HIV感染免疫学ppt课件.pptx

HIV感染感染的免疫学的免疫学内容内容HIV的进入和的进入和播散播散HIV特异性免疫特异性免疫应答应答长期不进展长期不进展者者病情不进展的可能机制病情不进展的可能机制HIV储藏库储藏库HIV感染引起的感染引起的免疫免疫系统系统障碍障碍HIV发病机制中免疫活化的发病机制中免疫活化的作用作用细胞因子失调及细胞因子治疗细胞因子失调及细胞因子治疗HIV的进入和播散的进入和播散HIV进入靶细胞进入靶细胞1984年CD4分子被确定介导HIV进入细胞的主要受体辅助受体发现：CCR5&CXCR4CD4和趋化因子辅助受体是HIV进入靶细胞的必备条件CCR5突变型纯合子，有32个碱基对缺失，表达CCR5截短体，几乎能完全阻断感染CCR5突变型杂合子延缓疾病进展HIV的进入和播散的进入和播散HIV进入靶细胞进入靶细胞其它受体可能有助于HIV进入靶细胞和传播。DC-SIGN在HIV感染早期的播散过程中发挥重要作用粘附因子可以通过形成病毒学突触来促进细胞间的传播整合素47和gp120结合，可作为HIV的粘附受体47多表达于GALT的CD4+T细胞表面，47可促进LFA-1与ICAM-1的结合HIV的进入和播散的进入和播散HIV细胞间播散细胞间播散HIV靶细胞包括巨噬细胞、CD4+T细胞、间质DCs和LCs，仍不清楚HIV暴露后哪种类型细胞首先被感染不论通过哪种途径感染，病毒都快速迁移到区域淋巴结，然后经血流播散到各种淋巴组织阴道暴露感染SIV的猕猴研究发现，mDCs是最早被检测出含有SIVDNA的细胞类型。SIV出现和传播模式反应了DCs从外周组织迁移到淋巴器官的过程HIV的进入和播散的进入和播散HIV细胞间播散细胞间播散DCs和LCs能够长时间保存病毒，为还未遇到靶细胞进行高效复制之前的HIV提供了庇护所至今还不清楚细胞通过什么受体保留病毒的，可能的介导受体如DC-SIGN和CD4LC-T细胞或DC-T细胞间形成“病毒学突触”促进HIV复制和传播HIV的进入和播散的进入和播散HIV细胞间播散细胞间播散综上，HIV暴露后，可能首先感染DCs，DCs携带HIV从感染部位到达区域淋巴结，在区域淋巴结中CD4+T细胞接触DCs后被感染 HIV感染模型图及感染模型图及HIV的的细胞间传播细胞间传播A CCR5嗜性的HIV通过与CD4分子和趋化受体CCR5结合感染CD4+靶细胞，然后通过与细胞膜融合进入靶细胞。B 宿主表面的粘附分子和配体结合可促进病毒在细胞-细胞之间的传播。如，HIVgp120和整合素47结合后经多个活化步骤使LFA-1与ICAM-1结合。这些相互作用拉近了细胞之间的距离，形成病毒突触有助于病毒传播，且能阻止中和抗体中和病毒。HIV特异性免疫应答特异性免疫应答体液免疫体液免疫在HIV感染几周内，可检测到针对HIV蛋白的抗体，这些早期出现的抗体往往不是中和抗体。