丙型肝炎的诊治进展PPT课件.ppt

丙型肝炎的病原学丙型肝炎的病原学HCVHCV属于黄病毒科属于黄病毒科(Flaviviridae)，其基因，其基因组为单股正股正链RNARNA，易，易变异异可分可分为6 6个基因型及不同个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表型，以阿拉伯数字表示示HCVHCV基因型，以小写的英文字母表示基因基因型，以小写的英文字母表示基因亚型型(如如1a1a、2b2b、3c3c等等)基因基因1 1型呈全球分布，占所有型呈全球分布，占所有HCVHCV感染的感染的70%70%以上以上丙型肝炎的流行病学丙型肝炎的流行病学世界丙型肝炎流行状况世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因末期肝病的最主要原因全球全球HCVHCV的感染率的感染率约为3%3%，约1.71.7亿人感染了人感染了HCVHCV每年新每年新发丙型肝炎病例丙型肝炎病例约3.53.5万例万例中国丙型肝炎流行状况中国丙型肝炎流行状况抗抗-HCV-HCV阳性率阳性率为3.2%3.2%。西南西南2.5%2.5%、华东2.7%2.7%、华北北3.2%3.2%、西北、西北3.3%3.3%中南中南3.8%3.8%和和东北北4.6%4.6%1 1岁组2.0%-50-592.0%-50-59岁组3.9%3.9%男女男女间无明无明显差异差异中国丙型肝炎流行状况HCV 1bHCV 1b和和2a2a基因型基因型较为常常见，其中以，其中以1b1b型型为主；主；某些地区有某些地区有1a1a、2b2b和和3b3b型型报道；道；6 6型主要型主要见于香港和澳于香港和澳门地区，在南方地区，在南方边境省份境省份也可也可见基因基因6 6型。型。丙型肝炎丙型肝炎传播途径播途径血液血液传播：是播：是HCVHCV主要主要传播途径播途径1.1.经输血和血制品血和血制品传播播 （1 1）抗）抗-HCV-HCV存在窗口期存在窗口期 （2 2）抗）抗-HCV-HCV检测试剂的的质量不量不稳定定 （3 3）少数感染者不）少数感染者不产生抗生抗-HCV-HCV，无法完全，无法完全筛除除HCV RNAHCV RNA阳性者阳性者 2.2.经破破损的皮肤和黏膜的皮肤和黏膜传播。播。这是目前最主要的是目前最主要的传播方式播方式（1 1）使用非一次性注射器和）使用非一次性注射器和针头（2 2）未）未经严格消毒的牙科器械、内格消毒的牙科器械、内窥镜、侵、侵袭性操作和性操作和针刺等刺等（3 3）一些可能）一些可能导致皮肤破致皮肤破损和血液暴露的和血液暴露的传统医医疗方法方法（4 4）共用剃）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳刀、牙刷、文身和穿耳环孔等孔等丙型肝炎丙型肝炎传播途径播途径性性传播播母母婴传播：抗播：抗-HCV-HCV阳性阳性 新生儿的危新生儿的危险性性为2%2%，HCV RNA HCV RNA阳性，危阳性，危险性可高达性可高达4%-7%4%-7%合并合并HIVHIV感染感染时危危险性增至性增至20%20%部分部分HCVHCV感染者的感染者的传播途径不明：接吻、播途径不明：接吻、拥抱、抱、喷嚏、咳嗽、食物、嚏、咳嗽、食物、饮水水丙型肝炎的自然史丙型肝炎的自然史暴露于暴露于HCVHCV后后1-31-3周，在外周血可周，在外周血可检测到到HCV RNAHCV RNA急性急性HCVHCV感染者出感染者出现临床症状床症状时，抗，抗-HCV-HCV阳性阳性仅有有50%-70%50%-70%，3 3个月后个月后约90%90%患者抗患者抗-HCV-HCV阳阳转丙型肝炎的自然史丙型肝炎的自然史4040岁以下人群及女性感染以下人群及女性感染HCVHCV后自后自发清除病毒率清除病毒率较高高慢性感染：感染慢性感染：感染HCVHCV后，病毒血症持后，病毒血症持续6 6个月仍未清除者个月仍未清除者慢性化率慢性化率为50%-85%50%-85%肝硬化肝硬化发生率：感染后生率：感染后2020年，儿童和年年，儿童和年轻女性女性2%-4%2%-4%中年因中年因输血感染者血感染者20%-30%20%-30%，一般人群，一般人群10%-15%10%-15%年年龄在在4040岁以上、男性及合并感染以上、男性及合并感染HIVHIV、HBVHBV感染、嗜酒感染、嗜酒(50g/(50g/日以上日以上)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NASH)(NASH)、肝、肝脏高高铁载量、量、合并血吸虫感染、肝毒性合并血吸虫感染、肝毒性药物和物和环境境污染所致的有毒物染所致的有毒物质等也可促等也可促进疾病疾病进展。展。HCV传播的预防对一般化学消毒一般化学消毒剂敏感；敏感；100 5min100 5min或或60 10h60 10h、高高压蒸气和甲蒸气和甲醛熏蒸等均可熏蒸等均可灭活病毒活病毒严格格筛选献血献血员经皮和黏膜途径皮和黏膜途径传播的播的预防防性性传播的播的预防防母母婴传播的播的预防防丙型肝炎的丙型肝炎的临床床诊断断有或无有或无输血及血及应用血液制品的用血液制品的历史史乏力不适、右季肋部不适、牙乏力不适、右季肋部不适、牙龈出血、鼻扭或无出血、鼻扭或无症状症状ALTALT多呈多呈轻度和中度升高，抗度和中度升高，抗-HCV-HCV阳性，阳性，HCV RNAHCV RNA阳性。