第十六章-制剂新技术PPT课件.ppt

第三篇第三篇药物制物制剂的新技的新技术与新与新剂型型第十六章第十六章制制剂新技新技术1.新新剂型新技型新技术种种类：这些技些技术制制备的的产物一般物一般为中中间体体(胶囊胶囊剂、片片剂、软膏、栓膏、栓剂、注射、注射剂)。这些技些技术的的应用大大改善用大大改善药物的吸收和物的吸收和传递，提高提高药物制物制剂的生物利用度。的生物利用度。包合技包合技术是将一种是将一种药物被包藏在另一种分子的物被包藏在另一种分子的空穴空穴结构内，形成一构内，形成一类独特的分子包衣独特的分子包衣结构，构，或形成或形成络合物，具有提高合物，具有提高药物的溶解度，掩味、物的溶解度，掩味、提高提高稳定性等作用。定性等作用。内内容容提提要要2.包合物包合物（Inclusioncompound）是一种分子被）是一种分子被包藏在另一种分子包藏在另一种分子空穴空穴结构构内具有独特形式的复内具有独特形式的复合物，即称合物，即称为包合物。包合物。这种种结合并不以化学合并不以化学键结合合为特征，而且包合特征，而且包合过程是物理程是物理过程而不是化学程而不是化学过程，故属于一种程，故属于一种非非键型型络合物合物。包合物是一种。包合物是一种分子的空分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而构中全部或部分包入另一种分子而成。成。包合技包合技术一、一、概概述述3.包合物由包合物由主分子主分子和和客分子客分子两种两种组分分组成，具有成，具有包合作用的外包合作用的外层分子称分子称为主分子主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空，被包合到主分子空间中的小分子物中的小分子物质，称，称为客分子（客分子（guestmolecule或或enclosedmolecule）。主分子具有）。主分子具有较大的空穴大的空穴结构，足构，足以将客分子容以将客分子容纳在内，包合物的形成取决于主在内，包合物的形成取决于主分子和客分子的分子和客分子的立体立体结构构和二者和二者极性极性。4.包合物的包合物的稳定性依定性依赖于两种分子于两种分子间VanderWaals引力的引力的强弱。如分散力、偶极弱。如分散力、偶极间引力、引力、氢键、电荷迁移力等，荷迁移力等，这种种结合力有合力有时为单一一作用力，但多数作用力，但多数为几种作用力的几种作用力的协同作用。同作用。包合物的主分子可以是包合物的主分子可以是单分子分子，如直，如直链淀粉，淀粉，环糊精等。或以糊精等。或以氢键结合的合的多分子多分子聚合而成的聚合而成的晶格，如晶格，如氢醌，尿素等。它，尿素等。它们具有一定的形状具有一定的形状和大小的空洞、特定的和大小的空洞、特定的笼格、洞穴或沟道，以格、洞穴或沟道，以容容纳客分子。客分子。5.客分子的大小，分子形状客分子的大小，分子形状应与主分子能提供的与主分子能提供的空空间相适相适应，若客分子小，若客分子小，选择的主分子的主分子较大，大，包合力弱，客分子可自由包合力弱，客分子可自由进出洞穴；若客分子出洞穴；若客分子太大，嵌入空洞内困太大，嵌入空洞内困难或只有或只有侧链或一部分或一部分进入空洞，包合力也弱，均不易形成入空洞，包合力也弱，均不易形成稳定的包合定的包合物。只有当主、客分子大小适当物。只有当主、客分子大小适当时，主，主-客分子客分子间隙小，隙小，产生足生足够强度的度的VanderWaals力，能力，能够形成形成稳定的包合物。定的包合物。6.管状包合物管状包合物：是由一种分子构成管形或筒形是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、硫尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸糊精、去氧胆酸等均能与客分等均能与客分子形成管状包合物。