HRT与乳腺癌——WHI再解读(IMS2011).ppt

HRT HRT HRT HRT 与乳腺癌与乳腺癌与乳腺癌与乳腺癌 WHIWHIWHIWHI再解读再解读再解读再解读(IMS(IMS(IMS(IMS 2011)2011)2011)2011)医学部医学部医学部医学部 杨子平杨子平杨子平杨子平有关绝经的主要协会和组织有关绝经的主要协会和组织+国际绝经协会国际绝经协会（International Menopause Society,IMS)+北美绝经协会北美绝经协会（The North American Menopause Society，NAMS)+欧洲男女更年期协会欧洲男女更年期协会（The European Menopause and Andropause Society，EMAS）+（美国）内分泌协会（美国）内分泌协会（The Endocrine Society）+亚太绝经联盟亚太绝经联盟（Asia-Pacific Menopause Federation，APMF）+中华医学会妇产科分会绝经学组中华医学会妇产科分会绝经学组20072007年指南题年指南题目目+IMS Updated Recommendations on postmenopausal hormone therapy+国际绝经协会关于绝国际绝经协会关于绝经后激素治疗的更新经后激素治疗的更新建议建议2011年指南题目Updated IMS recommendations onpostmenopausal hormone therapy andpreventive strategies for midlife health国际绝经协会关于绝经后激素治疗和中年健康的预防策略的更新建议+介绍介绍+管理原则管理原则+激素治疗治疗获益激素治疗治疗获益（2007 HT2007 HT，2011 2011 HRTHRT）总论总论绝经后骨质疏松绝经后骨质疏松心血管病心血管病其他获益其他获益+激素治疗的潜在的严重不良事件激素治疗的潜在的严重不良事件乳腺癌乳腺癌子宫内膜癌子宫内膜癌血栓和心血管事件血栓和心血管事件+替代治疗方法替代治疗方法+研究研究+结论结论+附录：重要的信息附录：重要的信息2007 和 2011年指南框架介绍部分介绍部分+2011强调：IMS不接受WHI一些试验结果的解读。+WHI试验是什么？为什么不接受？WHI（Womens Health Initiative）设计研究绝经后女性常见死因，如癌症，CVD和骨折，控制和预防临床研究1992年开始，预计2007年结束，全美国40个中心随机化的临床试验：64500患者临床观察研究：100,000患者低脂饮食试验:减低乳腺癌和结直肠癌以及冠心病？HRT试验：冠心病的一级预防，降低骨折？乳腺癌的增加作为不良事件补充VitD和钙剂试验：降低骨折和结直肠癌？有些早期观察试验发现增加，但一直在争论WHI HRT试验1993-1998年纳入50-79岁健康女性，随机对照双盲有子宫女性，0.625mg CEE/2.5MPA QD雌孕臂：计划2007停止，实际2002提前结束，平均随访5.2年16,608名患者随机化 8506(E+P)8102(安慰剂）切子宫女性，0.625mg CEE QD单雌臂：计划随访9年，2004年提前结束，平均随访6.8年10,739名患者随机化 5310(E)5429(安慰剂）为什么会引起极大的恐慌？WHI E+P WHI E+P 臂认为：臂认为：+侵袭性乳腺癌侵袭性乳腺癌+冠心病冠心病+肺栓塞肺栓塞+卒中卒中风险增高髋骨骨折内膜癌结直肠癌风险降低WHI E WHI E 臂认为：臂认为：+卒中卒中风险增高乳腺癌结直肠癌冠心病肺栓塞风险不变髋骨骨折风险减低小背景：如何看统计量小背景：如何看统计量（风险比，相对危（风险比，相对危（风险比，相对危（风险比，相对危险度）险度）险度）险度）统计量（低值高值，95%置信区间）例子：1.39(0.7-4.0)本次试验人群结果估计总体人群情况+1：风险增加：风险增加+1：风险降低：风险降低+=1：风险不变：风险不变低值1：人群风险增加高值1：人群风险降低1在高低值之间：风险不具备统计学意义E+P E+P 乳腺癌再分析乳腺癌再分析+平均随诊平均随诊5.6年年 乳腺癌风险比乳腺癌风险比 1.24（1.01-1.54）？）