第九章-淋巴细胞PPT课件.ppt

第九章第九章 B淋巴淋巴细细胞胞 1 1-1.B1.B淋巴淋巴细细胞（胞（B lymphocyteB lymphocyte）简简称称B B细细胞，是免疫系胞，是免疫系统统中的抗体中的抗体产产生生细细胞。胞。2.2.在抗原刺激下，在抗原刺激下，B淋巴淋巴细细胞被激胞被激活、增殖，活、增殖，产产生生抗体抗体，介，介导导特异性特异性体液免疫体液免疫应应答；另外活化的答；另外活化的B淋巴淋巴细细胞胞还还具有加工和提呈抗原的作用。具有加工和提呈抗原的作用。2 2-第一第一节节细细胞的分化胞的分化发发育育第二第二节节淋巴淋巴细细胞的表面分子及其作用胞的表面分子及其作用第三第三节节淋巴淋巴细细胞的胞的亚亚群群第四第四节节淋巴淋巴细细胞的功能胞的功能3 3-第一第一节节细细胞的分化胞的分化发发育育(一一一一)BCR)BCR)BCR)BCR的基因的基因的基因的基因结结结结构及其重排构及其重排构及其重排构及其重排1.BCR1.BCR1.BCR1.BCR的胚系基因的胚系基因的胚系基因的胚系基因结结结结构构构构2.BCR2.BCR2.BCR2.BCR的基因重排及其机制的基因重排及其机制的基因重排及其机制的基因重排及其机制3.3.3.3.等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥(allelic exclusion)(allelic exclusion)(allelic exclusion)(allelic exclusion)和同种型和同种型和同种型和同种型 排斥排斥排斥排斥(isotype exclusion)(isotype exclusion)(isotype exclusion)(isotype exclusion)4 4-研究研究证证明：明：不同的不同的V基因基因实际实际上是由少数原先分隔的上是由少数原先分隔的胚系基因胚系基因片段，在淋巴片段，在淋巴细细胞胞发发生生分化分化过过程中，程中，通通过过重排重排(组组合、拼接及高合、拼接及高频频突突变变等等)的的过过程，程，从而从而获获得了特异性的得了特异性的V基因，基因，产产生巨大数量特生巨大数量特异的抗原受体以异的抗原受体以识别识别不同的抗原，不同的抗原，BCRBCR的多的多样样性可达性可达1014，TCRTCR的多的多样样性可达性可达1016。5 5-n nBCRBCRBCRBCR的的的的H H H H链链链链：包括：包括：包括：包括V V V V、D D D D、J J J J、C C C C 基因片段。基因片段。基因片段。基因片段。n nBCRBCRBCRBCR的的的的L L L L（）链链链链：包括：包括：包括：包括V V V V、J J J J、C C C C 基因片段。基因片段。基因片段。基因片段。n n基因定位：人基因定位：人基因定位：人基因定位：人链链链链基因位于第基因位于第基因位于第基因位于第14141414号染色体号染色体号染色体号染色体长长长长臂；臂；臂；臂；人人人人L L L L链链链链基因分基因分基因分基因分为为为为基因和基因和基因和基因和基因，分基因，分基因，分基因，分别别别别定位于第定位于第定位于第定位于第2 2 2 2号染色体号染色体号染色体号染色体长长长长臂和第臂和第臂和第臂和第22222222号染色体短臂。号染色体短臂。号染色体短臂。号染色体短臂。n n重重重重链链链链C C C C基因片段的排列基因片段的排列基因片段的排列基因片段的排列顺顺顺顺序是：序是：序是：序是：5-C-C-5-C-C-5-C-C-5-C-C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2-3 C3-C1-C1-C2-C4-C-C2-3 C3-C1-C1-C2-C4-C-C2-3 C3-C1-C1-C2-C4-C-C2-31.BCR的胚系基因的胚系基因结结构构6 6-7 7-2.BCR2.BCR的基因重排及其机制的基因重排及其机制l lBCRBCR胚系基因中，胚系基因中，胚系基因中，胚系基因中，VV、（、（、（、（DD）、）、）、）、J J基因片段之基因片段之基因片段之基因片段之间间间间由内含由内含由内含由内含子隔开，通子隔开，通子隔开，通子隔开，通过过过过基因片段的重排，形成基因片段的重排，形成基因片段的重排，形成基因片段的重排，形成VV（DD）J J连连连连接，接，接，接，再与基因片段再与基因片段再与基因片段再与基因片段连连连连接，才能接，才能接，才能接，才能编码编码编码编码完整的完整的完整的完整的I I I I多多多多肽链肽链肽链肽链。