原料药工艺规程样本.doc

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起 草 人
审 核 人
批 准 人
■新订 □修订

年 月 日
年 月 日
年 月 日
执行日期: 年 月 日
分发部门: 质量管理部、 原料车间、 档案室

目 录
1.产品概述

2.合成路线

3.@@@@@制备工艺过程

4.工艺流程图

5.设备一览表

6.原辅料一览表

7.@@@@@原辅料质量标准

8.@@@@@中间体质量标准

9.@@@@@质量标准

10.岗位劳动定员

11.三废处理

1.产品概述
1.1.产品名称:
中文名称: @@@@@
英文名称: Glycopyrrolate
结 构 式:

分 子 式: C19H28BrNO3
分 子 量: 398.34
化学名称: 溴化3-羟基-1,1-二@@@吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯
1.2.性状与用途:
本品为白色结晶性粉末, 无臭, 味苦。本品在水, 甲@@@或乙@@@中易溶, 在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。本品的熔点( 附录IV C) 为191～195℃( 熔距不得超过2℃) 。
本品为抗胆碱类药。
1.3.包装规格:
10g/袋。
包装: 聚乙烯塑料袋、 铝箔袋。
贮存条件: 密封保存。

2.合成路线

234.29 110.15 303.40
α-环戊基-α-苯基-α-羟基 1-@@@-3-吡咯烷@@@
乙酸甲酯 α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸
-N-@@@吡咯烷酯

398.34
@@@@@

3. @@@@@的制备工艺过程
3.1. @@@@@的合成
3.1．中间体的合成:
3.1.1原材料及其配比:
名称
规格
配比
投料量
金属钠
工业级
1
2.5g
1-@@@-3-吡咯烷@@@
≥95.0%
29.6
72.25g
α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯
A.R.250g/瓶
57.2
142.75g
石油醚
工业级( 90-120℃)
0.81
2.1L
盐酸
工业级
0.22
0.55L
氢氧化钠
A.R.
适量

