多发性骨髓瘤的转化医学研究ppt课件.ppt

多发性骨髓瘤的转化多发性骨髓瘤的转化医学研究医学研究第二军医大学长征医院第二军医大学长征医院血液科血液科全军骨髓瘤与淋巴瘤疾全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心病中心侯 健Translational Medicine:from bench to bedsideVCAM-1FibronectinICAM-1LFA-1MUC-1VLA-4CytokinesIL-6,VEGFIGF-1,SDF-1 BAFF,APRILBSF-3TNF TGF VEGFNF-BNF-BBMSCadhesion moleculesNF-BSmad,ERK JAK/STAT3MEK/ERKPI3-KGSK-3 FKHRCaspase-9NF-BmTORBadPKCBcl-xLMcl-1MEK/ERKp27Kip1NF-BBcl-xLIAPCyclin-DMMSurvivalAnti-apoptosisCell cycleSurvivalAnti-apoptosisCell cycleproliferationSurvivalAnti-apoptosisAktmigrationProliferationAnti-apoptosiscytokinesRafFGFR3Adhesion骨髓微骨髓微环境与骨髓瘤境与骨髓瘤细胞的胞的生生长、生存和耐、生存和耐药Hideshima T and Anderson KC.Nat Rev Cancer 2007,SCCD40CS1BAFF-RCell surfacetargetsVEGFR196219831986 1996 1999 2000+二膦酸二膦酸盐盐口服马法口服马法兰兰+泼尼松泼尼松VAD大剂量地塞大剂量地塞米松米松自体干细胞自体干细胞支持下的大支持下的大剂量化疗剂量化疗蛋白酶体抑制蛋白酶体抑制剂剂新一代免疫调新一代免疫调节剂节剂多发性骨髓瘤治疗的多发性骨髓瘤治疗的发展史发展史大大剂量量马法法兰1984沙利度沙利度胺胺ABMT硼替佐米：从硼替佐米：从实验室到室到临床床的快速的快速转化化2000 I期期临床床试验2000 2000 靶向于骨髓瘤靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微胞和骨髓微环境，能克境，能克服体内外耐服体内外耐药 20012001 针对难治复治复发骨髓瘤开展了骨髓瘤开展了II期期临床床试验20032003获FDAFDA批准：批准：CRCR率率35%35%，中位反，中位反应持持续时间1212个月个月20042004 III期期临床床试验：与地塞米松比：与地塞米松比较，治，治疗复复发骨髓瘤骨髓瘤20052005 FDA FDA批准其用于批准其用于难治性骨髓瘤：治性骨髓瘤：硼替佐米硼替佐米延延长TTPTTP和和OSOS2006 2006 新的蛋白新的蛋白酶体抑制体抑制剂和和联合用合用药方案方案20062006 作作为一一线治治疗，有很高的，有很高的总反反应率和率和CRCR率率2008 2008 FDAFDA批准硼替佐米批准硼替佐米为MMMM一一线治治疗用用药2010 2010 研究研究发现硼替佐米在硼替佐米在MMMM巩固和巩固和维持治持治疗中有效中有效Bortezomib JNK;Caspases&PARP cleavage;ROS;m Cyto-c&Smac release;IAPs;mitochondrial Ca+2 influx;Bid cleavage,Fas&FasL,BH-3 only proteins:Bim,Bik,&NOXA凋亡凋亡 Migration,VEGF,Proangiogenic MMP-9,&Caveolin-1;Osteoclastogenesis viaMIP1,BAFF Osteoblast formation 抗新生血管形成抗新生血管形成&抑制破骨抑制破骨细胞活性胞活性Caspase-12 cleavage;phospo-PERK;GADD-153,ATF4,GRP 78,&XBP-1 splicing 诱导内内质网网应激激Cdk inhibitors:P21&p27,p53Cyclins:D1,E1,A,B.