l lIgVIgVIgVIgV区基因的重排主要通区基因的重排主要通区基因的重排主要通区基因的重排主要通过过过过重重重重组组组组酶酶酶酶（recombinaserecombinaserecombinaserecombinase）的作用的作用的作用的作用实现实现实现实现。l l重重重重组组组组酶酶酶酶包括：包括：包括：包括：重重重重组组组组激活激活激活激活酶酶酶酶基因（基因（基因（基因（activating geneactivating geneactivating geneactivating gene，RAGRAGRAGRAG）；）；）；）；末端脱氧核苷酸末端脱氧核苷酸末端脱氧核苷酸末端脱氧核苷酸转转转转移移移移酶酶酶酶（terminal terminal terminal terminal deoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdTdeoxynucleotidyltransferase,TdT）；）；）；）；其他如外切其他如外切其他如外切其他如外切酶酶酶酶、DNADNADNADNA合成合成合成合成酶酶酶酶等。等。等。等。8 8-通通通通过过过过重重重重组组组组酶酶酶酶的作用，可以从众多的的作用，可以从众多的的作用，可以从众多的的作用，可以从众多的V V V V（D D D D）基因片段中将一个基因片段中将一个基因片段中将一个基因片段中将一个V V V V片段，一个片段，一个片段，一个片段，一个D D D D片段（片段（片段（片段（轻链轻链轻链轻链无无无无D D D D片段）和一个片段）和一个片段）和一个片段）和一个J J J J片段重排在一起，形成片段重排在一起，形成片段重排在一起，形成片段重排在一起，形成V V V V（D D D D）J J J J连连连连接，最接，最接，最接，最终终终终表达表达表达表达为为为为有功能有功能有功能有功能BCRBCRBCRBCR。IgIgIgIg胚系基因重胚系基因重胚系基因重胚系基因重排的排的排的排的发发发发生具有明生具有明生具有明生具有明显显显显的程序化，首先是重的程序化，首先是重的程序化，首先是重的程序化，首先是重链发链发链发链发生生生生基因重排，随后是基因重排，随后是基因重排，随后是基因重排，随后是轻链轻链轻链轻链重排。重排。重排。重排。胚系基因胚系基因胚系基因胚系基因 D-JD-JD-JD-J连连连连接接接接 V-DJV-DJV-DJV-DJ连连连连接接接接9 9-uu等位基因排斥：在一等位基因排斥：在一等位基因排斥：在一等位基因排斥：在一对对对对同源染色体的某一基因同源染色体的某一基因同源染色体的某一基因同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保因能表达。保因能表达。保因能表达。保证证证证了一个了一个了一个了一个BB细细细细胞或胞或胞或胞或T T细细细细胞只能表达胞只能表达胞只能表达胞只能表达一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。一种特异性的抗原受体。uu同种型排斥：表达同一同种型排斥：表达同一同种型排斥：表达同一同种型排斥：表达同一类类类类型型型型肽链肽链肽链肽链的不同基因座的不同基因座的不同基因座的不同基因座位之位之位之位之间间间间的排斥。如表达的排斥。如表达的排斥。如表达的排斥。如表达L L链链链链的的的的 链链链链基因在第基因在第基因在第基因在第2 2号号号号染色体上，而染色体上，而染色体上，而染色体上，而 链链链链基因在第基因在第基因在第基因在第2222号染色体上，在号染色体上，在号染色体上，在号染色体上，在一个一个一个一个细细细细胞内它胞内它胞内它胞内它们们们们不能同不能同不能同不能同时时时时表达，只能表达其中表达，只能表达其中表达，只能表达其中表达，只能表达其中之一，之一，之一，之一，/，：=65=65：3535。3.3.3.3.等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥等位基因排斥(allelic exclusion)(allelic exclusion)(allelic exclusion)(allelic exclusion)和同种型排斥和同种型排斥和同种型排斥和同种型排斥(isotype exclusion(isotype exclusion(isotype exclusion(isotype exclusion)1010-(二二)抗原抗原识别识别受体多受体多样样性性产产生的机制生的机制1.1.