乙酸乙酯
工业级
1.2
3L
无水硫酸钠
工业级
适量

3.1.2. 工艺操作过程:
3.1.2.1反应工序: 按原料配比, 称取74g 1-@@@-3-吡咯烷@@@-吡咯@@@, 置于烧瓶①中, 维持温度25±5℃, 搅拌下分批加入2.5g金属钠, 直至钠完全反应, 溶液深红色。称取142.75g α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯, 量取2.1L石油醚置于烧瓶②中。把生成的@@@钠溶液趁热倒入烧瓶②中, 搅拌混合均匀, 溶液浅棕色。继续搅拌,开启电加热套升温,温度上升到95±2℃后, 保温搅拌反应5小时, 每小时记录一次温度,反应完后降至室温。
3.1.2.2 3mol/L盐酸配制: 量取0.55L浓盐酸, 加入到1.65L纯化水中, 边加边搅拌, 得3mol/L盐酸。
4mol/L氢氧化钠配制: 称取320g氢氧化钠, 用水定容到2L即得。
3.1.2.3萃取工序: 搅拌条件下, 用3mol/L盐酸萃取反应液3次, 分两层, 上层几乎无色, 下层深棕色。合并下层液体, 用4mol/L氢氧化钠溶液调pH值至8-9。接着用乙酸乙酯萃取四次, 每次750ml, 上层深棕色液体, 下层橙色液体, 合并上层液体。量取适量无水硫酸钠固体干燥8小时以上。
3.1.2.4抽滤减压蒸馏: 过滤除去硫酸钠, 滤液转移到烧瓶中, 旋转蒸发除去乙酸乙酯得到约162.41g粗酯(棕色粘稠液体)。
中间体收入专用的烧瓶中, 称重, 计算收率, 并填写请检单, 由质检部取样后检验合格后, 继续下一工序的生产。
3.1.2.5收率计算公式:
收率=( 中间体的重量×234.29) ÷( α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯重量×303.40) ×100%
3.1.2.6中间体生产结束后按照相关操作规程进行批后清场, 并填写清场记录。
3.2．@@@@@的合成:
3.2.1原材料及其配比:
名称
规格
配比
投料量
中间体
自制
1
162.41g
丙酮
工业级
5.1
0.83L
溴甲烷
工业级
1.2
194.90g
3.2.2工艺操作过程:
3.2.2.1准备: 生产前将溴甲烷冷冻成液体。
3.2.2.2 反应工序: 把162.41g中间体倒入单口烧瓶中, 加入0.83L丙酮, 混合均匀, 置于冰箱中冷冻4～5小时后, 往冷冻的反应瓶中快速加入约194.90g溴甲烷液体(尽量过量些)。震摇均匀, 封口, 放冰箱中冷冻48h以上。
3.2.2.3 过滤, 滤饼用丙酮洗涤后放烘箱中70℃烘干, 得到150g粗品(微带黄色的白色固体)。
3.2.2.3精制工序: 粗品150g置于烧瓶中, 加入适量异丙@@@, 搅拌, 固体不完全溶解, 加热至回流使固体完全溶解, 继续回流1h, 稍冷却, 加入活性炭脱色后再回流8min, 趁热过滤, 滤液在80℃水浴中梯度降温析晶。过滤, 用丙酮洗涤, 室温干燥, 得到白色晶体, 称重 g, 并填写请检单, 由质检部取样后检验合格后, 送到包装间待包装。
3.2.2.5收率计算公式:
收率=( 成品的重量×303.40) ÷( 中间体的重量×398.34) ×100%
3.2.2.6@@@@@生产结束后按照相关操作规程进行批后清场, 并填写清场记录。
3.3注意事项
3.3.1多数有机溶剂及物料对呼吸道有强烈的刺激作用, 上岗前必须穿好工作服, 戴好橡胶手套以及防护口罩、 防护眼镜等防护用品。
3.3.2溴丙烷毒性描述, 溴甲烷是一种高毒化学品。吞噬或吸人均有毒。它可经过皮肤渗入。使用本品应穿戴非橡胶制成的宽松的防护服和手套。必要时应佩戴符合GB 2890有关要求的过滤式防毒面具。如果溴甲烷液体溅到皮肤上或眼睛里, 应迅速用大量清水冲洗。若皮肤上出现疤疹, 可用葡萄糖溶液重复擦洗。若发生诸如头昏、 恶心走路摇晃、 精神呆滞等中毒现象, 则急速进行医疗。本品无特效解毒药。多喝糖水和牛奶对作业者和中毒者有益。工作环境必须保持通风良好, 严禁明火或火种进入工作现场, 严禁穿高跟鞋、 钉子鞋或化纤服装, 严禁用硬器或硬物敲击管道、 设备或相互敲击。严禁非防爆电器、 电线、 插头进入工作场所。
3.3.3必须按工艺规程及设备操作SOP严格操作, 岗前要对设备状态进行严格检查, 发现问题及时上报, 严禁投料量超出工艺要求及超负荷运转。
3.3.4工业金属钠具有强烈的化学活性。能与许多金属或非金属直接化合。在空气中急速氧化。遇水剧烈作用, 引起燃烧爆炸。与皮肤接触易引起烧伤。钠落在眼睛内及黏膜上有灼伤危险。凡与金属钠接触的操作人员, 必须遵守下列规则: 在使用金属钠时必须遵守安全规程。操作人员必须穿着符合规范
的工作服, 戴眼镜、 面罩、 橡胶手套, 以免与皮肤接触引起烧伤。
3.3.5酸、 碱对皮肤有腐蚀作用, 应穿戴防护用品。
3.4.成品包装
3.4.1.原材料
名称
规格
@@@@@成品
自制( ≥99.5)
聚乙烯包装袋
药用级
铝箔袋
10g
@@@@@原料专用标签
自制
3.4.2.操作过程
在内包装间, 将检验合格后的@@@@@成品装进聚乙烯包装袋中, 调整聚乙烯包装袋每袋净重10g～11g, 充满氮气封口, 传至外包间用铝箔袋包装封口。将标签贴于铝箔地外表面。并注明批号、 生产日期、 有效期、 毛重、 净重等信息。
3.4.3. @@@@@原料成品标签
3.4.4产品外包装标签设计样稿

@@@@@
Glycopyrrolate

[批准文号] 国药准字X××××××××号
[产品批号]
[生产日期] XXXX年XX月XX日
[有效期至] XXXX年XX月
[贮 藏]密闭保存
[规 格] 10g/袋
[净 重]
[生产单位]
企业名称: 清远嘉博制药有限公司
地 址: 广东省清远市高新技术产业开发区生物医药城
邮政编码: 511517
联系电话:

下层当废液处理
N-@@@-3-吡咯烷@@@
上层当废液处理
金属钠
4工艺流程图
α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯
乙酸乙酯萃取4次
合并下层溶液, 4mol/LNaOH调节pH至8-9
3mol/L盐酸萃取3次
N-@@@-3-吡咯烷@@@钠