再几周之后才会出现相对高水平的有中和能力的抗体，但不足以清除病毒感染抗体不能清除病毒至少部分的原因可能是抗体反应选择压力下的基因突变病毒株快速出现HIV特异性免疫应答特异性免疫应答体液免疫体液免疫HIV的多样性水平大大高于其它大多数的人RNA病毒在一个感染者体内，血浆中HIV序列的差异可达10%-16%研究表明在HIV传播的过程中变异是有限的这就提供了一个窗口机会，即在病毒广泛播散发生之前中和病毒HIV特异性免疫应答特异性免疫应答体液免疫体液免疫HIV感染中很少出现有广泛中和能力的抗体，绝大多数的广谱中和抗体是针对HIV包膜的保守区CD4分子和辅助受体结合位点相对保守，糖基化程度较轻，但抗体很难进入其天然构象HIV特异性免疫应答特异性免疫应答体液免疫体液免疫不能形成广谱中和抗体的原因：免疫原性弱包膜蛋白高度糖基化，形成“多糖盾牌”，gp120与CD4分子相互作用具有很强的灵活性，其天然的三聚体结构很不稳定相应对策：体外增强gp120和CD4相互作用的稳定性被认为是增加免疫原性。通过抗体的非中和效应清除HIV感染的细胞，如ADCC作用HIV特异性免疫应答特异性免疫应答细胞免疫细胞免疫CD8+T细胞是免疫系统中控制HIV复制主要组成部分HIV/SIV急性感染期，病毒特异性的CTL反应的高峰和病毒血症下降之间的时态关联病毒抑制和某些MHC-类分子等位基因及这些等位基因表达产物强烈关联外源性单克隆抗体耗竭猕猴CD8+T细胞，猕猴感染猴HIV（SHIV）和SIV后不能抑制病毒复制能够控制HIV复制的感染者的CD8+T细胞功能强于那些不能控制病毒复制的病人HIV特异性免疫应答特异性免疫应答细胞免疫细胞免疫CD8+T细胞不能细胞不能控制病毒复制控制病毒复制，推测机制如下，推测机制如下病毒介导的机制病毒介导的机制遗传多样性导致的CTL逃逸突变下调细胞表面MHC表达逃避免疫系统识别CD8+T细胞反应量的缺陷细胞反应量的缺陷针对早期基因产物的CD8+T细胞量不足（针对tat、rev的HLA-B*57限制性反应）HIV特异性的CTL数量不足或覆盖面狭窄由于缺少CD4+T细胞的辅助作用造成的HIV特异性的CTL减少CD8+T细胞反应质的缺陷细胞反应质的缺陷HIV特异的T细胞不够成熟多功能T细胞数量减少CD8+T增殖减少及穿孔素产生减少可溶性抑制因子产生不足（MIP-1、MIP-1和RANTES）由于缺少CD4+T细胞辅助作用造成的CD8+T细胞功能异常HIV特异性免疫应答特异性免疫应答CD4+T细胞反应细胞反应HIV特异性的CD4+T细胞对于诱导和维持CD8+T细胞反应有至关重要的作用多数未经治疗感染者体内缺少或者仅有极低的HIV特异性的CD4+T细胞增殖反应，而长期不进展者体内存在强烈的HIV特异性CD4+T细胞反应产生IL-2减少和HIV特异性CD4+T细胞增殖减少，ART可一定程度逆转HIV初始感染和播散初始感染和播散(1)穿透粘膜屏障；（穿透粘膜屏障；（2）病）病毒和宿主细胞如树突状细胞毒和宿主细胞如树突状细胞相互作用（树突状细胞将病相互作用（树突状细胞将病毒转运至引流淋巴管的副皮毒转运至引流淋巴管的副皮质区质区），病毒病毒感染感染CD4+T细细胞胞并在并在各种淋巴组织中的广各种淋巴组织中的广泛播散；（泛播散；（3）诱导）诱导HIV特异特异性的免疫反应产生，先是性的免疫反应产生，先是CD8+T细胞反应，接着是抗细胞反应，接着是抗体反应，但都不能完全控制体反应，但都不能完全控制病毒病毒长期不进展者长期不进展者长期不进展者的定义多种多样。早期常用的定义：感染时间超过7年，未经抗病毒治疗，CD4+T细胞600个/ul，并且不随时间的延长而减少，无HIV相关症状。