多发性骨髓瘤1ppt课件.ppt

多发性骨髓瘤概况概述病因和发病机制病理生理和临床表现实验室和其他检查诊断和鉴别诊断治疗概 述v定义是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤。是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤。v流行病学我国骨髓瘤发病率约为我国骨髓瘤发病率约为1/10万。万。发病年龄大多在发病年龄大多在5060岁之间，岁之间，40岁以下者较少见。岁以下者较少见。男女比例为男女比例为3:2。病因及发病机制病因尚不明确。目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关。病理生理和临床表现（一）骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：骨髓瘤细胞大量增生引起的临床表现：n n骨骼疼痛和破坏：骨髓瘤细胞对骨骼的浸润和破骨骼疼痛和破坏：骨髓瘤细胞对骨骼的浸润和破骨骼疼痛和破坏：骨髓瘤细胞对骨骼的浸润和破骨骼疼痛和破坏：骨髓瘤细胞对骨骼的浸润和破坏，常导致骨质疏松、溶骨性破坏和骨折，骨痛坏，常导致骨质疏松、溶骨性破坏和骨折，骨痛坏，常导致骨质疏松、溶骨性破坏和骨折，骨痛坏，常导致骨质疏松、溶骨性破坏和骨折，骨痛为早期主要症状，主要病变在扁骨，而成人不再为早期主要症状，主要病变在扁骨，而成人不再为早期主要症状，主要病变在扁骨，而成人不再为早期主要症状，主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。处发生串珠样结节者为本病特征。处发生串珠样结节者为本病特征。处发生串珠样结节者为本病特征。髓外浸润：髓外浸润：肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大。肝、脾、淋巴结及肾脏等受累器官肿大。髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等软组织。髓外骨髓瘤，即侵犯口腔和呼吸道等软组织。神经浸润。神经浸润。浆细胞白血病。浆细胞白血病。贫血表现：除因大量骨髓瘤细胞排挤正常造血贫血表现：除因大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织外，还与肾功能不全、慢性病性贫血和营组织外，还与肾功能不全、慢性病性贫血和营养因素等有关。养因素等有关。病理生理和临床表现（一）病理生理和临床表现（二）M蛋白引起的临床表现：n n感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至感染：易发生细菌性肺炎和尿路感染，甚至败血症。也可有病毒感染。败血症。也可有病毒感染。败血症。也可有病毒感染。败血症。也可有病毒感染。n n高粘滞综合征：临床出现头晕、眼花、手足高粘滞综合征：临床出现头晕、眼花、手足高粘滞综合征：临床出现头晕、眼花、手足高粘滞综合征：临床出现头晕、眼花、手足麻木、心绞痛和慢性心功能不全等。麻木、心绞痛和慢性心功能不全等。麻木、心绞痛和慢性心功能不全等。麻木、心绞痛和慢性心功能不全等。n n出血倾向：原因是出血倾向：原因是出血倾向：原因是出血倾向：原因是MM蛋白致血管壁和血小板功蛋白致血管壁和血小板功蛋白致血管壁和血小板功蛋白致血管壁和血小板功能异常，凝血功能障碍，还有血小板减少等。能异常，凝血功能障碍，还有血小板减少等。能异常，凝血功能障碍，还有血小板减少等。能异常，凝血功能障碍，还有血小板减少等。n n淀粉样变性和雷诺现象。淀粉样变性和雷诺现象。淀粉样变性和雷诺现象。淀粉样变性和雷诺现象。病理生理和临床表现（三）肾功能损害：临床出现蛋白尿、管型尿、急性肾衰等，是本病仅次于感染的致死原因。肾功能损害的发生机制是：n n游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小游离轻链（本周蛋白）和蛋白管型损伤肾小管；管；管；管；n n高血钙；高血钙；高血钙；高血钙；n n高尿酸血症等。