合并上层溶液
搅拌反应, 加热回流

石油醚

取样检测
加入无水硫酸钠干燥8h
快速加入液体溴甲烷
丙酮

过滤, 丙酮洗涤滤饼
混匀, 冷冻
混匀, 冷冻
中间体
旋蒸
过滤

活性炭
异丙@@@

水浴析晶
趁热过滤
@@@@@粗品
入库
包装
室温干燥, 得产品
取样检测
过滤, 滤饼用丙酮洗涤
加热回流1h

5.设备一览表
编号
名 称
规 格
材 质
数量
用 途
1
玻璃烧瓶

2
分液漏斗

3
旋转蒸发仪
20 L
玻璃
2台
蒸馏
4
冰柜
－
－
1
结晶
5
真空干燥箱
－
不锈钢
2台
熔化
6
水浴锅

7
氮气瓶
－
钢
3
贮存氮气
6.原辅料一览表
名 称
规 格
供 应 商
金属钠
≥98.0%
盐城信宜医药化工有限公司
α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯
≥99.8%
南京新化原化工有限公司
1-@@@-3-吡咯烷@@@
≥95.0%
广州竞力化玻仪器有限公司
石油醚
≥97.5%
南京新化原化工有限公司
盐酸
工业级
广州化学试剂厂
氢氧化钠
≥96.0%
上海凌峰化学试剂有限公司
乙酸乙酯
≥96.5%
上海润捷化学试剂有限公司
无水硫酸钠

丙酮
≥98.0%
天津大茂化学试剂厂
溴甲烷
≥99.0%
天津市津梅化工有限公司
活性炭
≥99.0%
浙江衢化氟化学公司
异丙@@@
95-105
天津市海纳川科技发展有限公司