？进入试验年限进入试验年限HRHR1 12 23 34 45 566之前没有使之前没有使用过用过HRTHRT0.480.48(0.19-1.20)(0.19-1.20)0.650.65(0.34-1.25)(0.34-1.25)0.960.96(0.51-1.82)(0.51-1.82)1.451.45(0.85-2.45)(0.85-2.45)1.611.61(0.88-2.94)(0.88-2.94)1.241.24(0.75-2.05)(0.75-2.05)之前使用过之前使用过HRTHRT0.900.90(0.26-3.15)(0.26-3.15)1.101.10(0.47-2.61)(0.47-2.61)3.093.09(0.84-11.27)(0.84-11.27)2.162.16(0.66-7.05)(0.66-7.05)3.563.56(1.18-10.73)(1.18-10.73)1.991.99(0.52-7.60)(0.52-7.60)全部全部0.600.60(0.29-1.23)(0.29-1.23)0.770.77(0.46-1.30)(0.46-1.30)1.261.26(0.73-2.20)(0.73-2.20)1.541.54(0.95-2.49)(0.95-2.49)1.991.99(1.18-3.35)(1.18-3.35)1.351.35(0.85-2.16)(0.85-2.16)初次使用者没有增加！之前使用过HRT患者第五年增加，第六年风险不存在，结果不确定E E 乳腺癌具体结果乳腺癌具体结果+平均随诊7.1年 侵袭性乳腺癌风险比 0.80（0.62-1.04）+和之前是否使用过HRT也没有关系总结：总结：WHIWHI试验中关于乳腺癌的结论试验中关于乳腺癌的结论是什么是什么+单雌激素臂：随访7.17.1年风险没有增加风险+雌孕激素臂：初次使用者使用5.65.6年没有增加风险使用过HRT患者，只有第5 5年风险增加，第6 6年风险消失WHI的雌激素加孕激素疗法的数据表明在平均随访的5.6年乳腺癌的风险增加，但即使在矫正了混杂因素，这个增加也没有统计学意义。研究之前未使用HRT的妇女一直到开始治疗后的7年内也没有乳腺癌的更高风险。IMS 2007 IMS 2007 附录附录WHI的雌激素加孕激素疗法的数据表明在平均随访的5.6年乳腺癌的风险增加。然而，研究之前未使用HT的妇女一直到开始治疗后的7年内也没有乳腺癌的更高风险。IMS 2011 附录强调增加的风险没有统计意义IMS 2007 IMS 2007 附录附录+WHI研究结果证实7.1年的单雌激素治疗在切除子宫的妇女中不增加乳腺癌的风险。+在护士健康研究中的前瞻性队列研究也报告，雌激素暴露15年内，单雌激素不增加乳腺癌的风险。IMS 2011 附录同2007（增加）如下：关于单雌激素的数据有矛盾，有些报道了短期应用增加乳腺癌诊断，但是另外一些没有。强调还是有争论的WHIWHI还那么重要吗？还那么重要吗？证据的级别（证据的级别（GRADEGRADE系统）系统）A级证据（高质量）（高质量）：良好的：良好的RCT的一致结论，没有偏倚的临床观察试验的一致结论，没有偏倚的临床观察试验的特别强烈的结论的特别强烈的结论B级证据（中质量）（中质量）：有严重限制的：有严重限制的RCT（结论不一致，方法学缺陷，不（结论不一致，方法学缺陷，不直接或不准确的证据）的证据，没有偏倚的临床观察研究的不一般的结直接或不准确的证据）的证据，没有偏倚的临床观察研究的不一般的结论论C级证据（低质量）（低质量）：至少一个有争议的结论提供的证据，这个结论来自：至少一个有争议的结论提供的证据，这个结论来自观察研究或有严重不足的随机对照研究或为间接证据。观察研究或有严重不足的随机对照研究或为间接证据。D级证据（极低质量）（极低质量）：至少有一个有争议的结论提供的证据，结论来自：至少有一个有争议的结论提供的证据，结论来自非系统的临床观察或很间接的证据非系统的临床观察或很间接的证据证据应用范围（证据应用范围（GRADEGRADE系统）系统）A级证据（高质量）（高质量）：在多数情况下适用于大部分患者。