其中去氧胆酸能与石蜡子形成管状包合物。其中去氧胆酸能与石蜡类、有机酸、有机酸、酯类、丙、丙酮、芳香族化合物以及、芳香族化合物以及醚、醇、醇、1,4二氧六二氧六环等溶等溶剂形成管状包合物。去形成管状包合物。去氧胆酸分子形成的氧胆酸分子形成的结晶排列状晶排列状态能能够容容纳客分客分子（子（见下下图）。）。包合物根据其包合物根据其结构和性构和性质以及其形状可以分成以以及其形状可以分成以下几种下几种类型。型。7.去氧胆酸的去氧胆酸的管状包合物管状包合物8.如如药物与某些表物与某些表面活性面活性剂能形成能形成胶胶团，某些胶，某些胶团的的结构属于构属于层状状包合物。月桂酸包合物。月桂酸钾使乙苯增溶使乙苯增溶时，层状包合物状包合物乙苯可存在于表面活性乙苯可存在于表面活性剂亲油基的油基的层间，形成，形成层状包合状包合物。非离子型表面活性物。非离子型表面活性剂使使维生素棕生素棕榈酸酸酯增溶，其增溶，其结构也可构也可认为是是层状包合物。状包合物。9.是客分子是客分子进入由几个主分子构成的入由几个主分子构成的笼状晶格状晶格中中而成，其空而成，其空间完全完全闭合且包接合且包接过程程为非化学非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。如的大小。如对苯二酚（苯二酚（氢醌）包合物，）包合物，对苯二苯二酚通酚通过OH-O型型氢键形成形成环状状结构，可构，可用于分离出用于分离出结晶。其空洞径晶。其空洞径为0.42nm，其中，其中约有两分子的有两分子的对苯二酚苯二酚环状状结构能构能够容容纳一个客一个客分子（分子（见下下图）。）。笼状包合物：状包合物：10.笼状包合物状包合物11.单分子包合物分子包合物：单分子包合物由分子包合物由单一的主分子一的主分子和和单一的客分子形成包合物。常用一的客分子形成包合物。常用单一的主分子一的主分子辅料，如具有管状空洞的包合料，如具有管状空洞的包合辅料料环糊精（糊精（CD）。）。分子分子筛包合物或包合物或高分子包合物高分子包合物：此：此类包合物主包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体排列成三面体配位体：形成配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。形成高分子包合物。12.日本和美国已批准将用于医日本和美国已批准将用于医药和食品工和食品工业。近年来，常将近年来，常将药物包藏于物包藏于及其衍生物及其衍生物的的管状管状空洞中制成包合物，空洞中制成包合物，以提高以提高药物物稳定性，定性，增加增加难溶性溶性药物溶解度和生物利用度，减少物溶解度和生物利用度，减少药物的副作用和刺激性，使液物的副作用和刺激性，使液态药物粉末化，掩物粉末化，掩盖盖药物不良臭味，防止物不良臭味，防止药物物挥发，达到提高，达到提高疗效等目的。效等目的。20多年来随着多年来随着环糊精工糊精工业化生化生产的的发展，有关展，有关其在其在药剂学上的学上的应用令人瞩目，用令人瞩目，应用包合技用包合技术，开开发研制研制药物新物新剂型，新品种有着良好的型，新品种有着良好的应用用前景。前景。13.环糊精（糊精（Cyclodextrin,CD）系）系淀粉淀粉经酶解解环合合后得到的由后得到的由612个葡萄糖分子个葡萄糖分子连接而成的接而成的环状低状低聚糖聚糖化合物。常化合物。常见的的环糊精是有糊精是有6、7、8个葡萄个葡萄糖分子通糖分子通过-1，4苷苷键连接而成，分接而成，分别称称为-CD、-CD、-CD。图（16-1,16-2）表示的是）表示的是-CD的的环状构型和立体状构型和立体结构。构。二、包合材料二、包合材料环糊精糊精14.图 16-1 -CD环状构型状构型 15.图 16-2 环糊精包封糊精包封药物的立体物的立体结构构 16.