组组合造成的多合造成的多样样性性2.2.连连接造成的多接造成的多样样性性3.3.体体细细胞高胞高频频突突变变造成的多造成的多样样性性1111-1.1.组组合合造成的多造成的多样样性性1212-2.2.连连接接造成的多造成的多样样性性 CDR3区位于区位于V、J和和V、D、J片段片段连连接接处处，可，可丢丢失或加入数个核苷酸失或加入数个核苷酸(N插入插入)，在末端脱氧核苷酸在末端脱氧核苷酸转转移移酶酶作用下，不需模作用下，不需模板，直接加入核苷酸至板，直接加入核苷酸至DNA断端，在断端，在V-D-J之之间间，形成，形成VNDNJ，而而显显著增加了著增加了CDR3的多的多样样性性1313-3.3.体体细细胞高胞高频频突突变变造成的多造成的多样样性性 外周淋巴外周淋巴外周淋巴外周淋巴组织组织组织组织生生生生发发发发中心内的中心内的中心内的中心内的成熟成熟成熟成熟BB细细细细胞胞胞胞，在受，在受，在受，在受到到到到抗原剌激后抗原剌激后抗原剌激后抗原剌激后，已重排好的，已重排好的，已重排好的，已重排好的VV区基因区基因区基因区基因(尤尤尤尤CDR3CDR3CDR3CDR3)突突突突变频变频变频变频率增高，称体率增高，称体率增高，称体率增高，称体细细细细胞高胞高胞高胞高频频频频突突突突变变变变，主要，主要，主要，主要为为为为点突点突点突点突变变变变，非随机性。抗原非随机性。抗原非随机性。抗原非随机性。抗原对对对对多株高多株高多株高多株高频频频频突突突突变细变细变细变细胞的胞的胞的胞的选择结选择结选择结选择结果，果，果，果，使其表达的的使其表达的的使其表达的的使其表达的的IgVIgVIgVIgV区区区区CDRCDRCDRCDR(互互互互补补补补决定区决定区决定区决定区)与抗原表位与抗原表位与抗原表位与抗原表位的互的互的互的互补补补补性更性更性更性更优优优优于原先分子，即于原先分子，即于原先分子，即于原先分子，即为为为为抗体的抗体的抗体的抗体的亲亲亲亲和力成和力成和力成和力成熟熟熟熟。1414-(三三)B细细胞在中枢免疫器官中的分化胞在中枢免疫器官中的分化发发育育1.1.祖祖B B细细胞胞2.2.前前B B细细胞胞3.3.未成熟未成熟B B细细胞胞4.4.成熟成熟B B细细胞胞1515-1616-（四）（四）B细细胞中枢免疫耐受的形成胞中枢免疫耐受的形成 在骨髓中在骨髓中在骨髓中在骨髓中发发发发育的未成熟育的未成熟育的未成熟育的未成熟BB细细细细胞通胞通胞通胞通过过过过克隆清克隆清克隆清克隆清除除除除（clone deletionclone deletionclone deletionclone deletion）、受体）、受体）、受体）、受体编辑编辑编辑编辑（receptor receptor receptor receptor editingeditingeditingediting）和失能（）和失能（）和失能（）和失能（anergyanergyanergyanergy）等机制形成了）等机制形成了）等机制形成了）等机制形成了对对对对自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的B B B B细细细细胞到达胞到达胞到达胞到达外周淋巴外周淋巴外周淋巴外周淋巴组织组织组织组织后后后后仅仅仅仅被外来抗原激活被外来抗原激活被外来抗原激活被外来抗原激活，发挥发挥发挥发挥BB细细细细胞的适胞的适胞的适胞的适应应应应性免疫性免疫性免疫性免疫应应应应答。答。答。答。1717-第二第二节节 B B淋巴淋巴细细胞的表面分子胞的表面分子 及其作用及其作用Y B B细细胞抗原受体复合物胞抗原受体复合物Y细细胞共受体胞共受体Y协协同刺激分子同刺激分子Y其他表面分子其他表面分子1818-1919-B B细细胞抗原受体（胞抗原受体（B cell receptorB cell receptor，BCRBCR）复合物。）复合物。BCR BCR复合物由复合物由识别识别和和结结合合抗原的胞膜免疫球蛋白（抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg)mIg)和和传递传递抗抗原刺激信号原刺激信号Ig(CD79a)/Ig(CD79b)Ig(CD79a)/Ig(CD79b)异源二聚体异源二聚体组组成一个成一个 BCR BCR复合物。复合物。