7.@@@@@生产原辅料质量标准
7.1 金属钠
英文名: Sodium metal
分子式: Na
分子量 : 22.99
本品含量以钠( Na) 的质量分数计, 不得少于99.2%。
【性状】银灰色块状, 新切断面呈银白色。
【含量测定】
原理: 金属钠与乙@@@反应再经水解定量生成氢氧化钠溶液, 以溴甲酚绿-@@@红为指示剂, 用盐酸标准滴定溶液滴定至终点, 根据盐酸标准滴定溶液的消耗量, 确定钠含量。
方法: 用滤纸仔细揩去金属钠上的白油, 从中间部位切取约2.5ｇ的钠块, 用镊子夹住, 迅速放入干燥的称量瓶中, 用减量法称量, 精确至0.0002ｇ。置于盛有60mL乙@@@的200mL烧杯中, 盖上表面皿。待钠完全反应并使溶液冷却至室温后, 用20mL～30mL水冲洗表面皿, 洗水并入样品溶液。将溶液全部转移至1000mL的容量瓶内, 用水稀释至刻度, 摇匀。贮于清洁干燥的塑料瓶中, 此溶液为试验溶液Ａ, 用移液管移取25mL试验溶液Ａ, 置于250mL的锥形瓶内。加10滴溴甲酚绿-@@@红指示液, 用0.1mol/L盐酸标准滴定溶液滴定至试验溶液由绿变为暗红色, 煮沸2min, 冷却后继续滴定至溶液再呈暗红色。空白试验是在移取试验溶液的同时, 移取25mL水。其它操作和加入的试剂量与试验溶液相同。
结果计算:
金属钠含量以钠( Na) 的质量分数计, 数值以％表示, 按下式计算:
金属钠%＝[( V1- V2) ×C×0.02299×100]÷(m×25÷1000)
　　式中: V1—滴定试验溶液所消耗盐酸滴定液体积的数值, 单位为毫升( mL) ;
V2—滴定空白溶液所消耗盐酸滴定液的体积数值, 单位为毫升( mL) ;
C—盐酸滴定液浓度的准确数值, 单位为摩尔每升( mol／L) ;
m—试料的质量数值, 单位为克( g) ;
0.02299—钠( Na) 的摩尔质量的数值, 单位为克每摩尔( g／mol)
【类别】 原料合成催化剂。
【贮藏】 密封保存。
7.2 1-@@@-3-吡咯烷@@@
英文名: 1-methyl-3-pyrrolidinol
分子式: C5H11NO
分子量: 101.15
本品含量按面积归一化法以峰面积计算, 应不低于95.0%。
【性状】 本品应为无色或淡黄色液体。
【检查】
相对密度 本品的相对密度( 中国药典 附录VI A相对密度测定法 )
应为0.9200～0.9230。
折光率 本品的折光率( 中国药典 附录VI F折光率测定法) ,在20℃时应为1.4630～1.4650。
水分 本品的水分( 中国药典 附录Ⅷ M水分测定法) 应小于0.3%。
【含量测定】 采用气相色谱法测定。
色谱条件: 毛细管柱KB-624毛细管柱( 30m×0.53mm, 涂层厚3μm) ; 温度: 进样口: 190℃: 检测器: 220℃; 色谱柱以程序升温方式: 柱温80℃维持 1分钟, 再以每分钟20℃的速率升至180℃, 维持34min, 分流比为30:1; 以氮气为载气, 吹扫量为每分钟2.0ml, 进样量: 1μL。各色谱峰的分离度均应符合规定。
测定方法: 取样品10mg, 精密称定, 置10mL量瓶中, 加甲@@@稀释至刻度, 摇匀, 取1μL注入气相色谱仪, 记录色谱图; 按面积归一化法以峰面积计算含量, 应不低于95.0%。
7.3 α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸甲酯
英文名: Methyl cyclopentylphenylglycolate
分子式: C14H18O3
分子量: 234.29
本品含量应不得少于95.0%。
【性状】 本品应为浅黄色液体。
【检查】 水分 本品的水分( 中国药典 附录Ⅷ M水分测定法) 应小于0.3%。
沸点 本品的沸点应为131-134℃/4mmHg
【含量测定】采用液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂; 以甲@@@-水( 75 :25) 为流动相; 检测波长210nm, 柱温30℃, 流速0.8ml/min。
测定法 取本品约10mg, 置50ml量瓶中, 加甲@@@稀释至刻度, 摇匀, 精密量取上述溶液1ml, 置10ml容量瓶, 用甲@@@定容至刻度, 作为供试品溶液。取上述溶液20ul注入液相色谱仪, 记录色谱图。按面积归一化法以峰面积计算, 应不低于95.0%。
7.4 盐 酸
英文名: Hydrohloric Acid
分子式: HCl
分子量: 36.46
本品含HCL应≥31.0%。
【性状】本品为无色或黄色透明液体; 水溶液呈强酸性。
【鉴别】 本品显氯化物的鉴别反应( 附录Ⅲ) 。
【检查】
炽灼残渣 将蒸发皿在800℃灼烧恒重,称重。称取50g样品置恒重过的蒸发皿中, 小火蒸发掉大部分样品后, 冷却至室温。加1ml硫酸, 加热至干后, 然后放在箱式电阻炉中800℃灼烧15分钟, 取出冷却至室温称重。遗留残渣应≤0.15%。
【含量测定】 取3ml样品, 置盛有15ml水并已称量的100ml碘瓶中, 精密称重, 混匀, 加2～3滴溴甲酚绿指示液, 用氢氧化钠标准滴定液( 1mol/L) 滴定, 滴定至溶液由黄色变为蓝色为终点。
【类别】酸化剂。
【贮藏】密封保存。
5．编制依据: 化工商品检验手册。
7.5 氢氧化钠
英文名: Sodium hydroxide
分子式: NaOH
分子量: 40.00
本品含总碱量作为氢氧化钠( NaOH) 计算, 不得少于97.0%～100.5%;总碱量中碳酸钠(Na2CO3)不得过2.0%。