其分子构型比其分子构型比较特殊，呈特殊，呈上窄下上窄下宽中空中空的的环筒筒状，分子中的伯状，分子中的伯羟基（基（6-OH）位于）位于环筒窄筒窄边处，仲仲羟基（基（2-,3-OH）位于）位于宽边处。环筒外面是筒外面是亲水性水性的表面，的表面，内部内部则是一个具有一定尺寸的手是一个具有一定尺寸的手性性疏水管腔疏水管腔，可以依据空腔大小，可以依据空腔大小进行分子行分子识别。CD作作为主体，能将一定大小和形状的客体分子主体，能将一定大小和形状的客体分子包合而形成一种特殊的包合物。包合而形成一种特殊的包合物。环糊精糊精为白色白色结晶性粉末晶性粉末，熔点在，熔点在300305。17.本品本品对酸酸较不不稳定定，对碱、碱、热和机械作用和机械作用都相当都相当稳定。定。CD与某些有机溶与某些有机溶剂共存共存时，能形成复合物而沉淀。能形成复合物而沉淀。可利用可利用CD在溶在溶剂中中溶解度不同而溶解度不同而进行分离。行分离。见表表16-1。18.CD的水溶性比无的水溶性比无环的低聚糖同分异构体要低的低聚糖同分异构体要低得多，原因是：得多，原因是：CD是晶体，晶格能高；分子是晶体，晶格能高；分子内的仲内的仲羟基形成分子内基形成分子内氢键，使其与周，使其与周围水分水分子形成子形成氢键的可能性下降。因此，的可能性下降。因此，可通可通过破坏破坏CD的晶格的晶格结构和减少仲构和减少仲羟基数提高基数提高CD分子的分子的水溶性。水溶性。对CD分子分子进行化学行化学结构修构修饰，通通过化学反化学反应，如取代反，如取代反应等制得的等制得的CD衍生物可衍生物可使使羟基数减少，水溶性大大提高；晶体基数减少，水溶性大大提高；晶体变成易成易溶于水的无定形溶于水的无定形结构。构。19.如如-CD在室温下水中溶解度在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v），），其衍生物其衍生物水溶性水溶性随随甲基化甲基化程度而增大，但当分子程度而增大，但当分子中中2/3以上的以上的羟基被取代基被取代时，水溶性反而下降。，水溶性反而下降。由于由于CD分子中各分子中各羟基的反基的反应活性不尽相同，仲活性不尽相同，仲羟基比伯基比伯羟基酸性基酸性强，伯，伯羟基的立体阻碍基的立体阻碍较小，小，因此，在因此，在强碱性溶液中有利于碱性溶液中有利于6-OH的取代反的取代反应，表表现为一定的取向性。一定的取向性。CD分子中分子中羟基取代基基取代基类型，取代位置和取代程度都型，取代位置和取代程度都对其理化性其理化性质，包括，包括形成包合物的形成包合物的稳定性定性产生影响。生影响。20.CD分子在碱性介分子在碱性介质中相当中相当稳定，而在定，而在酸性酸性介介质中不中不稳定，常定，常发生生水解水解反反应生成生成线性低聚糖，性低聚糖，其开其开环速度随分子中空腔尺寸增大而增大，即速度随分子中空腔尺寸增大而增大，即-CD-CD-CD-CD。CD分子可被分子可被-淀粉淀粉酶，如人的唾液淀粉，如人的唾液淀粉酶和胰和胰淀粉淀粉酶降解，亦可被大多数降解，亦可被大多数结肠生物生物细菌菌生物生物降解，其降解速度降解，其降解速度为-CD-CD-CD，但不，但不被葡萄糖淀粉被葡萄糖淀粉酶降解。降解。环糊精的一般性糊精的一般性质见下下表。表。21.22.三种三种环糊精的糊精的空洞内径及物理性空洞内径及物理性质有很大差有很大差别，以以-CD的空洞大小的空洞大小为适中，水中溶解度最小，适中，水中溶解度最小，最易从水中析出最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解晶，随着水中温度升高溶解度增大，度增大，见下表。如水中含下表。如水中含20%乙醇，常温下乙醇，常温下溶解度可增至溶解度可增至5.5%。这些性些性质对-CD包合物包合物的制的制备提供了有利条件提供了有利条件23.安全性安全性试验证明明CD毒性很低，用放射性淀粉和毒性很低，用放射性淀粉和CD作作动物代物代谢试验表明，初期表明，初期CD被消化的数量被消化的数量比淀粉低，但比淀粉低，但24小小时后两者代后两者代谢总量相近，体内量相近，体内分布也相似，分布也相似，说明明CD可作可作为碳水化合物容易被人碳水化合物容易被人体吸收。