（一）（一）B B细细胞抗原受体复合物胞抗原受体复合物2020-1 1、mIgmIgmIgmIg 为单为单为单为单体，以四体，以四体，以四体，以四肽链结肽链结肽链结肽链结构构构构结结结结构存在，包含通构存在，包含通构存在，包含通构存在，包含通过过过过二二二二硫硫硫硫键键键键共价相共价相共价相共价相连连连连的两条重的两条重的两条重的两条重链链链链（HH）和两条）和两条）和两条）和两条轻链轻链轻链轻链（L L）。）。）。）。mIgmIg的作用是的作用是的作用是的作用是结结结结合特异性抗原。合特异性抗原。合特异性抗原。合特异性抗原。2 2、Ig/IgIg/IgIg/IgIg/Ig 属属属属IgSFIgSFIgSFIgSF，有胞膜外区、跨膜区和有胞膜外区、跨膜区和有胞膜外区、跨膜区和有胞膜外区、跨膜区和较长较长较长较长的的的的胞胞胞胞质质质质区。区。区。区。Ig/IgIg/IgIg/IgIg/Ig和和和和mIgmIgmIgmIg组组组组成成成成稳稳稳稳定的定的定的定的BCRBCRBCRBCR复合物。复合物。复合物。复合物。Ig/IgIg/IgIg/IgIg/Ig胞胞胞胞质质质质区含有免疫受体酪氨酸活化基序区含有免疫受体酪氨酸活化基序区含有免疫受体酪氨酸活化基序区含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation immunoreceptor tyrosine-based activation immunoreceptor tyrosine-based activation immunoreceptor tyrosine-based activation motifmotifmotifmotif，ITAM ITAM ITAM ITAM），通），通），通），通过过过过募集下游信号分子，募集下游信号分子，募集下游信号分子，募集下游信号分子，转导转导转导转导特特特特异性抗原与异性抗原与异性抗原与异性抗原与BCRBCRBCRBCR结结结结合所合所合所合所产产产产生的信号。生的信号。生的信号。生的信号。（一）（一）B细细胞抗原受体复合物胞抗原受体复合物2121-SYKSYKSYKSYKs ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss sS-SS-Ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss ss sP PP PP PP PP PP PP PP PP PP PITAMITAMITAMITAM酪氨酸激酪氨酸激酶酶CD79a/CD79bCD79a/CD79bCD79a/CD79bCD79a/CD79bIgMIgM 2222-（二）（二）B细细胞共受体胞共受体F 细细胞共受体（胞共受体（coreceptorcoreceptor）能加）能加强强细细胞活胞活化信号的化信号的转导转导。B B细细胞表面的胞表面的CD19CD19与与CD21CD21及及CD81CD81（TAPA-1TAPA-1）非共价相）非共价相联联，形成，形成B B细细胞特异的多分胞特异的多分子活化共受体，能提高子活化共受体，能提高B B细细胞胞对对抗原刺激的敏感性。抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81中，中，CD19CD19胞胞质质区可区可传递传递活化信号。活化信号。CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81共受体通共受体通过过CD21CD21与与C3dC3d结结合，合，发挥发挥细细胞共受体的作用。胞共受体的作用。CD21CD21与与EBEB病毒病毒选择选择性感染性感染B B细细胞有关。胞有关。2323-（三）（三）协协同刺激分子同刺激分子 F CD40 CD40与活化与活化T细细胞表面的胞表面的CD40L结结合合对对B细细胞分化成熟和抗体胞分化成熟和抗体产产生起十分重要的作用。生起十分重要的作用。F CD80和和CD86 CD80CD80和和CD86CD86在静息在静息B B细细胞不胞不/低表达，在低表达，在活化活化B B细细胞表达增胞表达增强强，其相，其相应应受体是表达于受体是表达于T T细细胞上胞上CD28CD28和和CTLA-4CTLA-4，提供，提供T T细细胞活化的第二信号。胞活化的第二信号。F 其他黏附分子其他黏附分子 表达于表达于B B细细胞的黏附分子有胞的黏附分子有ICAM-ICAM-1 1（CD54CD54）、）、LFA-1LFA-1（CD11a/CD18CD11a/CD18）等，）等，这这些黏附分子也具有些黏附分子也具有协协同刺激作用。