细胞周期 MM-BMSCs interaction;ICAM,VCAM,V 3 IGF-1,IL-6,BAFF,RANKL微微环境境NF-B,MAPK,JAK/STAT IGF-1/IL-6.PI3K-Akt生生长&生存生存 Heat Shock Proteins-27,-70,90;DNA-PK 热休克蛋白休克蛋白&DNA&DNA损伤修复修复 Chymotrypsin-and Caspase-like proteasome activities;Mono-ubiquitination;26S Proteasome subunits作用于蛋白作用于蛋白酶体体硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制1998-20001998-2000：LenLen作用于骨髓瘤作用于骨髓瘤细胞胞(通通过caspase-8caspase-8促促进凋亡凋亡)及骨髓微及骨髓微环境境20012001：I期期临床床试验，最大耐受，最大耐受剂量量为25mg25mg，毒，毒副作用不大，副作用不大，79%79%的患者的患者SDSD20022002：三个：三个II期期试验肯定了其肯定了其疗效和耐受性；效和耐受性；DexDex能提高能提高LenLen的的ORRORR20062006：针对复复发MMMM的的III期期临床床试验表明，表明，Len+DexLen+Dex优于安慰于安慰剂+Dex+Dex(OR,CR,TTP,OS)OR,CR,TTP,OS)，获FDAFDA批准批准20092009：针对复复发和新和新诊断的断的MMMM的的1313项 II-III期期临床床试验表明，表明，Len+Bort+DexLen+Bort+Dex联用用获得得较好的好的ORRORR20122012：III期期临床床试验，LenLen能延能延长自体移植患者自体移植患者的的PFSPFS和和OSOS20132013：III期期临床床试验，用，用Len+DexLen+Dex直至直至PDPD能延能延长PFSPFS和和OSOS来那度胺：从来那度胺：从实验研究到研究到临床床应用用来那度胺治来那度胺治疗骨髓瘤的作骨髓瘤的作用机制用机制MM cellsBone Marrow Stromal CellsDendritic CellsIL-6TNF IL-1 AIL-2IFN CD8+T CellsCEBone Marrow VesselsICAM-1VEGFbFGFDBNK CellsNK-T CellsHideshima et al.Blood 96:2943,2000Davies et al.Blood 98:210,2001Gupta et al.Leukemia 15:1950,2001 Mitsiades et al.Blood 99:4525,2002Lentzsch et al Cancer Res 62:2300,2002 LeBlanc R et al.Blood 103:1787,2004Hayashi T et al.Brit J Hematol 128:192,2005PKC NFATPI3KIL-2CD28新发现的免疫调节剂作用机制Kronke et al,Science,2014 Lu et al,Science,2014Stewart AK,Richardson PG,San Miguel JF Blood 2009联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗20S20S19S19Sa b 5,5i 1,1i 2,2iATPases/Cdc48PotentialTherapeutic Targets26S PROTEASOMEATPADPUB enzymes E1,E2 andE3-UB-LigasesUbUbUbPoly-ubiquitinated proteins(proteasome substrates)Free for re-cyclingSix ProteaseactivitiesDegraded proteinUbImmunoproteasome针对蛋白蛋白酶体的新体的新药DeubiquitylatingEnzymes(DUBs)Bortezomib,Carfilzomib,CEP-18770ONYX-0912MLN 2238NPI-0052:5,1,2 5PR-924Targeting USP-7USP14/UCHL 15蛋白酶体抑制剂的作用蛋白酶体抑制剂的作用机制是调节机制是调节NF-kB？多多种种肿肿瘤瘤NF-kB活活性性升升高高，为为何何MM效效果果特特别别好好？为为何何NF-kB抑抑制制剂剂对对骨骨髓髓瘤瘤细细胞胞的的抑抑制制不不如如万万珂珂？骨骨髓髓瘤瘤细细胞胞的的软软肋肋骨髓瘤患者血清骨髓瘤患者血清MM蛋白可以超过蛋白可以超过100g/l(AFP100g/l(AFP是以是以gg/l/l为单位的为单位的)骨髓瘤细胞每分钟可以分泌骨髓瘤细胞每分钟可以分泌1000010000至至8000080000个个MM蛋白分子蛋白分子其中其中1/41/4至至1/31/3可能发生错误折叠可能发生错误折叠未折叠或错误折叠的蛋白可以未折叠或错误折叠的蛋白可以导致细胞凋亡导致细胞凋亡Proteinprotein aggregates(toxic)UbUbUbUb26S