体吸收。2.环糊精衍生物糊精衍生物为了了进一步改善一步改善环糊精的性糊精的性质，20多年来多年来对其其衍生物，特衍生物，特别是是-CD的衍生物的衍生物进行了大量深行了大量深入的研究。入的研究。24.制制备了不少了不少环糊精的衍生物，如糊精的衍生物，如环糊精上糊精上羟基基的的烷基化基化及及环糊精的葡糖基衍生物糊精的葡糖基衍生物都可增大水溶性。都可增大水溶性。由于由于-CD-CD 在在圆筒两端有筒两端有7 7个伯个伯羟基与基与1414个仲个仲羟基，其分子基，其分子间或分子内的或分子内的氢基阻止水分子的水化，基阻止水分子的水化，使使-CD-CD 水溶性降低。如将甲基、乙基、水溶性降低。如将甲基、乙基、羟丙基、丙基、羟乙基等基乙基等基团引入引入-CD-CD分子中与分子中与羟基基进行行烷基化基化反反应，破坏了，破坏了-CD-CD分子内的分子内的氢键形成，使其理化形成，使其理化性性质特特别是是水溶性水溶性发生生显著改著改变。环糊精衍生物化糊精衍生物化学学结构，如下构，如下图所示。所示。25.-环糊精的衍生物糊精的衍生物 26.对环糊精分子的糊精分子的结构修构修饰主要是通主要是通过羟基基的化的化学反学反应进行。主要分行。主要分为：烷基化基化：两种：两种甲基化甲基化衍生物：一种是衍生物：一种是2-,6-OH甲基化得二甲基甲基化得二甲基-CD；另一种是；另一种是2-,6-和和3-OH全部甲基化得三甲基全部甲基化得三甲基-CD；羟烷基化：基化：-CD与与环氧丙氧丙烷发生生缩合反合反应生生成无定形的，水溶性成无定形的，水溶性2-羟丙基丙基-CD；分支化支分支化支链-CD 衍生物：衍生物：-CD 与麦芽糖或与麦芽糖或麦芽三糖作用可生成麦芽三糖作用可生成6-O-麦芽糖基麦芽糖基-CD 和和6-O-麦芽三糖。麦芽三糖。27.CD聚合物按合成方法可分聚合物按合成方法可分为3类：交交联型；型；CD单体聚合；体聚合；CD接到其他聚合物上。接到其他聚合物上。环糊精的低分子聚合物（糊精的低分子聚合物（Mr3000-6000）在水）在水中极易溶解，中极易溶解，浓度度为400-600g/L，水溶液具有，水溶液具有中等粘度。分子量高达中等粘度。分子量高达10000以上的以上的-CD聚合聚合物物仅在水中膨在水中膨胀形成不溶性凝胶。形成不溶性凝胶。水溶性高聚水溶性高聚物，有无定形易溶的物，有无定形易溶的优点，又有点，又有环糊精的包合糊精的包合作用作用，形成的包合物水溶性大于母体，形成的包合物水溶性大于母体-CD，且，且它的它的组成是不均匀的，成是不均匀的，结构中的构中的-CD环由甘油由甘油基取代，几个基取代，几个环用甘油用甘油连接。接。28.环糊精的适量高聚物能使甾体溶于水并使糊精的适量高聚物能使甾体溶于水并使药物物溶出速率增大，舌下或口服包合物可有效地吸溶出速率增大，舌下或口服包合物可有效地吸收，无毒性，收，无毒性，对口腔口腔组织无无损害。可根据客分害。可根据客分子性子性质，选择不同分子量的不同分子量的-CD聚合物制成包聚合物制成包合物合物,控制包合物的控制包合物的稳定常数，从而控制生物利定常数，从而控制生物利用度与用度与稳定性。定性。疏水性疏水性-CD衍生物衍生物目前主要目前主要为乙基化乙基化-CD，将乙基引入将乙基引入-CD的的羟基，按取代程度不同而降低水中溶解度。基，按取代程度不同而降低水中溶解度。29.2,6-二乙基二乙基-CD和和2,3,6-三乙基三乙基-CD。乙基。乙基-CD微溶于水，比微溶于水，比-CD吸湿性更小，具有表面活吸湿性更小，具有表面活性，在酸性条件下比性，在酸性条件下比-CD更更稳定，二乙基定，二乙基-CD在乙醇中溶解。在乙醇中溶解。乙基化乙基化-CD将水溶性将水溶性药物包合物包合后降低其溶解度，可用作水溶性后降低其溶解度，可用作水溶性药物的物的缓释载体体。