【性状】 本品为熔制的白色干燥颗粒、 块、 棒或薄片; 质坚脆, 折断面显结晶性; 引湿性强, 在空气中易吸收二氧化碳。
本品在水中极易溶解, 在乙@@@中易溶。
【鉴别】 本品的水溶液显钠盐的鉴别反应。( 《中国药典》二部附录Ⅲ)
【检查】 碱度 取本品加水溶解制成每1ml中含0.1mg的溶液, 依法测定( 《中国药典》二部附录Ⅵ H) , PH值不得小于11.0。
溶液的澄清度及颜色 取本品1.0ml,加水20ml溶解, 溶液应澄清无色。
氯化物 取本品0.50g,依法检查( 《中国药典》二部附录Ⅷ A) ,与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.01%)
硫酸盐 取本品1.0g依法检查( 《中国药典》二部附录Ⅷ B) ,与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.02%)
钾盐 取本品0.25g,加水5ml溶解后,加醋酸使成酸性,置冰浴中冷却,再加亚
硝酸钴钠试液数滴,不得发生浑浊。
铝盐与铁盐 取本品5g, 加稀盐酸50ml溶解后, 煮沸, 放冷, 加氨试液使成碱性, 滤过, 滤渣用水洗净, 并炽灼至恒重, 遗留残渣不得过5mg。
重金属 取本品1.0g, 加水5ml与稀盐酸11ml溶解后, 煮沸, 放冷, 加酚酞指示剂1滴与氨试液适量至溶液显淡红色, 加醋酸盐缓冲液( pH3.5) 2ml与水适量使成25ml,依法检查( 《中国药典》二部附录Ⅷ H第一法) ,含重金属不得过百万分之二十。
【含量测定】 取本品约2g, 精密称定, 置250ml量瓶中, 加新沸过的冷水适量使溶解, 放冷, 用水稀释至刻度, 摇匀, 精密量取25ml, 加酚酞指示液3滴, 用硫酸滴定液( 0.1mol/L) 滴定至红色消失, 记录消耗硫酸滴定液( 0.1mol/L) 的容积( ml) , 加@@@橙指示液2滴, 继续滴加硫酸滴定液( 0.1mol/L) 至显持续的橙红色, 根据前后两次消耗硫酸滴定液( 0.1mol/L) 的容积( ml) , 算出供试量中的总碱量( 作为NaOH计算) , 并根据加@@@橙指示液后消耗硫酸滴定液( 0.1mol/L) 的容积( ml) , 算出供试量中Na2CO3的含量。每1ml硫酸滴定液( 0.1mol/L) 相当于8.00mg的NaOH或21.20mg的Na2CO3。
【类别】药用辅料, PH值调节剂。
【贮藏】密封保存。
5．编制依据: 《中国药典》二部标准。
附页法定标准: 《中国药典》二部标准。
7.6 乙酸乙酯
英文名: Ethyl acetate
分子式: C4H8O2
分子量: 88.11
本品含量不得少于99.0%
【性状】外观: 透明液体, 无悬浮杂质。
【水分】按GB/T 12717- 中规定的方法进行, 水分不高于0.10%。
【含量测定】
色谱条件: 色谱柱: DB-5(30m×0.32mm×0.25μm), 柱温: 60℃, 汽化室温度: 210℃, 检测器温度: 200℃, 进样量0.2μL。
方法: 按GB/T 12717- 中规定的方法进行, 结果计算。本品含量不得少于99.0%
计算公式: ωi=fi Ai /∑fi Ai×[100-ω(H2O)]
式中: fi——被测组分i的校正因子;
Ai——被测组分i的峰面积;
ω(H2O) ——样品中水的质量分数;
∑fi Ai ——各测组分校正峰面积之和。
【类别】有机溶剂。
【贮藏】 密封保存。
5．编制依据: 中华人民共和国国家标准GB/T 3728- 、 GB/T 12717- 。
附页法定标准: 中华人民共和国国家标准GB/T 3728- 、 GB/T 12717- 。
7.7 石油醚
英文名: Petroleum ethe
【性状】为无色透明具有特殊臭味, 易挥发的液体。极易燃烧, 不溶于水, 可与乙@@@、 苯、 三氯甲烷、 二硫化碳、 乙醚和油类混溶。
【相对密度】0.655～0.681(20℃)。
【沸程】按GB/T615的规定测定。在规定温度内馏出物体积不得少90.OmL。沸程为90～120℃。
【酸 度】量取100mL无二氧化碳的水,加2滴@@@红指示液(1g/L),用氢氧化钠滴定液( 0.01mol/L) 滴定至溶液呈黄色,并保持30s。加77.5mL(50g)样品,在分液漏斗中振摇3min,静置分层。分出50mL水相,用氢氧化钠滴定液( 0.01mol/L) 滴定至溶液呈黄色,并保持30s。结果按GB/T9736— 中5.2.2的规定计算。酸度≤0.0015% 。
【水分】 量取15.5mL(10g)样品,以10mL甲@@@和10mL三氯甲烷为溶剂,按GB/T606的规定测定。水分应≤0.015%。
【蒸发残渣】 量取155mL(100g)样品,按GB/T9740的规定测定, 蒸发残渣≤0.001( w/%) 。
【类别】 化学试剂。
【贮藏】 密封保存。
【包装与储运】包装与储运按SH0164-92《石油产品包装储运及交货验收规则》进行。储存、 输转和使用应做到专罐、 专线、 专车, 不行与其它油品混装, 绝对禁止混入含四乙基铅的汽油和被黄曲霉污染的物质, 盛装容器应干净。本产品易
燃易爆, 储运容器应符合安全规定, 防止日晒雨淋, 保存于阴凉通风、 远离火源、 有防火措施的地方。
5．编制依据: 中华人民共和国国家标准GB/T 15894- 。
附页法定标准: 中华人民共和国国家标准GB/T 15894- 。