proteasomeUbUbUbUbUbAggresomePanibinostat,Vorinostat,ACY1215dyneinUbUbdyneinMicrotubuleAutophagyBortezomib,Carfilzomib,NPI0052,MLN9708,ONX 0912UbUbUbLysosomeHDAC6HDAC6HDAC6UbUb研究合理的联合治疗方案研究合理的联合治疗方案(联联合合HDAC)Hideshima et al.Clin Cancer Res.2005;11:8530.Catley et al.Blood.2006;108:3441-9.Vorinostat治疗复发难治MMVANTAGE 088:国际多中心随机双盲研究，比较Vorinostat或安慰剂联合硼替佐米，治疗复发难治MMVorinostat+硼替佐米组对复发难治患者有效 显著提高治疗反应率：显著提高治疗反应率：显著提高治疗反应率：显著提高治疗反应率：ORR 54%vs ORR 54%vs ORR 54%vs ORR 54%vs 41%(41%(41%(41%(P P P P0.0001);CBR 71%vs 0.0001);CBR 71%vs 0.0001);CBR 71%vs 0.0001);CBR 71%vs 53%(53%(53%(53%(P P P P0.0001)0.0001)0.0001)33PFS33月月一项一项III期临床试验（比较期临床试验（比较Len+Dex+Elo Len+Dex+Elo 与与 Len+DexLen+Dex治疗复发治疗复发MMMM的疗效）正在进行中的疗效）正在进行中Elotuzumab Len Dex Daratumumab Anti-CD 38 MoAb DeWeers et al,J Immunol 2011;186:1840 Laubach et al 2014;23:445.I期临床试验：29例患者中，18例获益(5PR,4MR,9SD)16 mg/kg:in the 4 of 7 responders who had=5%BM PCs at study entry,the BM PCs were cleared following treatment.16 mg/kg:in the 4 of 7 responders who had=5%BM PCs at study entry,the BM PCs were cleared following treatment.35%(16mg/kg)vs 10%(8mg/kg)response Lokhosrt et al ASCO 2014DaratumumabDaratumumab治疗治疗后后M M蛋白蛋白水平变化水平变化Cohort A 8mg/kgCohort B 8mg/kgCohort C 8mg/kgCohort D 16mg/kgIMWG Criteria(for measurable disease at baseline)S-Serum,U Urine,F-FLCDaratumumab/Len/Dex治疗复发治疗复发MM良好的安全性良好的安全性 未未发现最大耐受剂量（发现最大耐受剂量（MTDMTD）;通通过过药动学药动学/药效学研究决定了其药效学研究决定了其RP2DRP2D；已完成安全性和疗效评价；已完成安全性和疗效评价.ORR 75%(ORR 75%(15/20)15/20)，3 3 CR CR，6 VGPR.6 VGPR.3 3例例曾对来那度胺耐药的患者曾对来那度胺耐药的患者:2:2 PRPR，1 VGPR1 VGPRPlesner et al ASCO 2014 针针对对骨骨髓髓瘤瘤抗抗原原特特异异肽肽的的疫疫苗苗使用具有免疫原性的使用具有免疫原性的使用具有免疫原性的使用具有免疫原性的HLA-A2HLA-A2HLA-A2HLA-A2特异的特异的特异的特异的HSPHSPHSPHSP、XBP1XBP1XBP1XBP1，CD138CD138CD138CD138，CS1CS1CS1CS1肽段，以诱导针对肽段，以诱导针对肽段，以诱导针对肽段，以诱导针对MMMMMMMM抗原抗原抗原抗原的、的、的、的、MMMMMMMM细胞特异的、细胞特异的、细胞特异的、细胞特异的、HLAHLAHLAHLA限制性的限制性的限制性的限制性的CTLCTLCTLCTL反应反应反应反应Li RLi R，Hou JHou J，et al.Br J Haematol.et al.Br J