三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素（一）（一）药物与物与环糊精的比例糊精的比例30.包合物不包合物不仅在固在固态中能形成，在水和有机溶中能形成，在水和有机溶剂中也能形成。包合物以晶体存在中也能形成。包合物以晶体存在时，客分子不，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中；包合一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中；包合物以溶液状物以溶液状态存在存在时，客分子，客分子则在空穴内。在空穴内。主、主、客分子之比一般不遵循化学客分子之比一般不遵循化学计量关系，客分子量关系，客分子最大存在量取决于主分子所提供的空洞数最大存在量取决于主分子所提供的空洞数，而，而所有空洞又并未被完全占所有空洞又并未被完全占领，因此，主、客分，因此，主、客分子的比例有子的比例有较大的大的变动范范围。31.大多数大多数CD包合物，其主、客分子包合物，其主、客分子组成摩成摩尔比比为1:1时形成形成稳定的定的单分子化合物。分子化合物。但体但体积大的客大的客分子比分子比较复复杂，当主分子，当主分子CD用量不合适用量不合适时，也，也不易形成包合物，表不易形成包合物，表现为客分子含量很低。客分子含量很低。（二）（二）对药物的要求物的要求-CD是一种新型的是一种新型的药物包合材料，且有物包合材料，且有环状状中空筒型，中空筒型，环外外亲水，水，环内疏水的特殊内疏水的特殊结构和构和性性质。32.由于其特殊的空由于其特殊的空间结构和性构和性质，能与，能与许多物多物质，特特别是脂溶性物是脂溶性物质形成包合物。在增溶作用方形成包合物。在增溶作用方面，面，CD对难溶性溶性药物在水溶液中的增溶作用物在水溶液中的增溶作用与所用的与所用的CD及被增溶的及被增溶的药物分子的物分子的结构和性构和性质有关。有关。目前，目前，预测某一某一CD分子分子对一种一种药物的增溶物的增溶作用程度，主要依据作用程度，主要依据经验进行判定即行判定即：药物分子在水中溶解度越低，使物分子在水中溶解度越低，使CD包合作用包合作用增加，增加，药物分子在水中的溶解度越大。物分子在水中的溶解度越大。33.如紫杉醇的溶解度比如紫杉醇的溶解度比氢化可的松溶解度要小得化可的松溶解度要小得多，多，CD对前者的增溶作用比后者就大得多。前者的增溶作用比后者就大得多。2-羟丙基丙基-CD对不同不同药物的增溶作用也具有相物的增溶作用也具有相似的似的现象。象。离子型离子型CD衍生物衍生物，荷，荷电基基团远离离CD分子空分子空腔的衍生物具有腔的衍生物具有较好的好的药物增溶作用。因此，物增溶作用。因此，若若药物分子物分子带电荷，并荷，并药物与物与CD带相同相同电荷荷时，CD增溶作用降低，两者增溶作用降低，两者带相反相反电荷荷时，CD增溶作用加增溶作用加强；34.可离子化的可离子化的药物分子与物分子与CD形成包合物形成包合物时，其，其稳定性与定性与药物的状物的状态有关。有关。药物以分子状物以分子状态与与CD形成的包合物比以离子状形成的包合物比以离子状态与与CD形成的包形成的包合物合物稳定。定。如如氯丙丙嗪以分子状以分子状态与与-CD形形成的包合物成的包合物稳定性是以离子状定性是以离子状态与与-CD形成的形成的包合物的包合物的4倍，苯妥英（倍，苯妥英（3倍）；倍）；CD对离子型离子型药物增溶作用与物增溶作用与pH有关，有关，如如羟丙丙基基-CD和二甲基和二甲基-CD甲磺双甲磺双氢麦角胺的增麦角胺的增溶作用随溶作用随pH的下降而增大。的下降而增大。35.一些聚合物一些聚合物可可与与CD形成形成络合物合物，该络合物的合物的可通可通过增大增大药物分子与物分子与CD包合物的表包合物的表观稳定定性常数提高性常数提高CD对疏水性疏水性药物分子的增溶作用。