高尿酸血症等。高尿酸血症等。高尿酸血症等。实验室和其他检查（一）血象n n有正常细胞和正常色素性贫血，血涂片中红细有正常细胞和正常色素性贫血，血涂片中红细有正常细胞和正常色素性贫血，血涂片中红细有正常细胞和正常色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；晚期呈全血细胞减胞有缗钱现象；血沉增快；晚期呈全血细胞减胞有缗钱现象；血沉增快；晚期呈全血细胞减胞有缗钱现象；血沉增快；晚期呈全血细胞减少，若血中浆细胞少，若血中浆细胞少，若血中浆细胞少，若血中浆细胞2.0109/L2.0109/L，则称浆细胞白，则称浆细胞白，则称浆细胞白，则称浆细胞白血病。血病。血病。血病。骨髓象浆细胞浆细胞15%15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁内可见核仁1212个，并可见双核或多核浆细胞。个，并可见双核或多核浆细胞。实验室和其他检查（一）实验室和其他检查（二）M蛋白测定n n血浆蛋白电泳约血浆蛋白电泳约血浆蛋白电泳约血浆蛋白电泳约75%75%病人显示球蛋白区呈窄底病人显示球蛋白区呈窄底病人显示球蛋白区呈窄底病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株高峰的单株高峰的单株高峰的单株IgIg，IgIg测定可确定其种类和含量，测定可确定其种类和含量，测定可确定其种类和含量，测定可确定其种类和含量，如如如如IgGIgG、IgAIgA、IgDIgD、IgEIgE和轻链和轻链和轻链和轻链 或或或或 型。本病型。本病型。本病型。本病示某种示某种示某种示某种IgIg呈单株性增高，而其他呈单株性增高，而其他呈单株性增高，而其他呈单株性增高，而其他IgIg合成受抑，合成受抑，合成受抑，合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部不分泌型和轻链型病人的全部不分泌型和轻链型病人的全部不分泌型和轻链型病人的全部IgIg均低于正常。均低于正常。均低于正常。均低于正常。免免 疫疫 电电 泳泳实验室和其他检查（三）血钙、磷测定n n因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全因广泛骨质破坏而血钙增高，晚期肾功能不全出现血磷增高。出现血磷增高。出现血磷增高。出现血磷增高。血尿酸增高血清2微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白均可升高，常提示预后或预测治疗效果。尿和肾功能检查n n90%90%以上尿蛋白增高，约半数尿中本周蛋白阳以上尿蛋白增高，约半数尿中本周蛋白阳以上尿蛋白增高，约半数尿中本周蛋白阳以上尿蛋白增高，约半数尿中本周蛋白阳性，肾功能检查可有血清尿素氮和肌酐增高。性，肾功能检查可有血清尿素氮和肌酐增高。性，肾功能检查可有血清尿素氮和肌酐增高。性，肾功能检查可有血清尿素氮和肌酐增高。5060901005060室温室温尿本-周蛋白实验室和其他检查（四）X线检查n n有四种改变：有四种改变：有四种改变：有四种改变：n n溶骨性改变。溶骨性改变。溶骨性改变。溶骨性改变。n n弥漫性骨质疏松。弥漫性骨质疏松。弥漫性骨质疏松。弥漫性骨质疏松。n n病理性骨折。病理性骨折。病理性骨折。病理性骨折。n n骨硬化，极少见。骨硬化，极少见。骨硬化，极少见。骨硬化，极少见。骨质破坏骨质破坏诊 断 依 据骨髓中浆细胞15%，常有形态异常；血清中有大量异常M蛋白或尿中本周蛋白1g/24h，而正常Ig低于正常；溶骨病变或广泛的骨质疏松。诊断IgM型时一定要具备上述三项；仅有、两项者属不分泌型；仅有、两项者须除外反应性浆细胞增多及意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。分 期血清2微球蛋白水平与骨髓浆细胞总数密切相关，血清白蛋白浓度与骨髓瘤细胞生长因子IL-6的活性呈负相关。