长期不进展者长期不进展者HIV感染长期不进展的可能机制感染长期不进展的可能机制宿主遗传因素宿主遗传因素HLA基因型（HLA-B*5701或HLA-B27）趋化因子受体CCR5基因为32个碱基对缺失杂合子甘露糖结合凝集素基因肿瘤坏死因子微卫星等位基因Gc维生素D结合因子等位基因宿主免疫应答因素宿主免疫应答因素有效地CTL反应：多功能性增殖能力穿孔素生成能力分泌CD8抗病毒因子分泌趋化因子抑制病毒辅助CCR5（如MIP-1、MIP-1和RANTE）和CXCR4（如SDF-1）淋巴组织功能结构完整病毒学因素病毒学因素感染减毒病毒株（比如，澳大利亚长期不进展者队列）HIV的储藏库的储藏库ART不能清除病毒感染，中断治疗后有95%的病人血浆中病毒血症快速反弹用敏感的方法检测可以检测到体内持续的低水平病毒复制主要储藏部位：GALT和外周淋巴组织其它：生殖道，网状内皮系统，骨髓，树突状细胞、单核细胞和小胶质细胞药物难以渗透，形成区室化，可能是储藏库形成的原因HIV的的潜伏潜伏储藏库储藏库静止CD4+T细胞是迄今为止研究最广泛的一个潜伏感染细胞群，并且被认为是清除HIV的主要障碍HIV感染引起的免疫障碍感染引起的免疫障碍HIV感染会引起广泛的免疫缺陷。HIV感染造成中包括T、B淋巴细胞、抗原提呈细胞、自然杀伤细胞的功能异常。在疾病晚期，HIV特异性抗体和CTL免疫反应功能降低，引起严重免疫缺陷HIV感染引起的免疫障碍感染引起的免疫障碍淋巴组织淋巴组织HIV引起的功能障碍最明显引起的功能障碍最明显的是的是其生长的微环境的严重破坏其生长的微环境的严重破坏大多数的大多数的CD4+T细胞位于次级淋巴组织如淋巴结和细胞位于次级淋巴组织如淋巴结和GALT，免疫反应，免疫反应也多发生于次级淋巴组织也多发生于次级淋巴组织 持续病毒复制引起的炎症会导致免疫组织破坏，并影响持续病毒复制引起的炎症会导致免疫组织破坏，并影响ART后免疫重后免疫重建建在没有在没有ART情况下，情况下，无症状期无症状期：淋巴组织增生淋巴组织增生 艾滋病期：艾滋病期：滤泡退化、血管增生和纤维化滤泡退化、血管增生和纤维化 产生和维持免疫反应的功能产生和维持免疫反应的功能结果结果基础基础丧失使丧失使机体控制机体控制HIV复制的能力复制的能力减退，增加机会性感染的易感性。减退，增加机会性感染的易感性。尽早开始尽早开始ART可能有助于减少可能有助于减少HIV相关性损伤，并且能够促进相关性损伤，并且能够促进CD4+T细胞的数量恢复正常细胞的数量恢复正常 HIV感染引起的免疫障碍感染引起的免疫障碍CD4+T细胞细胞CD4+T细胞功能和数量的降低是艾滋病的细胞功能和数量的降低是艾滋病的标志标志功能改变：功能改变：增殖能力及增殖能力及分泌功能减退分泌功能减退 表达表达PD-1和和CTLA-4 CD4+T细胞比细胞比 例增加例增加 分泌分泌IL-2/IFN-的功能减退的功能减退HIV感染引起的免疫障碍感染引起的免疫障碍CD4+T细胞细胞CD4减少机制破坏增加：直接感染凋亡焦亡更新加快产生减少：胸腺输出减少；HIV感染者循环和淋巴结中携带有TREC（新近从胸腺迁出标志）的幼稚CD4+T细胞的百分比低于同龄健康对照重新分布：从外周血向淋巴组织转移HIV感染引起的免疫障碍感染引起的免疫障碍CD8+T细胞细胞CD4+T细胞一样，细胞一样，HIV感染者体内的感染者体内的CD8+T细胞更新速度加快，且细胞更新速度加快，且TREC表达降表达降低低CD8+T细胞活化程度可作为细胞活化程度可作为HIV疾病进展的疾病进展的一个预测指标。