7.8 丙酮
英文名: acetone
分子式: C3H6O
分子量: 58.08
本品含量按面积归一法计算不得低于99.5%
【性状】 本品为无色透明液体, 具有特殊臭味, 易燃, 能与水、 @@@及多种有机溶剂互溶。
相对密度 本品的相对密度( 中国药典 附录VI A ) 应在0.787～0.791。
沸点 按GB/T616的规定测定测定沸点, 沸点温度应在56±1℃。
蒸发残渣 量取127mL(100g)样品,按GB/T9740的规定测定。残渣质量不得大于1.0mg。
与水混合试验 量取25mL样品,加25mL水,摇匀,放置30min,溶液应保持澄清。
【含量测定】 照残留溶剂测定法( 中国药典 二部附录Ⅷ P第三法) , 色谱柱为DB-WAX毛细管色谱柱, 柱温40℃; 进样温度150℃, 检测温度为150℃, 采用氢火焰离子化检测器(FID), 进样1μl, 依法测定。用面积归一法计算。
【类别】 化学试剂。
【贮藏】密闭保存。
5．编制依据: 中华人民共和国国家标准GB 686-89。
附页法定标准: 中华人民共和国国家标准GB 686-89。

7.9溴甲烷
英文名: Methyl bromide
分子式: CH3Br
分子量: 94.94
本品含量不得少于98.5%。
【性状】常温常压下, 为无色气体。在受压或冷冻状态下, 为无色或淡黄色的透明液体。
【不挥发物含量测定】 快速量取20.0mL试样置于已知质量的锥形瓶(精确至0.0002g)中, 放于水浴上, 维持30～50℃, 在通风橱中蒸发至干, 将锥形瓶自水浴上移开, 瓶外壁用滤纸擦干净, 再将其置于预先调节并恒温至110士2℃的烘箱中加热1h, 取出, 放入干燥器内冷却至室温称量(精确至0.0002g),试样的不挥发物质量百分含量(X)按下式计算, 应≦0.1%。
X=( m1-m2) ×100/1.73V
式中:m1—不挥发物和锥形瓶的质量, g;
m2—锥形瓶质量, g;
V—试样的体积, mL;
1.73—试样的密度, g/cm3。
【含量的测定】气相色谱法
(1) 面积归一化法
将适量试样注入色谱仪进行分析。测量每个杂质和主组分的峰面积, 以面积归一化法计算每个组分的体积分数。并将所得结果与本标准测定结果进行归一化处理。
(2) 气相色谱条件
检测器: 火焰离子化检测器(FID); 色谱柱: DB-WAX毛细管柱, 柱温70℃, 汽化室温度100℃, 检测器温度: 150℃, 载气: 氮气, 进样量1µL。
(3)操作步骤
将溴甲烷试样注入洁净干燥的玻璃量筒中, 迅速将其放入冰浴, 然后把微量进样器放入溴甲烷中一同冷冻约5min, 快速进样1µL左右, 按面积归一化法计算含量。
(4)计算公式: 含量=溴甲烷的面积百分比×( 100-不挥发物的百分含量)
【类别】 原料。
【贮藏】 密封保存。
【包装与储运、 安全】
1) 溴甲烷原药的包装及其标志应符合GB 3796中的有关规定, 并加商标。
2) 溴甲烷原药应用清洁干燥、 带铜阀的专用钢瓶包装, 应无泄漏。钢瓶在灌装前经工厂检验部门按劳动部颁发的气瓶安全监察规程进行检查, 合格后, 方可灌装。
3) 溴甲烷钢瓶充装量不得大于1.57kg/L。主要包装规格为40kg和100kg。
4) 贮运时, 严防潮湿、 曝晒和猛烈撞击, 防止野蛮装卸。
5) 溴甲烷钢瓶应贮存在通风、 干燥的室内仓库中。
6) 安全:溴甲烷是一种高毒化学品。吞噬或吸入均有毒。它可经过皮肤渗入。使用本品应穿戴非橡胶制成的宽松的防护服和手套。必要时应佩戴符合GB 2890有关要求的过滤式防毒面具。如果溴甲烷液体溅到皮肤上或眼睛里, 应迅速用大量清水冲洗。若皮肤上出现疤疹, 可用葡萄糖溶液重复擦洗。若发生诸如头昏、 恶心走路摇晃、 精神呆滞等中毒现象, 则急速进行医疗。本品无特效解毒药。多喝糖水和牛奶对作业者和中毒者有益。
5．编制依据: 中华人民共和国国家标准GB 434-1995。
附页法定标准: 中华人民共和国国家标准GB 434-1995。