据此Bataille提出简易分期如下：n n期：血清期：血清期：血清期：血清 2 2微球蛋白微球蛋白微球蛋白微球蛋白6.0mg/L6.0mg/L，血清白，血清白，血清白，血清白蛋白蛋白蛋白蛋白30g/L30g/L；n n期：血清期：血清期：血清期：血清 2 2微球蛋白微球蛋白微球蛋白微球蛋白6.0mg/L6.0mg/L，血清白，血清白，血清白，血清白蛋白蛋白蛋白蛋白30g/L30g/L；n n期：血清期：血清期：血清期：血清 2 2微球蛋白微球蛋白微球蛋白微球蛋白6.0mg/L6.0mg/L，血清白，血清白，血清白，血清白蛋白蛋白蛋白蛋白30g/L30g/L。多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期 I I期：符合以下各项标准期：符合以下各项标准1 1血红蛋白血红蛋白100 g/L100 g/L2 2血钙正常血钙正常3 3X X线检查正常或只有孤立的溶骨性病变线检查正常或只有孤立的溶骨性病变4 4MM蛋白水平：蛋白水平：IgG 50 g/LIgG 50 g/LIgA 30 g/LIgA 30 g/L尿中轻链尿中轻链4 g/24 h4 g/24 hIIIIII期：符合下列至少任何一项期：符合下列至少任何一项1.1.血红蛋白血红蛋白85 g/L 2.98 mmol/L2.98 mmol/L3.X3.X射线多发性溶骨性病变射线多发性溶骨性病变4.M4.M蛋白水平：蛋白水平：IgG 70 g/LIgG 70 g/LIgA50 g/LIgA50 g/L尿中轻链尿中轻链12 g/24 h12 g/24 hII II期介于期介于I I期和期和IIIIII期之间期之间 鉴 别 诊 断需与下列疾病鉴别：n n反应性浆细胞增多。反应性浆细胞增多。反应性浆细胞增多。反应性浆细胞增多。n n意义未明单克隆免疫球蛋白血症（意义未明单克隆免疫球蛋白血症（意义未明单克隆免疫球蛋白血症（意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUSMGUS）。）。）。）。n n原发性巨球蛋白血症。原发性巨球蛋白血症。原发性巨球蛋白血症。原发性巨球蛋白血症。n n其他疾病引起的单株其他疾病引起的单株其他疾病引起的单株其他疾病引起的单株IgIg如慢性肝炎、结缔组织如慢性肝炎、结缔组织如慢性肝炎、结缔组织如慢性肝炎、结缔组织病、淋巴瘤、白血病等。病、淋巴瘤、白血病等。病、淋巴瘤、白血病等。病、淋巴瘤、白血病等。n n骨病变需与转移癌、老年性骨质疏松、肾小骨病变需与转移癌、老年性骨质疏松、肾小骨病变需与转移癌、老年性骨质疏松、肾小骨病变需与转移癌、老年性骨质疏松、肾小管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症鉴别。管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症鉴别。管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症鉴别。管酸中毒及甲状旁腺功能亢进症鉴别。19621962 1983198319861986 1996199619991999 2000+2000+双磷酸盐双磷酸盐双磷酸盐双磷酸盐MPMPVADVAD高剂量高剂量高剂量高剂量DexDex高剂量化疗联合高剂量化疗联合高剂量化疗联合高剂量化疗联合ASCTASCT蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂和其它免疫调节和其它免疫调节和其它免疫调节和其它免疫调节药物药物药物药物高剂量马法兰高剂量马法兰19841984沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺ABMTABMT19981998硼替硼替硼替硼替佐米佐米佐米佐米临临床床床床试验试验19981998Lenalidomide Lenalidomide 