结果可靠，进一步的研究不太可能改变目前的结论。B级证据（中质量）（中质量）：在大多数情况下适用于大部分患者。进一步研究（如果实施的话），有可能会对目前的评估有影响甚至改变目前的结论。C级证据（低质量）（低质量）：有高质量的证据时结论可能会改变，进一步的研究极有可能对我们的评估有重要的影响甚至可能改变我们的结论。D级证据（极低质量）（极低质量）：有高质量的证据时结论可能会改变，因为至少一个有争议的结论，任何评估都是很不确定的。WHIWHI试验被降级（试验被降级（GRADEGRADE系统）系统）A级证据（高质量）（高质量）：良好的：良好的RCT的一致结论，没有偏倚的临床观察试验的一致结论，没有偏倚的临床观察试验的特别强烈的结论的特别强烈的结论B级证据（中质量）（中质量）：有严重限制的：有严重限制的RCT（结论不一致，方法学缺陷，不（结论不一致，方法学缺陷，不直接或不准确的证据）的证据，没有偏倚的临床观察研究的不一般的结直接或不准确的证据）的证据，没有偏倚的临床观察研究的不一般的结论论C级证据（低质量）（低质量）：至少一个有争议的结论提供的证据，这个结论来自：至少一个有争议的结论提供的证据，这个结论来自观察研究或有严重不足的随机对照研究或为间接证据。观察研究或有严重不足的随机对照研究或为间接证据。D级证据（极低质量）（极低质量）：至少有一个有争议的结论提供的证据，结论来自：至少有一个有争议的结论提供的证据，结论来自非系统的临床观察或很间接的证据非系统的临床观察或很间接的证据WHI试验开始被认为是A级证据WHI试验现在被认为是B级证据+一致认为由于大的脱落率适用人群不合适（年龄大）之前用过激素等原因+WHI的研究结论被认为是B级，等同于一般的观察研究。美国内分泌协会（美国内分泌协会（美国内分泌协会（美国内分泌协会（2010201020102010）国际绝经协会（）国际绝经协会（）国际绝经协会（）国际绝经协会（2011201120112011）E+P组:50-59:33.4%60-69 45.3%70以上：21.3%。E组:50-59:30.8%60-69:45%70以上：24.2%E+P组：42%E组：53.8%临床问题临床问题+WHI实验这实验这个个证证明明HRT会增加乳腺癌的会增加乳腺癌的发发生率，所以我不用。生率，所以我不用。解决思路：解决思路：认认可客可客户对户对于于HRT治治疗疗的关注的关注 2.询问询问客客户户关于关于WHI的的观观点和了解程点和了解程度，并确度，并确认认是否是其最关注的是否是其最关注的问题问题。3.解解释释IMS2011版关于版关于WHI的解的解读读 4.询问询问客客户对户对于以上沟通于以上沟通问题问题是否是否还还有疑有疑问问。IMS 2007IMS 2007+应该使妇女放心的是乳腺癌和HT的关系不大（小于0.1%/年）。IMS 2011应该使妇女放心的是乳腺癌和HRT的关系不大（小于0.1%/年，或者小于1个人每1000人使用一年）。IMS 2011 IMS 2011 如何表述危险度如何表述危险度WHO分类发生率(P)很常见P 1/10常见1/100 P 1/10少见1/1000 P 1/100罕见1/10000 P 1/1000极罕见P 1/10000药物不良事件不代表着临床相关。虽然在大规模的RCT中出现了有统计学意义的罕见不良反应，但在临床中，适用到某个病人是无关的。所以要给出绝对增加的风险，而不是相对的。乳腺癌的风险小于0.1%如何表达绝对数量如何表达绝对数量+WHI E+P 乳腺癌：相对风险增加24%+实际上：每10000妇女使用HRT一年增加8例乳腺癌（美国女性）IMS 2007IMS 2007+应该使妇女放心的是乳腺癌和HT的关系不大（小于0.1%/年）。IMS 2011应该使妇女放心的是乳腺癌和HRT的关系不大（小于0.1%/年，或者小于1个人每1000人使用一年）。并小于由生活方式因素如肥胖，酗酒所带来的风险IMS 2007IMS 2007+与之相反，WHI研究的随机对照数据表明，从开始HT直到使用的前7年内没有发现乳腺癌风险的增加。但也应该注意到，WHI研究的大多数受试者是超重或肥胖者。IMS 2011WHI研究的随机对照数据表明，从开始HRT直到使用的前5-7年内没有发现初次使用者乳腺癌风险的增加。