7.10异丙@@@
英文名: Isopropyl alcohol
分子式: (CH3)2CH0H
分子量: 60.10
含量不低于99.7%。
【性状】本试剂为无色透明液体。微有乙@@@气味, 能与水、 @@@、 醚相混溶。易燃。
【检查】
密度 按GB/T 611-1988中5.1条规定测定, 密度0.784-0.786g/mL( 20℃) 。
蒸发残渣 量取127mL(100g )样品, 按GB/T 9740-1988规定测定( ≤0.001%) 。
与水混合试验 量取10mL(7.8g)样品, 加30m L水, 混匀。溶液应澄清。
水分 按GB/T 606-1988规定测定。其中:量取5mL(3.9g)样品, 以10mL甲@@@为溶剂, 水分≤0.2%。
【含量测定】
照残留溶剂测定法( 中国药典 二部附录Ⅷ P第三法) 测定, 测定条件: 色谱柱为DB-WAX毛细管色谱柱, 柱温70℃; 气化室温度150℃, 检测温度为150℃, 检测器:采用氢火焰离子化检测器(FID), 载气:氮气, 进样量为0.2μl, 依法测定。用面积归一法计算。
【类别】 化学试剂。
【贮藏】 密封保存。
5．编制依据: 中华人民共和国化工行业标准HG/T2892-1997。
附页法定标准: 中华人民共和国化工行业标准HG/T2892-1997。
7.11药用炭
英文名: Medicinal Charcoal
分子式: C
分子量: 12
【性状】本品为黑色粉末, 无臭, 无味, 无砂性。
【检查】酸碱度 取本品2.5g, 加水50ml, 煮沸5分钟, 冷却, 滤过, 滤渣用水洗涤, 合并滤液与洗液使成50ml; 滤液应澄清, 遇石蕊试纸应显中性反应。
氯化物 取酸碱度项下的滤液10ml, 加水稀释成200ml。摇匀; 分取20ml, 依法检查( 《中国药典》二部附录Ⅷ A) , 与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较, 不得更浓( 0.1%) 。
硫酸盐 取酸碱度项下剩余的滤液20ml, 依法检查( 《中国药典》二部附录Ⅷ B) , 与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较, 不得更浓( 0.05%) 。
未炭化物 取本品0.25g, 加氢氧化钠试液10ml, 煮沸, 滤过, 滤液如显色, 与对照液( 取比色用氯化钴液0.3ml, 比色用重铬酸钾液0.2ml, 水9.5ml混合制成) 比较, 不得更深。
酸中溶解物 取本品1.0g, 加水20ml与盐酸5ml, 煮沸5分钟, 滤过, 滤渣用热水10ml洗净, 合并滤液与洗液, 加硫酸1ml; 蒸干后, 炽灼至恒重, 遗留残渣不得过10mg。
干燥失重 取本品, 在120℃干燥至恒重, 减失重量不得过10.0%。( 《中国药典》二部附录Ⅷ L)
炽灼残渣 取本品约0.50g, 加乙@@@2～3滴湿润后, 依法检查( 《中国药典》二部附录Ⅷ N) 遗留残渣不得过3.0%。
铁盐 取本品1.0g, 加1mol/L盐酸溶液25ml, 煮沸5分钟, 放冷, 滤过, 用热水30ml分次洗涤残渣, 合并滤液与洗液, 加水适量使成100ml, 摇匀; 精密量取5ml; 置50ml纳氏比色管中, 依法检查( 《中国药典》二部附录Ⅷ G) , 与标准铁溶液2.5ml制成的对照液比较, 不得更深( 0.05%) 。
锌盐 取本品1.0g, 加水25ml, 煮沸5分钟, 放冷, 滤过, 用热水30ml分次洗涤残渣, 合并滤液与洗液, 加水适量使成100ml, 摇匀, 精密量取5ml; 置50ml纳氏比色管中, 加抗坏血酸0.5g, 加盐酸溶液( 1→2) 4ml与亚铁氰化钾试液3ml, 加水稀释至刻度, 摇匀, 如发生浑浊, 与标准锌溶液[精密称取硫酸锌( ZnSO4·7H2O) 44mg, 置100ml量瓶中, 加水溶解并稀释至刻度, 摇匀, 精密量取10ml, 置另一100ml量瓶中, 加水稀释至刻度, 摇匀, 即得。每1ml相当于10μg的Zn]2ml用同一方法制成的对照液比较, 不得更浓( 0.02%) 。
重金属 取本品1.0g, 加稀盐酸10ml与溴试液5ml, 煮沸5分钟, 滤过, 滤渣用沸水35ml洗涤, 合并滤液与洗液, 加水适量使成50ml, 摇匀; 分取20ml, 加酚酞指示液1滴, 并滴加氨试液至溶液显淡红色, 加醋酸盐缓冲液( pH3.5) 2ml与水适量使成25ml, 加抗坏血酸0.5g溶解后, 依法检查( 《中国药典》二部附录Ⅷ H第一法) , 5分钟时比色, 含重金属不得过百万分之三十。
吸着力 ( 1) 取干燥至恒重的本品1.0g, 加0.12%硫酸奎宁溶液100ml, 在室温不低于20℃下, 用力振摇5分钟, 立即用干燥的中速滤纸滤过, 分取续滤液10ml, 加盐酸1滴与碘化汞钾试液5滴, 不得发生浑浊。
( 2) 精密量取0.1%亚甲蓝溶液各50ml, 分别置两个100ml具塞量筒中, 一筒中加干燥至恒重的本品0.25g, 密塞, 在室温不低于20℃下, 强力振摇5分钟, 将两筒中的溶液分别用干燥的中速滤纸滤过, 精密量取续滤液25ml, 分别置两个250ml量瓶中, 各加10%醋酸钠溶液50ml, 摇匀后, 在不断旋动下, 精密加碘滴定液( 0.05mol/L) 35ml, 密塞, 摇匀, 放置, 每隔10分钟强力振摇1次, 50分钟后, 用水稀释至刻度, 摇匀, 放置10分钟, 分别用干燥滤纸滤过, 精密量取续滤液各100ml, 分别用硫代硫酸钠滴定液( 0.1mol/L) 滴定。两者消耗碘滴定液( 0.05mol/L) 的差数不得少于1.2ml。
【类别】 吸附药。
【贮藏】 密封保存。
【制剂】药用炭片。
5．编制依据: 《中国药典》二部标准。
附页法定标准: 《中国药典》二部标准。