临床试验临床试验临床试验临床试验20022002硼替佐米硼替佐米硼替佐米硼替佐米 20032003年年年年5 5月美月美月美月美国上市国上市国上市国上市20042004年年年年4 4月欧月欧月欧月欧盟上市盟上市盟上市盟上市2005 2005 硼替佐米用于治硼替佐米用于治硼替佐米用于治硼替佐米用于治疗初次复发疗初次复发疗初次复发疗初次复发MMMM美国美国美国美国 (3(3月月月月)&)&欧欧欧欧洲洲洲洲 (4(4月月月月)批准批准批准批准2003/42003/420052005 MM治治疗的的发展展历程程Primary induction therapy for transplant candidates(NCCN2007)vVADv地塞米松v反应停地米vDVDv雷诺利度胺地米(category 2B)v万珂地米(category 2B)vPAD(category 2B)Primary induction therapy for non-transplant candidatesvMPvMPT(category 1)vVMP(category 2B)vVADv地米v反应停地米vDVD(category 2B)Maintenance therapyvSteroids(category 2B)vInterferon(category 2B)适用于IgA型与合并肝炎Salvage therapyvRepeat primary induction therapy(if relapse at 6 mo)vBortezomib(category 1)vVDv雷诺利度胺地米v雷诺利度胺vC-VADv大剂量环磷酰胺v反应停v反应停地米vDT-PACEv地米Supportive carev骨骼病变 双磷酸盐v贫血-EPOv肾功能-Plasmapheresis in light chain diseasev感染-Prophylactic antibiotics,intravenous gammaglobulinv疼痛-有症状的椎体压缩性骨折可行椎体整形Supportive care高钙血症的治疗高钙血症的治疗v水化/速尿v双磷酸盐v激素和/或降钙素Supportive care高粘滞症的治疗高粘滞症的治疗v有症状的高粘滞症：血浆置换v症状：头晕、眩晕、眼花、耳鸣、突发意识障碍、手指麻木、冠脉供血不足、慢性心衰等骨髓瘤常用联合治疗方案骨髓瘤常用联合治疗方案方案药物一般剂量用法说明MP美法仑(马法兰)10mg/(m2d)口服共4天每46周重复一次，至少一年泼尼松2mg/(kgd)口服共4天VAD长春新碱0.4mg/d静滴共4天每4周重复给药阿霉素10mg/d静滴共4天地塞米松40mg/d口服共4天M2卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2静滴第1天21天为1疗程，疗程间歇14天，共6个疗程，泼尼松在第3或第4疗程逐渐停用环磷酰胺400mg/m2静滴第1天美法仑(马法兰)4mg/(m2d)口服第17天泼尼松40mg/d口服第17天20mg/d口服第814天长春新碱2mg静注第21天v患者，女，患者，女，71岁岁v因因“右髋部疼痛右髋部疼痛2月余月余”于于2008.9.4-2008.10.15先于我院骨科后转血液科住先于我院骨科后转血液科住院治疗院治疗v2008.11.12因因“确诊多发性骨髓瘤确诊多发性骨髓瘤2月，月，再次化疗再次化疗”入院入院 典典 型型 病病 例例现病史患者4月余前无诱因下感右侧髋部酸胀不适，反复发作，逐渐加重，无畏寒发热，无胸痛腰酸等不适。2月余前患者右髋部疼痛明显加重，自觉右髋部逐渐肿胀，压痛明显，局部皮温不高，不发红，至当地医院行CT检查示右髂骨见溶骨性破坏，局部见较大软组织肿块。遂诊为“右髂骨恶性肿瘤”收住我院骨科。既往史、个人史、家族史均无殊。查体神清，精神可，皮肤巩膜无黄染。皮肤粘膜无出血点。双侧颌下，颈部，腋窝未及明显肿大淋巴结。胸骨无压痛。心肺听诊无殊。腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及。