一个预测指标。开始开始ART后后，CD8+T细胞细胞的活化程度仍然和的活化程度仍然和CD4+T细胞的增长呈负细胞的增长呈负相关的关系相关的关系CTL 活性降低活性降低与与CD8+细胞低分化细胞低分化有关有关HIV感染引起的免疫障碍感染引起的免疫障碍B细胞细胞感染感染HIV早期，静止的记忆性早期，静止的记忆性B细胞比例就发生减少细胞比例就发生减少并且不能被并且不能被ART逆转逆转HIV感染者血液循环中感染者血液循环中B细胞数量明显减少细胞数量明显减少慢性慢性HIV感染期感染期：高丙种球蛋白血症高丙种球蛋白血症（低表达低表达CD21的的B细胞细胞）和和B淋巴细胞高度活化淋巴细胞高度活化高病毒血症患者体内分离出的高病毒血症患者体内分离出的B细胞对各种刺激的细胞对各种刺激的增殖反应能力降低增殖反应能力降低类浆母细胞增多类浆母细胞增多、未成熟过渡型的未成熟过渡型的B细胞及携带细胞及携带B细细胞耗竭标记的类组织记忆性胞耗竭标记的类组织记忆性B细胞数量细胞数量增多增多感染的所有阶段，感染的所有阶段，IgM+B细胞减少，细胞减少，机体针对机体针对非非T细细胞依赖抗原胞依赖抗原的的免疫反应功能减弱免疫反应功能减弱HIV感染引起的免疫障碍感染引起的免疫障碍NK细胞细胞NK细胞两个亚群：CD561o和CD56hiHIV感染早期，NK细胞数量增加，短短几个月内可返回基线水平NK细胞溶解靶细胞的功能降低，并且这种功能缺陷加快疾病的进展功能的丧失与表型的改变有关：CD56NK增多HIV包膜可以干扰NK细胞，促进NK细胞发生凋亡HIV感染引起的免疫障碍感染引起的免疫障碍单核和巨噬细胞单核和巨噬细胞单核-巨噬细胞很可能促进HIV的转运和感染建立；可作为病毒储藏库HIV感染中，FcR介导的信号转导作用及吞噬作用减弱HIV感染CNS中的小胶质细胞和神经功能缺损相关，包括脑病、神经病变、星形细胞增多症及脑血管炎症HIV感染引起的免疫障碍感染引起的免疫障碍树突状细胞树突状细胞HIV感染导致循环中pDCs树突状细胞数量减少，pDCs减少的机制不明pDCs和HIV疾病免疫功能紊乱相关诱导具有免疫抑制作用的调节性T细胞pDCs表达凋亡配体增加HIV发病机制中免疫活化的作用发病机制中免疫活化的作用HIV引起免疫缺陷不是通过直接感染CD4+T细胞，而通过诱导CD4+T细胞和其它免疫细胞广泛活化并发生凋亡表达活化标记和细胞周期标记的细胞比例增多，ART可以逆转有病毒血症感染者体内具有凋亡倾向的细胞比例高有病毒血症的感染者体内细胞更新速度快，ART可以逆转HIV发病机制中免疫活化的作用发病机制中免疫活化的作用HIV诱导免疫活化、细胞更新加速，导致CD4+T减少的潜在原因仍未明一方面人们认为是受机体自稳的驱动另一方面免疫活化是各种直接和间接效应的结果，包括抗原刺激和炎症反应：ART能够迅速逆转免疫活化的一些特征，而淋巴细胞减少还将会