8.@@@@@中间体质量标准
7.7α-环戊基-α-苯基-α-羟基乙酸-N-@@@-吡咯烷酯
英文名:
分子式: C18H25O3N
分子量: 303.40
本品含量应不得少于85.0%。
【性状】 本品应为棕色油状液体。
【检查】 取本品适量, 照紫外-可见分光光度法( 附录Ⅳ A) 测定, 在258nm与264nm的波长处有最大吸收, 在255nm与262nm的波长处有最小吸收。
【含量测定】采用液相色谱法测定
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂; 以戊烷磺酸钠溶液( 取戊烷磺酸钠0.2g与无水硫酸钠1.0g溶于615ml水中, 加0.5mol/L硫酸 3.0ml) -乙腈-甲@@@( 615:235:150) 为流动相; 检测波长222nm, 柱温: 35℃, 流速1.0ml/min。
测定法 取本品约10mg, 置100ml量瓶中, 加甲@@@稀释至刻度, 摇匀, 作为供试品溶液。取上述溶液20ul注入液相色谱仪, 记录色谱图。按面积归一化法以峰面积计算, 应不低于85.0%。

9.@@@@@质量标准
@@@@@
Gelongxiu’an
Glycopyrrolate

C
OH
COO
N
CH
3
H
C
3
+
_
.
Br

C19H28BrNO3 398.34
1. 目的: 建立@@@@@质量标准。
2. 范围: @@@@@。
3. 责任人: 检验人员
4. 程序
本品为溴化3-羟基-1,1-二@@@吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯。按干燥品计算, 含C19H28BrNO3不得少于99.0%。
【性状】 本品为白色结晶性粉末, 无臭, 味苦。
本品在水, 甲@@@或乙@@@中易溶, 在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。
熔点 本品的熔点( 附录IV C) 为191～195℃( 熔距不得超过2℃) 。
【鉴别】 ( 1) 取本品约50mg, 用稀醋酸5ml溶解, 加碘化铋钾试液数滴, 即产生橙色沉淀。
( 2) 取本品适量, 加水溶解并稀释制成每1ml中含@@@@@0.5mg的溶液, 照紫外-可见分光光度法( 附录IV A) 测定, 在258nm与264nm的波长处有最大吸收, 在254nm与261nm的波长处有最小吸收。
( 3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱( 光谱集308) 一致。
( 4) 本品的水溶液显溴化物的鉴别反应( 附录Ⅲ) 。
【检查】
有关物质 取本品适量, 加乙@@@溶解并稀释制成每1ml中约含50mg的溶液, 作为供试品溶液; 精密量取适量, 用乙@@@定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液, 作为对照溶液。照薄层色谱法( 附录 V B) 试验, 取供试品溶液与对照溶液各5ul, 分别点于同一硅胶G薄层板上, 以乙酸乙酯-