提高了7-位F对亲核试剂的反应活性，与2-甲基哌嗪缩合然后水解得（2-88），缩合和水解两步反应收率提高到75.5%。以2,3,4,5-四氟苯甲酸（2-98）为起始原料，按制备喹诺酮类抗菌药的合成通法，经由成酰氯、b-酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，制得中间体（2-99），后者再与甲醇钠发生亲核取代生成（2-88），由于选择性差和7-位哌嗪基的立体障碍使得本步收率仅为29%。例：如祛痰药杜鹃素（farreol，2-70）和紫花杜鹃素（matteucinol，2-71）都属于二氢黄酮类化合物。因此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计。结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前就已具备的。它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中间体（2-72）制备（2-70）和（2-71）。页：18例：页：18这上面的反应方程式是否应移至全图下面，在原处似乎只说明一个结构式。没有修改中药黄连中的抗菌有效成分小檗碱（黄连素，berberine，2-73）)的合成路线也是个很 好的应用模拟类推法的例子。小檗碱的合成模拟帕马丁（palmatine，2-74）和镇痛药四氢帕马丁硫酸盐（延胡索乙素，tetrahydropalamatine sulfate，2-75）的合成方法。它们都具有母核二苯并a,g喹嗪，含有稠合的异喹啉环结构。4H-喹嗪 二苯并a,g喹嗪（2-73）可以3,4-二甲氧基苯乙酸（2-76）为起始原料，采用合成异喹啉环的方法，经Bischler- Napieralski反应及Pictet-Spengler反应先后两次环合而得。合成路线如下：在Pictet-Spengler环合反应前进行溴化，目的是为了提高环合的位置选择性，最后一步氧化反应可采用电解氧化或HgI做氧化剂。从合成化学观点考察，这条合成路线是合理而可行的。但由于合成路线较长，收率不高，且使用昂贵的试剂，因而不适宜于工业生产。1969年Muller等发表了帕马丁（2-74）的合成法，3,4-二甲氧基苯乙胺（2-77）与2,3二甲氧基苯甲醛（2-78）进行脱水缩合生成Schiff碱（2-79），并立即将其双键还原转变成苯乙基苯甲基亚胺（2-80）的骨架；然后与乙二醛反应，一次引进两个碳原子而合成二苯并a,g喹嗪环。按这个合成途径得到的是二氢巴马汀高氯酸盐（2-81）与巴马汀高氯酸盐（2-82）的混合物。参照上述帕马丁（2-74）的合成方法，设计了从胡椒乙胺（2-83）与2,3-二甲氧基苯甲醛（2-84）出发合成小檗碱（2-73）的工艺路线，并试验成功。按这条工艺路线制得的（2-73）产品中不含二氢化衍生物。产物的理化性质与抑菌能力同天然提取的黄连素完全一致，符合药典要求。这条合成路线较前述路线更为简捷，所用原料2,3-二甲氧基苯甲醛（2-84）是工业生产香料香兰醛的副产物。四氢帕马丁硫酸盐（2-75）也可用模拟类推法进行化学合成，其成本接近由天然来源的提取法。第三节 药物合成工艺路线的评价与选择一、 药物合成工艺路线的评价标准理想工艺路线的特点：（1）化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；（2）所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；（3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；（4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；（5）设备条件要求不苛刻；（6）“三废”少且易于治理；（7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；（8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。例：非甾体抗炎镇痛药布洛芬（2-2）的合成工艺路线，按照原料不同可归纳为5类27条。（1）以4-异丁基苯乙酮（2-100）为原料合成（2-2）的路线有11条： 第3条路线有明显的优势，第3条路线通过Darzens反应增加1个碳原子，构成异丙基碳骨架。第7条路线和第10条路线较为简洁，前者被称为绿色工艺；后者在相转移催化剂TEBA的作用下，氯仿与4-异丁基苯乙酮反应生成a-羟基-a-甲基羧甲基异丁基苯，消除，还原生成（2-2）。（2）以异丁基苯（2-101）为原料，直接形成C-C键，共有7条路线： 从原料和化学反应来说，第3条合成路线最为简洁，即异丁基苯与环氧丙烷发生取代反应页：22C-烃化反应是指什么反应？写法是否规范? 修改为取代反应，4位引入2-甲基羟乙基，再经一步氧化反应可得到目标化合物（2-2）。（3）以4-异丁基苯丙酮（2-102）为原料，合成（2-2）的3条路线，均采用特殊试剂，无实用价值。（4）以4-溴代异丁基苯（2-103）为原料，合成（2-2）的4条路线中，第3条路线应用特殊试剂，第4条路线是气固液三相反应，需特殊设备。（5）分别以4-异丁基苯甲醛（2-104）和4-异丁基甲苯（2-105）为原料，合成（2-2）。6种原料中，异丁基苯乙酮（2-100）、异丁基苯丙酮（2-102）、4-溴代异丁基苯（2-103）、4-异丁基苯甲醛（2-104）和4-异丁基甲苯（2-105）等5个化合物都是以异丁基苯（2-101）为原料合成的。从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯（2-101）直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁，其次则为异丁基苯乙酮（2-100）为原料的第3条路线。但从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，则将注意力集中在以（2-100）为原料的第3条路线上来，这条路线已广泛用于工业生产。总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。二、药物合成工艺路线的选择通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。下面仅就药物合成工艺路线的评价和选择的重点问题加以探讨。（一）化学反应类型的选择在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列化学反应可能被采用：（1） Gattermann 反应（2） Gattermann-Koch反应（3） Friedel-Crafts反应 甲酰氯为酰化剂，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在50-78%之间。（4） 二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行Friedel-Crafts反应，收率约在60%左右。（5） Vilsmeier反应，收率70%80%。（6） 应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率仅30%35%；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本身易聚合的缘故。（7） 应用Duff反应在酚类化合物的苯环上引入醛基。若R = OCH3, alkyl, 甲酰化发生在羟基的对位；若R = H，则甲酰化在羟基的邻位，收率15%20%。以上7个反应，说明在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型” 反应（图2-1a）和“尖顶型”反应（图2-1b）。