物分子的增溶作用。如如0.25%（W/V）PVP可使可使羟丙基丙基-CD对一系一系列列药物的增溶作用提高物的增溶作用提高12%-129%适合于适合于-CD包合的有机包合的有机药物是物是药物分子中物分子中原子原子数大于数大于5，药物分子量在物分子量在100-400之之间，水中溶，水中溶解度小于解度小于10g/L，熔点低于，熔点低于250。无机。无机药物大物大多不宜用多不宜用CD制成包合物。制成包合物。36.环糊精在空洞内糊精在空洞内对客分子的包合是用低极性客客分子的包合是用低极性客分子取代已被包合的水分子的分子取代已被包合的水分子的过程。从能量的程。从能量的角度看，非极性客分子更容易与疏水性空洞相角度看，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此互作用，因此疏水性疏水性药物、非解离型物、非解离型药物易被物易被包合。包合。（三）（三）药物的极性或物的极性或缔合作用的影响合作用的影响（四）、包合作用的（四）、包合作用的竞争性争性37.包合物在水溶液中或含有少量乙醇的水溶液中与包合物在水溶液中或含有少量乙醇的水溶液中与客分子客分子药物物处于一种于一种动态平衡状平衡状态。式中式中KD为解离速度常数，解离速度常数，KR为结合速度常数。合速度常数。环糊精的糊精的浓度越高，包合物的生成量增加，最度越高，包合物的生成量增加，最终到到达达饱和状和状态。在制在制备包合物包合物时，其它，其它药物或有机物或有机溶溶剂与被包合的与被包合的药物客分子物客分子产生生竞争，将原包合争，将原包合物中的物中的药物置物置换出来，影响包合效果。出来，影响包合效果。38.包合物的制包合物的制备主要有以下几种方法：主要有以下几种方法：饱和和水溶液法、研磨法、超声波法、冷水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法、干燥法、喷雾干燥法、液干燥法、液-液或气液或气-液法等，其中最常用液法等，其中最常用方法方法为前三者。前三者。（一）（一）饱和水溶液法和水溶液法 ：将：将环糊精糊精饱和水溶液同和水溶液同药物或物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和油按一定的比例混合，在一定温度和一定一定时间条件下条件下搅拌、振拌、振荡，经冷藏、冷藏、过滤、干燥即得干燥即得环糊精的包合物。糊精的包合物。四、包合物的制四、包合物的制备方法方法39.制制备条件：条件：包合包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合包合温度、包合时间、搅拌方式等；拌方式等；客分子客分子为油，投料比一般油，投料比一般认为油：油：-CD=1：6时包合效果比包合效果比较理想。理想。难溶性溶性药物可加少量丙物可加少量丙酮或或异丙醇等有机溶异丙醇等有机溶剂溶解。在水中溶解度大的溶解。在水中溶解度大的药物物加入某些有机溶加入某些有机溶剂，以促使包合物析出；，以促使包合物析出；包合包合时混合混合时间30分分钟以上。包合温度一般在以上。包合温度一般在30-60较适宜。一般适宜。一般认为增加包合温度可提高增加包合温度可提高包合率；包合率；40.环糊精中加入糊精中加入2-5倍量的水研匀，加入倍量的水研匀，加入药物，在物，在研磨机中充分混匀、研磨成糊状，研磨机中充分混匀、研磨成糊状，经低温干燥，低温干燥，溶溶剂洗洗涤，再干燥，即得包合物。，再干燥，即得包合物。为了工了工业化化大生大生产，目前采用胶体磨法制，目前采用胶体磨法制备包合物。包合物。（三）超声波法（三）超声波法将将环糊精糊精饱和水溶液中加入客分子和水溶液中加入客分子药物溶解，混物溶解，混合后用超声波合后用超声波处理，将析出沉淀理，将析出沉淀经溶溶剂洗洗涤、干燥即得干燥即得稳定的包合物。定的包合物。（二）研磨法（二）研磨法41.