同刺激作用。2424-（四）其他表面分子（四）其他表面分子F CD20 CD20CD20 CD20分子能通分子能通过调节过调节跨膜跨膜钙钙离子流离子流动动，在，在B B细细胞增殖及分化中起重要胞增殖及分化中起重要调节调节作用。作用。CD20CD20是是B B细细胞特异性胞特异性标标志。志。F CD22 CD22 特异性表达于特异性表达于B B细细胞，其胞内段含有胞，其胞内段含有ITIMITIM模体，是模体，是B B细细胞的抑制性受体，能胞的抑制性受体，能负调节负调节CD19/CD21/CD81CD19/CD21/CD81共受体。共受体。F CD32 CD32 即即FcRFcR，其中，其中FcRFcRbb可可负负反反馈调节馈调节B B细细胞活化及抗体的分泌。胞活化及抗体的分泌。2525-第三第三节节 B淋巴淋巴细细胞的胞的亚亚群群 周周围围淋巴器官中的淋巴器官中的B细细胞具有异胞具有异质质性。性。依照依照CD5的表达与否可把的表达与否可把B细细胞分成胞分成B-1细细胞和胞和B-2细细胞两个胞两个亚亚群。群。2626-B-1细细胞胞 CD5+，参与固有免疫，其参与固有免疫，其主要主要功能功能有：有：1.产产生抗菌抗体，主要生抗菌抗体，主要针对针对碳水化合物碳水化合物 2.产产生自身抗体清除生自身抗体清除变变性的自身抗原性的自身抗原 3.产产生致病性自身抗体而生致病性自身抗体而诱导诱导自身免疫病自身免疫病分布分布：胸膜腔、腹膜腔和：胸膜腔、腹膜腔和肠肠道固有道固有层层。2727-l B-2B-2细细胞胞 CD5CD5，是分泌抗体参与，是分泌抗体参与体液免疫体液免疫应应答的主要答的主要细细胞。在个体胞。在个体发发育育中出中出现现相相对较对较晚，定居于淋巴器官。在晚，定居于淋巴器官。在抗原刺激和抗原刺激和Th细细胞的胞的辅辅助下，助下，B-2细细胞胞最最终终分化成分化成浆细浆细胞，胞，产产生高生高亲亲和力的抗和力的抗体，行使体液免疫功能。体，行使体液免疫功能。2828-B-1细细胞与的胞与的B-2细细胞异同胞异同性性质质 B-1细细胞胞 B-2细细胞胞CD5CD5分子表达分子表达 +-+-初次初次产产生的生的时间时间 胎儿期胎儿期 出生后出生后更新的方式更新的方式 自我更新自我更新 由骨髓由骨髓产产生生自自发发性性IgIg的的产产生生 高高 低低特异性特异性 多反多反应应性性 单单特异性特异性,尤在免疫后尤在免疫后分泌的分泌的IgIg的同种型的同种型 IgMIgG IgMIgG IgMIgG 体体细细胞高胞高频频突突变变 低低/无无 高高对对碳水化合物抗原的碳水化合物抗原的应应答答 是是 可能可能对对蛋白抗原的蛋白抗原的应应答答 可能可能 是是2929-第四第四节节 B B淋巴淋巴细细胞的功能胞的功能 产产生抗体介生抗体介导导体液免疫体液免疫应应答答抗体以三种主要方式参与免疫反抗体以三种主要方式参与免疫反应应:1.1.抗体遇病原体抗体遇病原体结结合可阻断病原体与靶合可阻断病原体与靶细细胞胞结结合合,这这称称为为抗体的抗体的中和作用中和作用。2.2.抗体的抗体的调调理吞噬作用理吞噬作用。3 3.参与参与补补体的溶体的溶细细胞或溶菌作用作用。胞或溶菌作用作用。4.4.ADCCADCC3030-病原体病原体病原体病原体病原体病原体病原体病原体抗原抗原B B细细胞胞浆细浆细胞胞抗体抗体ADCCADCC中和作用中和作用 调调理作用理作用（补补体参与）体参与）靶靶细细胞胞阻断阻断对对靶靶细细 胞的感染胞的感染调调理作用理作用ThTh细细胞胞的的辅辅助助FcFc受体受体FcFc受体受体补补体受体体受体MACMACFcFc受体受体抗体的功能抗体的功能吞噬吞噬细细胞胞NKNK细细胞胞3131-提呈可溶性抗原提呈可溶性抗原 B B细细胞可藉其表面的胞可藉其表面的BCRBCR结结合可溶性合可溶性抗原，通抗原，通过过内化和加工后，以抗原内化和加工后，以抗原肽肽-MHCMHC分子复合物形成提呈分子复合物形成提呈给给T T细细胞。胞。免疫免疫调节调节 B B细细胞通胞通过产过产生生细细胞因子参与胞因子参与调节调节巨噬巨噬细细胞、胞、树树突状突状细细胞、胞、NKNK细细胞以及胞以及T T细细胞的功能。胞的功能。3232-小结细细胞的胚系基因胞的胚系基因结结构及其基因重排机制。构及其基因重排机制。细细胞的主要表面分子及其与功能的关系。胞的主要表面分子及其与功能的关系。细细胞的胞的亚亚群。群。细细胞的功能。胞的功能。3333-The The End End3434-