也有抗阳性。也有抗-HCV-HCV阴性，阴性，HCV RNAHCV RNA阳性阳性白白细胞、血小板或血胞、血小板或血红蛋白减低，蛋白减低，红细胞体胞体积增增大大丙型肝炎的丙型肝炎的临床床诊断断HCVHCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠独感染极少引起重型肝炎，重叠HIVHIV、HBVHBV等病毒感染、等病毒感染、过量量饮酒或酒或应用肝毒性用肝毒性药物物时，可，可发展展为重型肝炎重型肝炎肝外表肝外表现：类风湿性关湿性关节炎、干燥性炎、干燥性结膜角膜炎、膜角膜炎、扁平苔扁平苔藓、肾小球小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、炎、混合型冷球蛋白血症、B B细胞淋巴瘤和胞淋巴瘤和迟发性皮肤性皮肤卟啉症等啉症等 肝硬化与肝硬化与HCCHCC（30年年为13）丙型肝炎的病理学丙型肝炎的病理学诊断断单核核细胞增多症胞增多症样病病变。即。即单个核个核细胞浸胞浸润于肝于肝窦中，形成串珠状；中，形成串珠状；肝肝细胞大泡性脂肪胞大泡性脂肪变性；性；胆管胆管损伤伴伴汇管区大量淋巴管区大量淋巴细胞浸胞浸润，甚至有淋，甚至有淋巴巴滤泡形成。胆管泡形成。胆管细胞胞损毁，叶，叶间胆管数量减少，胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；似于自身免疫性肝炎；常常见界面性炎症界面性炎症。抗病毒治抗病毒治疗的适的适应证只有确只有确诊为血清血清HCV-RNAHCV-RNA阳性的阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗抗病毒治抗病毒治疗的适的适应证急性丙型肝炎急性丙型肝炎 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 丙型肝炎肝硬化丙型肝炎肝硬化肝移植后丙型肝炎复肝移植后丙型肝炎复发RGT个体化治个体化治疗策略策略uu RGTResponse Guide Therapy 应答指答指导的治的治疗 在在疗程中根据患者的病毒学程中根据患者的病毒学应答答对治治疗方案做出系方案做出系统化的化的评价和管理价和管理患者的个体差异需要更个体化的治患者的个体差异需要更个体化的治疗方案方案FerenciP.Semin Liver Dis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：病毒因素：基因型基因型病毒病毒载量量病毒准种病毒准种治治疗因素：因素：药物物类型型患者依从性患者依从性不良反不良反应处理理应答情况答情况u应答快慢答快慢u应答程度答程度宿主因素：宿主因素：肥胖肥胖人种人种年年龄合并感染合并感染合并慢性病合并慢性病疾病疾病进展：展：纤维化化/肝硬化肝硬化感染感染时间治疗时间（周）4周周 0周周 12周周 24周周 48周周(EOT)HCVRNA(IU/mL)HCV RNA阴性阴性 (2log10(IU/mL)治治疗应答的定答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(50IU/mL)EVR*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降2log10值*RVR=快速病毒学快速病毒学应答答*EVR=早期病毒学早期病毒学应答答 HCVRNA转阴越快，阴性时间越长SVR率越高，复发率越低Shiffmanetal,AASLD20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%cEVR缓慢应答无EVR应答病毒学应答发生（HCV-RNA阴转)越慢SVR复发RVR疗程早期程早期HCV RNA降低越快，越有利于降低越快，越有利于维持足持足够的阴性的阴性时间，显著提高著提高SVR率率4周的周的HCV RNA下降水平下降水平(IU/ml)HoofnagleJH,etal.JInfectDis.2009;199:1112-20.SVR率率(%)16385883830204060801004 log RGT策略的理策略的理论模型模型MarcellinP,etal.JHepatol.2007;47(4):580-7.治治疗时间HCV RNA首次阴性首次阴性治治疗开始开始风琴效应标准准疗程程延延长疗程程RGT策略策略规范治范治疗对丙肝患者的重要意丙肝患者的重要意义SVRcEVRpEVRRGT策略维持持疗程？延程？延长疗程？程？早期早期应答模式可以答模式可以预测SVR应答模式答模式为调整整疗程提供依据程提供依据调整整疗程可以程可以获得更高的得更高的SVR率率固定固定疗程是程是导致复致复发的重要原因之一的重要原因之一RGT个体化策略基因1型EVR是是基因基因1型中国患者型中国患者48周周获得得SVR最基本的最基本的预测因子因子1.