对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。如上述例（6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基，反应时间需20 h以上，副反应多、收率低、产品又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度。工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应的例子。因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（2）Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业生产。图2-1 “平顶型”反应和“尖顶型”反应示意图（二）合成步骤和总收率理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法。这里有“直线方式”和“汇聚方式”两种主要的装配方式51。在“直线方式”（linear synthesis 或 sequential approach）中，一个由A、B、C、J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 %，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。当A接上分子量相似的B得到产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的分子量变得比要接上的E、F、G大得多时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，产物AJ将会变得愈来愈珍贵。因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方式”（convergent synthesis或 parallel approach）（图2-2）。先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。图2-2 “汇聚方式”示意图这就是说，在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。图2-3和图2-4表示假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率。总收率为(0.90)9 x 100% = 38.74%图2-3 “直线方式”的总收率 仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5 x 100% = 59.05%图2-3“汇聚方式”的总收率例如，新一代磺酰脲类降糖药格列美脲（glimepiride，页：27格列美脲的英文请核定，是否为glimepiride? 已改正2-106）的合成以乙酰乙酸乙酯为原料，经乙基化、氰基化、环合、去乙酰化、缩合、磺酰化、氨解、乙氧甲酰化和N-酰化等9步反应合成，除b-苯乙基异氰酸酯（2-107）和反式-4-甲基环己胺（2-108）页：27请规范写法。已修改的制备与参加反应具有“汇聚方式”的特征外，基本属于“直线方式”装配，9步反应的总收率为13.3%18。页：27页：27以上反应第三步反应中的Pd-C的浓度是指？第四步反应是Na2CO3还是NaHCO3？第五步反应的2107是否有误？第六步反应中ClSO3H是否有误？最后一步反应2106的甲基的价键是否2108决定，其他书中价键恰好相反，请核正。5%指Pd的含量，ClSO3H, 2-106等无错误, 其它已修改。(三）原辅材料供应没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运输等。对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出单耗（生产1kg产品所需各种原料的数量），进而算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本，以便比较。例如甲氧苄啶（trimethoprim）的重要中间体3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109），按其原辅材料供应可有两种方案。（1）以鞣酸为原料 鞣酸（单宁酸，tannic acid，2-110）是中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便，价格便宜。鞣酸水解制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯（2-111）的收率可达95%以上。由（2-111）经3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到（2-109），收率76%。（页：28上面的反应方程式的第二步反应，其他书中为K3Fe(CN)6,请核正。改为K3Fe(CN)62）以香兰醛为原料 香兰醛（2-112）的来源有天然和合成两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质素水解产物木质磺酸钠，经氧化可得（2-112）。木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值得在化学制药工业中加以利用。（2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基苯甲醚为原料，经愈创木酚（2-113）得到（2-112）。香兰醛（2-112）经溴代、水解可得5-羟基香兰醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别为99.4%、83.3%和90%，总收率为74.5%。这是一条反应步骤最短，收率高的合成路线。（四）原辅材料更换和合成步骤改变对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最低限度，消除污染，保护环境。下面以实例说明更换原辅材料或改变合成步骤的意义。噁唑法合成维生素B6（vitamin B6，2-115），合成路线设计巧妙，吡啶环的形成与环上基团的引入同时完成，且靠近终点产品，收率高，并能消除一些异构物出现的可能性。N-甲酰丙氨酸乙酯（2-116）环合成关键中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117），（2-117）与亲二烯物（2-118）进行Diels-Alder反应生成吡啶环。由于（2-116）在五氧化二磷/氯仿中完成环合反应，反应过程中的物料往往结成硬块，操作困难，致使（2-117）的收率远低于国外专利水平。维生素B6（2-115）的总收率按丙氨酸计仅为25%左右，原料成本较吡啶酮法相差无几，没有发挥出应有的潜力和竞争力。页：29页：29上面的反应中2118后的（R=H,I-C3H7）是指什么？R代表不同的取代基，H, 异丙基，正丙基基于噁唑法合成维生素B6（2-115）的优越性，4-甲基-5-乙氧基噁唑（2-117）又是本法的关键中间体，周后元等19继续前人的工作，从事工艺改进，并以（2-117）的合成研究作为突破点。在观察到（2-117）在酸性条件下可逆转成（2-116）后，决定寻求其它合成方法，以避免使用P2O5。几经探索选用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯（2-119）代替（2-116），由于（2-119）中不存在-NHCHO，消除了-NHCH