对易溶于水的包合物、干燥易溶于水的包合物、干燥过程中易分解、程中易分解、变色的色的药物用冷物用冷冻干燥法制得。其干燥法制得。其产品疏松、溶品疏松、溶解度好，可制成注射用粉解度好，可制成注射用粉针。喷雾干燥法适用干燥法适用于于难溶性或疏水性溶性或疏水性药物、易溶于水的物、易溶于水的药物、遇物、遇热后性后性质又又较稳定的定的药物。物。喷雾干燥的温度相干燥的温度相对高，受高，受热时间短，短，产率高。制得的包合物可率高。制得的包合物可增加增加药物溶解度，提高生物利用度。物溶解度，提高生物利用度。（四）冷（四）冷冻干燥法和干燥法和喷雾干燥法干燥法42.主要用于中主要用于中药中提取的中提取的挥发油或芳香化油或芳香化合物的蒸汽或冷凝液直接通入合物的蒸汽或冷凝液直接通入-CD溶液溶液中，中，进行包合，行包合，经过滤、干燥即得包合、干燥即得包合物。物。（五）液（五）液-液法和气液法和气-液法液法 五、包合物的五、包合物的验证方法方法1.X射射线衍射法衍射法43.用用X射射线衍射法作衍射法作药物、物、环糊精、机械混合物糊精、机械混合物和包合物粉末的和包合物粉末的X射射线衍射衍射谱。如。如萘普生普生的包的包合物物相合物物相鉴定中，混合物定中，混合物显示了示了萘普生和普生和-CD衍射衍射谱重叠，表明混合物重叠，表明混合物为两者机械混合，而两者机械混合，而包合物的衍射峰很少，包合物的衍射峰很少，强度小、而且度小、而且宽，表示，表示包合物是无定形状包合物是无定形状态，该包合物已形成新的衍包合物已形成新的衍射射图形，形，证明包合物形成。如下明包合物形成。如下图所示。所示。44.NAP及其与及其与-CD的包合物等的粉末的包合物等的粉末X射射线谱 1.NAP 2.-CD 3.机械混合物机械混合物 4.包合物包合物45.红外外光光谱法法是是比比较药物物包包合合前前后后在在红外外区区吸吸收收的的特特征征，根根据据吸吸收收峰峰的的变化化情情况况（吸吸收收峰峰的的降降低低、位位移移或或消消失失），证明明药物物与与环糊糊精精产生生的的包包合合作作用用，并并可可确确定定包包合合物物的的结构构。分分别作作药物物、环糊糊精精、二二者者机机械械混混合合物物和和包包合合物物的的红外外吸吸收收光光谱，并并进行行比比较。该法法主主要要用用于于含含羰基基药物的包合物物的包合物检测。2.红外光外光谱法法46.从核磁共振从核磁共振谱上碳原子的化学位移大小，推断上碳原子的化学位移大小，推断包合物的形成，可根据包合物的形成，可根据药物的化学物的化学结构有构有选择性地采用碳性地采用碳谱和和氢谱，一般，一般对含有芳香含有芳香环的的药物，可采用物，可采用1HNMR技技术，而，而对于不含有芳香于不含有芳香环的的药物可采用物可采用13CNMR技技术。3.核磁共振核磁共振谱法法4.荧光光光光谱法法荧光光光光谱曲曲线与吸收峰的位置和高度来判断与吸收峰的位置和高度来判断是否形成包合物。是否形成包合物。47.例：例：盐酸酸氯丙咪丙咪嗪与与-CD和和DM-CD的包合物的的包合物的荧光光光光谱如如图所示。所示。盐酸酸氯丙咪丙咪嗪和和环糊精形成包糊精形成包合物后，在合物后，在350nm附近的附近的荧光光强度明度明显增加。增加。CIP-CD体系的体系的荧光光光光谱1.CIP 2.CIP+-CD 3.CIP+DM-CD48.平面偏振光通平面偏振光通过光学活性物光学活性物质时，除，除圆偏振光偏振光发生旋生旋转外，外，还发生偏振光被吸收的生偏振光被吸收的现象，象，导致左右旋致左右旋转圆偏振光的能量不同，振幅也不同，偏振光的能量不同，振幅也不同，此此现象象为圆二色性。二色性。若在不同波若在不同波长测定定圆二色性物二色性物质的旋光度的旋光度或或椭圆率率Q，并以旋光度或，并以旋光度或椭圆率率为纵坐坐标，波，波长为横坐横坐标作作图，若得具有峰尖和峰谷的曲，若得具有峰尖和峰谷的曲线，称称为 cotton效效应，此曲，此曲线称称为cotton效效应曲曲线。5.5.圆二色二色谱法法 49.