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.Liu研究Yu研究EVR00非非EVRSVR率率(%)02040608010084.9 79.1 RGT策略中提高策略中提高基因1型EVR患者患者SVR率的关率的关键1、选择合适合适药物物2、保、保证用用药剂量量3、维持足持足够疗程程派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学存在本质差异PEGIFN-2b4派派罗罗欣欣 普通干扰素3Peg-IFN-2b浓度度(pg/mL)小小时02004006008001000120002448729612014416871.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw1.Algranati.Hepatology.1999;30(suppl 1):190A;2.Modi.Hepatology.2000;32(suppl 2):394A;3.Kozlowski.BioDrugs.2001;15(7):419-429;4.Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68(5):556-67.小小时0 05 5101015152020252530300 02424484872729696120120144144168168平均平均浓度度(ng/mL)(ng/mL)首次首次给药给药后后1 1 到达到达稳态时稳态时2 2治疗过程中派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异McHutchisonJG,etal;IDEALStudyTeam.NEnglJMed.2009;361(6):580-93.治治疗时间（周）（周）PEG-IFN -2b 1.0 PEG-IFN -2b1.5 派派罗欣欣 病毒学病毒学应答率（答率（%）P=0.73P=0.01P0.001P2106/ml203040506070派派罗欣欣+RBV2 派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗效1.中华实验和临床病毒学杂志2006;20(2):42-5.2.广东医学2007;28(12):2016-7.3.中国感染控制杂志2009;8(2):107-9.4.临床荟萃2008;23(1):49-50.5.中国临床医学2007;14(6):815-6.6.中原医刊2006;33(8):76-7.7.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.8.中华传染病杂志2008;26(1):36-39.9.中华传染病杂志2008;26(9):560-563.10.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.派罗欣+RBV治疗48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910SVR(%)4630362448201541027010060%010203040SVR率(%)504%总体37%Backusetal.Hepatology2007;46:37-47.60-79%60P0.001基因1型93/2556患者依从性对SVR率的重要影响聚乙二醇干扰素的剂量80-99%100%15%68/451254/69251%1136/2245P97%80-97%60-80%0-60%总体n=427EOT率SVR率复发率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007P=0.0006完成治疗的基因1型患者基因基因1型中国患者型中国患者维持持48周周疗程程是最是最终获得得SVR的关的关键760204060801001.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.24周治疗组48周治疗组56SVR率率 患者比例患者比例(%)P0.0013417P=0.001复复发率率 Liu研究Yu研究SVR率率 复复发率率 79.059.0P=0.00236.612.2P0.0001无无论是否是否获得得RVR所有基因所有基因1型中国患者都型中国患者都应坚持持48周周疗程程RVR 未获得RVR 3910002040608010024周治疗组48周治疗组9888.97616P0.001P=0.01SVR率率(%)P=0.0534.563.8 1.