T11、T12、L1椎体棘突压痛、叩痛明显，右髂部肿胀，无发红，扪及约11*9cm肿块，质地偏硬，活动度差，压痛明显，右下肢4字试验阳性，右下肢肌力正常，皮肤感觉正常，足背动脉搏动可。双下肢无水肿。神经系统检查阴性。辅助检查9.8骨盆CT平扫：右髂骨恶性肿瘤考虑。9.7髋关节MRI：右侧髂骨恶性肿瘤。9.8骨骼ECT：右侧4-7前肋、左侧第7前肋、多个胸腰椎、右髂骨可见放射性异常浓聚。9.16 腰椎MRI：腰1、2椎体变扁及信号异常，腰4/5椎间盘突出。（9.5）骨穿：浆细胞骨髓瘤骨髓象n n骨髓象描述：有核细胞增生明显活跃，骨髓象描述：有核细胞增生明显活跃，浆细胞浆细胞浆细胞浆细胞占近占近占近占近2/3(2/3(浆细胞浆细胞浆细胞浆细胞61.5%)61.5%)，以成熟和小型居多；以成熟和小型居多；粒红比粒红比1.31.3：1 1，两系造血受抑，未见原始细胞，两系造血受抑，未见原始细胞和明显的病态造血现象和明显的病态造血现象;巨核细胞少见。巨核细胞少见。活检：基本浆细胞骨髓瘤和缺铁骨髓组织象n n描述：浆细胞异常增生，呈散在性和片状浸润，描述：浆细胞异常增生，呈散在性和片状浸润，细胞以幼稚型为主；粒系、红系和巨核细胞造细胞以幼稚型为主；粒系、红系和巨核细胞造血中度受抑血中度受抑 CT引导下病灶穿刺病理：（右髋）小圆细胞肿瘤，倾向恶性，建议活检，进一步明确诊断。血常规（血常规（9.59.5）：RBC2.42RBC2.42百万百万/ul/ul，Hb7.6g/dlHb7.6g/dl，WBC4.7WBC4.7千千/ul/ul，Plt74Plt74千千/ul/ul；（10.1310.13）：）：RBC2.88RBC2.88百万百万/ul/ul，Hb9.2g/dlHb9.2g/dl，WBC4.4WBC4.4千千/ul/ul，Plt179Plt179千千/ul/ul(11.1311.13):):RBC3.47RBC3.47百万百万/ul/ul，Hb11.1g/dlHb11.1g/dl，WBC5.3WBC5.3千千/ul/ul，Plt205Plt205千千/ul/ulESRESR：140mm/h(9.5140mm/h(9.5；9.12)9.12)34mm/h 34mm/h（9.299.29）8mm/h 8mm/h（11.1311.13）Ig（g/l）+C3 IgGIgA IgM 9.125.69 26.670.30 9.225.1118.900.30 10.67.129.260.31 10.137.767.560.30 11.136.922.320.442424小时尿轻链（小时尿轻链（mg/lmg/l）尿尿kappa轻链轻链 尿尿LAMBDA轻链轻链 24h尿量尿量 9.15239050150010.9114.0050360011.14 18.50501800血清蛋白电泳血清蛋白电泳：9.15：白蛋白39.9%，球蛋白 35.2，白/球0.6611.14：白蛋白63.8%，球蛋白 12.2，白/球1.76 （9.169.16）22微球蛋白微球蛋白8.750mg/L8.750mg/LCcr:33.0ml/min,Ccr:33.0ml/min,肿标：肿标：CEA26.2ng/mlCEA26.2ng/ml，CA125 88U/mlCA125 88U/ml（9.129.12）LDH 98U/L LDH 98U/L （11.1311.13)273U/L273U/L（9.059.05）肝功能：总蛋白）肝功能：总蛋白8.51g/dl8.51g/dl，白蛋白，白蛋白3.15g/dl3.15g/dl，球蛋白，球蛋白5.36g/dl5.36g/dl，白，白/球球0.590.59，余正常，余正常 肾功能：肾功能：BUN34.2mg/dlBUN34.2mg/dl 尿酸：尿酸：8.04mg/dl8.04mg/dl 诊诊 断？断？诊断：多发性骨髓瘤（IgA/K型，IIA期）治疗9.15日-18日起予TD（反应停 150mg +DXM 40mg）方案化疗10.21起予VD方案化疗（万珂 1.75mg+DXM 20mg）共4次固令（氯曲膦酸盐）