Haematol.2014;166:690-7012014;166:690-701多功能的反应多功能的反应多功能的反应多功能的反应:IFN-,:IFN-,:IFN-,:IFN-,细胞毒性细胞毒性细胞毒性细胞毒性,增殖增殖增殖增殖,对骨髓瘤细胞系和原代细胞的对骨髓瘤细胞系和原代细胞的对骨髓瘤细胞系和原代细胞的对骨髓瘤细胞系和原代细胞的CD107aCD107aCD107aCD107a脱颗粒脱颗粒脱颗粒脱颗粒反应反应反应反应肽特异抗体的治疗反应：特异性具有个体差肽特异抗体的治疗反应：特异性具有个体差肽特异抗体的治疗反应：特异性具有个体差肽特异抗体的治疗反应：特异性具有个体差异，联合治疗更有效异，联合治疗更有效异，联合治疗更有效异，联合治疗更有效临床试验：对疫苗的免疫反应；来那度胺和临床试验：对疫苗的免疫反应；来那度胺和临床试验：对疫苗的免疫反应；来那度胺和临床试验：对疫苗的免疫反应；来那度胺和疫苗联合的队列研究正在招募患者疫苗联合的队列研究正在招募患者疫苗联合的队列研究正在招募患者疫苗联合的队列研究正在招募患者 Bae et al,Leukemia 2011;25:1610-9.Bae et al,Brit J Hematol 2011;155:349-61.Bae et al,Brit J Hematol 2012;157:687-701.Bae et al,Clin Can Res 2012;17:4850-60.DC/MMDC/MM融合疫苗治疗难治复融合疫苗治疗难治复发发MMMM的的I期临床试验期临床试验耐受良好，无自体免耐受良好，无自体免耐受良好，无自体免耐受良好，无自体免疫反应疫反应疫反应疫反应在大多数患者体内能在大多数患者体内能在大多数患者体内能在大多数患者体内能诱导出特异的淋巴细诱导出特异的淋巴细诱导出特异的淋巴细诱导出特异的淋巴细胞胞胞胞诱导针对新抗原的体诱导针对新抗原的体诱导针对新抗原的体诱导针对新抗原的体液免疫应答液免疫应答液免疫应答液免疫应答(SEREX(SEREX(SEREX(SEREX 分析分析分析分析)70%70%70%70%的患者治疗后病的患者治疗后病的患者治疗后病的患者治疗后病情稳定情稳定情稳定情稳定Vasir et al.Brit J Hematol 2005;129:687-700Rosenblatt et al Blood 2011;117:393-402.n nDC/MM DC/MM DC/MM DC/MM 融合疫苗能融合疫苗能融合疫苗能融合疫苗能诱导诱导体外抗体外抗体外抗体外抗MMMMMMMM免疫，免疫，免疫，免疫，并抑制移植瘤并抑制移植瘤并抑制移植瘤并抑制移植瘤动动物模物模物模物模型体内型体内型体内型体内MMMMMMMM细细胞的生胞的生胞的生胞的生长长骨髓瘤自体移植后行骨髓瘤自体移植后行MM/DCMM/DC融融合疫苗治合疫苗治疗Rosenblatt et al,CCR 2013;19:3640-8.CTNCTN今年将开始今年将开始实施一施一项RCTRCT试验，以比，以比较自体移自体移植后行来那度胺植后行来那度胺疫苗治疫苗治疗的的疗效差异效差异Avigan et alPD-1/PD-L1 PD-1/PD-L1 能降低抗能降低抗肿瘤瘤免疫免疫应答答Stromal PD-L1 modulation of T cellsImmune cell modulation of T cellsPD-L1/PD-1-mediated Inhibition oftumor cell killingIFNg g-mediatedup-regulation of tumor PD-L1Priming and Activation of T cellsPD-L2 mediated inhibition of TH-2 T cellsreceptorChen DS,Irving BA,Hodi FS.Clin Cancer Res.2012;18:6580.肿瘤微环境PD-L1表达能抑制抗肿瘤T细胞活性:1.肿瘤灶内免疫细胞表达PD-L12.肿瘤细胞亦表达PD-L1cancer cellPD-L1lymphocyte肿瘤内瘤内T细胞可能减弱胞可能减弱获得性得性免疫免疫应答答自体移植后联合免疫自体移植后联合免疫治疗治疗自体移植后的早期阶段使用抗自体移植后的早期阶段使用抗PD-1PD-1抗体耐受性良好抗体耐受性良好自体移植后应用抗自体移植后应用抗PD1PD1抗体使肿抗体使肿瘤反应性淋巴细胞扩增效应持续瘤反应性淋巴细胞扩增效应持续6 6月之久月之久自体移植后，抗自体移植后，抗PD1PD1抗体与肿瘤抗体与肿瘤疫苗联用有希望获得更好的疗效疫苗联用有希望获得更好的疗效目前正在招募患者，以研究自体目前正在招募患者，以研究自体DC/MMDC/MM融合疫苗与抗融合疫苗与抗PD1PD1抗体联合抗体联合应用的疗效（每次使用抗应用的疗效（每次使用抗PD1PD1抗抗体前体前1 1周使用自体周使用自体DC/MMDC/MM融合疫苗）融合疫苗）Avigan et al,2014进一步研究免疫治一步研究免疫治疗开开发靶向靶向调节蛋白降解的蛋白降解的药物物 新靶向治新靶向治疗和和联合用合用药方案的方案的发现运用基因运用基因组方法方法实现准确分型及个体准确分型及个体化治化治疗骨髓瘤将成骨髓瘤将成为一种慢性病，相当一部一种慢性病，相当一部分患者能分患者能获得持得持续CRCR未来的研究方向未来的研究方向