此曲此曲线总是位于光学活性物是位于光学活性物质的吸收峰附近。的吸收峰附近。对有光学活性的有光学活性的药物物，可分，可分别作作药物与包合物物与包合物的的Cotton效效应曲曲线，即，即圆二色二色谱，从曲，从曲线形状形状可判断包合与否。如可判断包合与否。如维生素生素A酸溶于二甲酸溶于二甲亚砜后有明后有明显的的圆二色性，而二色性，而CD为对称性分子，称性分子，无无圆二色性。二色性。6.热分析法分析法DTA、DSC 50.例如前列腺素例如前列腺素E1（PGE1）溶解性能很差，且）溶解性能很差，且对热、湿不、湿不稳定，尤其在碱性介定，尤其在碱性介质中很快降解，而中很快降解，而失去活性。失去活性。为解决其溶解性和解决其溶解性和稳定性，将其制定性，将其制备成包合物，可提高成包合物，可提高稳定性和溶解性能，定性和溶解性能，对制制备的的包合物采用包合物采用热分析法分析法DTA进行行鉴定，确定包合物定，确定包合物的制的制备工工艺。PGE1与二者的物理混合物与二者的物理混合物热曲曲线上上116处仍仍有一个小的吸收峰，而包合物曲有一个小的吸收峰，而包合物曲线上上该处的吸的吸热峰已完全消失，峰已完全消失，说明明PGE1已被包合。已被包合。51.TLC是是选择适当的溶适当的溶剂系系统，对药物和包合物，物和包合物，在同在同样的条件下的条件下进行展开，行展开，观察色察色谱展开后的展开后的斑点位置，若斑点位置，若药物与物与-CD已形成包合物，已形成包合物，则包包合物不含有展开斑点。例如，生姜合物不含有展开斑点。例如，生姜挥发油油-CD包合物的薄包合物的薄层色色谱检测中，用中，用TLC法法验证。0.5%cmc的硅胶的硅胶GF254（1 3）薄板上用石油）薄板上用石油醚 氯仿仿 乙酸乙乙酸乙酯（10 0.5 1.5）为展开展开剂，1%香草香草醛浓硫酸硫酸为显色色剂。7.薄薄层色色谱法法 52.生姜生姜挥发油石油油石油醚溶溶液；液；生姜生姜挥发油油-CD的的乙醇溶液；乙醇溶液；生姜生姜挥发油油CD包合物石油包合物石油醚溶液溶液色色谱图证明生姜明生姜挥发油油已与已与-CD形成包合物，形成包合物，无游离的生姜无游离的生姜挥发油。油。53.从紫外可从紫外可见光与吸收峰的位置和高度来判断，光与吸收峰的位置和高度来判断，例如例如盐酸酸氯丙咪丙咪嗪及与及与-CD和衍生物的包合物和衍生物的包合物紫外吸收曲紫外吸收曲线，生成包合物后在，生成包合物后在270nm处吸收吸收强度减弱，最大吸收波度减弱，最大吸收波长移向短波移向短波长248nm处。8.紫外分光光度法紫外分光光度法54.溶出度法不溶出度法不仅用于包合物的生成，也可以用于包合物的生成，也可以证实或或评价形成包合物的增溶效果。其方法是通价形成包合物的增溶效果。其方法是通过绘制溶解度曲制溶解度曲线进行判断。因行判断。因难溶性溶性药物包合物包合溶解度增大，通溶解度增大，通过测定定药物在不同物在不同浓度的度的环糊糊精溶液中的溶解度，精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲制溶解度曲线。以。以药物物浓度度为纵坐坐标，环糊精糊精浓度度为横坐横坐标作相溶解作相溶解度度图。从曲。从曲线上判断是否生成包合物。上判断是否生成包合物。9.溶出度法溶出度法55.例如，当硝酸甘油和例如，当硝酸甘油和-CD形成包合物形成包合物时，二者，二者浓度度较小小时，呈，呈线性关系，如性关系，如图所示。硝酸甘所示。硝酸甘油溶解度增大表明生成包合物，因油溶解度增大表明生成包合物，因为包合后溶包合后溶解度增大，硝酸甘油的溶解度增加到一定水平解度增大，硝酸甘油的溶解度增加到一定水平后达到后达到饱和，然后，再增加和，然后，再增加-CD的量，的量，继续生生成包合物，在一段成包合物，在一段时间内硝酸甘油内硝酸甘油总浓度保持度保持不不变，到一定，到一定时间后，再增大后，再增大-CD的的浓度，曲度，曲线下降表示出下降表示出现沉淀。沉淀。56.57.