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.Liu研究Yu研究RVR 未获得RVR P=0.002对于高病毒于高病毒载量或未量或未获得得RVR的患者的患者更更应坚持持48周周疗程程24周治疗组48周治疗组0204060复复发率率 SVR率80非非RVR或高病毒或高病毒载量患者量患者50.8%16.7%44.4%71.4%P0.0001P=0.001YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.患者比例患者比例(%)RGT策略研究策略研究热点点如何提高如何提高基因基因1型型pEVR患者的患者的SVR率率延延长疗程程SVR复复发治疗时间（周）4周周 0周周 12周周 24周周 48周周(EOT)RVR：HCV RNA阴性持阴性持续44周周 cEVR：HCV RNA阴性持阴性持续36周周 延延迟应答：答：HCV RNA阴性持阴性持续24周周 HCVRNA(IU/mL)pEVR患者患者HCV RNA阴性阴性维持持时间不足不足导致随致随访期复期复发率率较高高HCV RNA阴性阴性(50 IU/mL)治疗时间（周）4周周0周周12周周24周周48周周RVR：HCV RNA阴性持阴性持续44周周cEVR：HCV RNA阴性持阴性持续36 周周延迟应答的HCV RNA阴性持续时间达到48周HCVRNA(IU/mL)HCV RNA阴性阴性 (50 IU/mL)pEVR患者延患者延长疗程的程的强化治化治疗72周周延延延延长长HCV RNAHCV RNA阴性阴性阴性阴性维维持持持持时间时间有助于减少复有助于减少复有助于减少复有助于减少复发发，获获得得得得SVRSVR基因基因1型型pEVR患者派患者派罗欣治欣治疗72周周能能获得更理想的得更理想的SVR率率0Berg1，RBV800mg/天Ferenci2，RBV1000/1200mg/天48周72周1.5mg/kg/周PEG-IFNalfa-2b+ribavirin(8001400mg/day)Pearlman3SVR(%)102030405060708036%60%37%77%18%38%43%48%SUCCESS4派派罗欣欣 P=0.021P=0.026P=0.645PEG-IFN alfa-2bP0.0011.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:108697.2.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390.3.PearlmanBL,etal.Hepatology2007;46:168894.4.ButiM,etal.44thEASL,2009.Abstract141.pEVR初治患者延长疗程比复发后再次治疗更有可能获得SVR0Berg1Ferenci2SVR(%)102030405060708060%77%Kaiser3初治初治pEVR 增加增加24周周疗程程 延延长至至72周周复复发 再次治再次治疗72周周 1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:108697.2.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390.3.KaiserS,etal.Hepatology2008;48(4,Suppl);1140A.50%延延长疗程治程治疗pEVR基因基因1型患者型患者可以延可以延长寿命，降低寿命，降低费用用NakamuraJ,etal.JViralHepat.2008;15(4):293-9.Markov模型分析模型分析 不治疗 标准疗程 延长疗程 121518期望寿命质量调整生命年 年标准疗程 延长疗程$治疗经费支出64,00068,00072,0007155969438P0.05P0.05P0.05无应答基因1型患者不适用常规治疗方案1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.SVR率(%)501020304050607012周下降800000IU/mL)SVR率(%)010203040506070809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVRRVR是是2424周周获获得得SVRSVR最基本的最基本的预测预测因子因子 141/150229/260基因基因2/3型型未未获得得RVR患者患者(215/625)34%4周时HCVRNA(+)RVRRVR，LVLLVL4 4周周时时HCVRNA()HCVRNA()，且，且为为低低病毒病毒载载量量(800000IU/mL)(800000IU/mL)RVRRVR，HVLHVL4 4周周时时HCVRNA()HCVRNA()，且，且为为高高病毒病毒载载量量(800000IU/mL)(800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004 4周周时时HCVRNA(+)HCVRNA(+)，SVRSVR率有明率有明显显的下降的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.