长期存在HIV发病机制中免疫活化的作用发病机制中免疫活化的作用持续的病毒复制引起免疫活化和炎症反应增加并伴随着衰竭的T、B淋巴细胞的增多HIV特异性的CD4+T细胞和CD8+T细胞衰竭的定义为增殖能力和效应功能减退、归巢受体表达模式改变有利于细胞向炎症部位迁移及抑制性受体表达增加HIV发病机制中免疫活化的作用发病机制中免疫活化的作用广泛的免疫活化对免疫系统的影响包括渐进性破坏淋巴结结构，改变淋巴组织的成分进而破坏免疫功能。淋巴结结构的破坏及渐进性的纤维化会影响免疫反应发生及T淋巴细胞的动态平衡。淋巴组织中的胶原堆积会破坏正常T细胞的动态平衡。细胞因子和细胞因子和HIV感染：细胞因子失调感染：细胞因子失调炎症性细胞因子及趋化因子分泌增加是HIV诱导慢性免疫活化一个重要方面，如血清、脑脊液及组织中的TNF-、IL-1和IL-6水平升高；细胞因子高水平的表达在淋巴结更为明显HIV感染者外周血中pDCs降低，但pDCs分泌大量IFN-；HIV持续复制与多数淋巴细胞群的干扰素诱导基因的表达有关。干扰素诱导基因中的死亡受体和配体基因表达（Fas和Fasl，TRAIL及死亡受体DR4和DR5）可增加淋巴细胞对凋亡的敏感性。细胞因子和细胞因子和HIV感染：细胞因子失调感染：细胞因子失调Th17细胞可产生IL-17，1L-22，可能在抗细菌免疫中起重要作用。参与Th17细胞发育的转化生长因子（TGF-）也可能参与淋巴组织纤维化，TGF-受另外一种Treg调控Treg通过细胞与细胞直接接触及分泌调节性细胞因子如TGF-和IL-10来抑制免疫反应Tregs在HIV中的作用仍有争议：免疫活化可能是AIDS患者体内Tregs丢失引起的；Tregs可减弱抗HIV免疫反应。细胞因子在细胞因子在HIV感染治疗中的作用感染治疗中的作用ART不能完全恢复CD4+T细胞数量和功能，以细胞因子为基础治疗HIV感染的方法得到了开展大多数细胞因子治疗针对链（C）家族细胞因子的不足。间歇使用IL-2升高naive及记忆性CD4+T细胞水平，同时可降低免疫活化和凋亡水平IL-7维持幼稚和记忆性T淋巴细胞存活和稳态的主要调节因子IL-15在促进CD4+和CD8+效应记忆T细胞增殖、促进其向组织转移的作用最强小结小结感染者疾病进展的高度感染者疾病进展的高度异质性异质性说明说明HIV与免疫系统与免疫系统之之间的间的相互作用极其复杂相互作用极其复杂HIV通过破坏通过破坏CD4+T细胞和诱导免疫活化来破坏免疫细胞和诱导免疫活化来破坏免疫系统系统对对HIV感染保护性免疫的感染保护性免疫的认识认识不足不足阻碍阻碍了疫苗和免疫了疫苗和免疫治疗方法的治疗方法的研发研发对长期对长期 不进展者的研究加深了人们对控制不进展者的研究加深了人们对控制HIV感染和感染和疾病进展相关的免疫学因素和病毒学因素的疾病进展相关的免疫学因素和病毒学因素的认识认识HIV几乎诱导所有免疫系统组分发生功能障碍，几乎诱导所有免疫系统组分发生功能障碍，HIV感染的发病机制是多因素感染的发病机制是多因素参与参与ART仍是治疗仍是治疗HIV最好的方法。最好的方法。C家族的一些细胞因家族的一些细胞因子，包括子，包括IL-2、IL-7，IL-15也是潜在的免疫治疗药物也是潜在的免疫治疗药物