WHI研究的大多数受试者是超重或肥胖者，这会影响他们基线期的乳腺癌风险。更符合试验本身的内涵，之前是否使用激素影响WHI分层分析影响乳腺的风险很多，并因非常复杂乳腺癌的发生乳腺癌的发生影像学检查窗临床发现 加速期基因突变，细胞恶变1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 年乳腺癌的流行病学及危险因素乳腺癌的流行病学及危险因素乳腺癌可修正的危险因素（乳腺癌可修正的危险因素（RRRR）放射线暴露或者年轻时频繁放射线暴露或者年轻时频繁X X线照射线照射2.0-4.02.0-4.03030岁以后初产岁以后初产1.4-2.01.4-2.0未产（和未产（和3535岁前产妇对比）岁前产妇对比）1.5-2.01.5-2.0超重超重/体重增加体重增加1.2-1.51.2-1.5饮酒（饮酒（2-42-4次次/天）天）1.41.4缺少体育锻炼缺少体育锻炼1.21.2不母乳喂养不母乳喂养1.1-1.21.1-1.2乳腺癌不可修正的危险因素（乳腺癌不可修正的危险因素（RRRR）女性女性99.099.0小叶原位癌小叶原位癌7.0-10.07.0-10.0BCRA1 BCRA2BCRA1 BCRA2基因突变基因突变6.0-10.06.0-10.0年龄大于年龄大于5050岁岁6.06.0直系亲属乳腺癌病史直系亲属乳腺癌病史4.0-6.04.0-6.0高乳腺密度高乳腺密度3.0-6.03.0-6.0不典型增生不典型增生4.04.0母亲母亲6060岁以前乳腺癌岁以前乳腺癌2.0-3.02.0-3.0母亲母亲6060岁以后乳腺癌岁以后乳腺癌1.41.45555岁以后绝经岁以后绝经2.02.0社会经济地位高社会经济地位高1.2-1.81.2-1.81212岁以前初潮岁以前初潮1.2-1.31.2-1.3高个子高个子1.21.2乳腺癌累积风险x 1.000 妇女)010203040506070455055657075年龄(岁)60饮酒肥胖HRT 5 年未干预运动饮酒 Jama,1998肥胖 Jama,1997运动 N Engl J Med,1997HRT Jama,2002未干预 Jama,2002乳腺癌乳腺癌总结：流行病学和危险因素告诉我总结：流行病学和危险因素告诉我们什么？们什么？+不同国家的乳腺癌发生率不同，我们国家总体较不同国家的乳腺癌发生率不同，我们国家总体较低，但也在增长，美国的试验结论不能直接推论低，但也在增长，美国的试验结论不能直接推论到中国到中国+乳腺癌发生率和乳腺癌发生率和HRT使用率之间没有相关关系使用率之间没有相关关系+乳腺癌病因不明，危险因素很多，饮酒，肥胖的乳腺癌病因不明，危险因素很多，饮酒，肥胖的危险大于危险大于HRT假设的风险假设的风险+乳腺癌需要完善的筛查才能做到早诊断，早治疗乳腺癌需要完善的筛查才能做到早诊断，早治疗+使用使用HRTHRT不长不长乳腺癌？乳腺癌？使用HRT不一定增加乳腺癌？应该如何表达？微粒化孕酮或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与合成孕酮相比，治疗至少5年，但没有足够有利的临床实验支持IMS 2007 IMS 2007 附录附录微粒化孕酮或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与合成孕酮相比，治疗至少4年，也许甚至8年都不会增加风险，或者可以降低风险。IMS 2011 附录强调地屈孕酮没有特别有利的实验，即使宣称好病理学影像学乳腺增生到底能不能用乳腺增生到底能不能用HRTHRT？“乳腺增生”普通的生理性的增生（绝大多数）不典型增生（很少，建议肿块活检的才占 2-4%）不是癌前病变癌前病变总结总结+IMS：国际上研究女性健康，更年期和老化的学术：国际上研究女性健康，更年期和老化的学术组织。组织。+WHI试验是什么，降为试验是什么，降为B级证据的原因是什么。级证据的原因是什么。+WHI E，E+P组乳腺癌结论是什么。组乳腺癌结论是什么。+乳腺癌的发病过程漫长，危险因素多种多样，不乳腺癌的发病过程漫长，危险因素多种多样，不同国家地区发病率不同。同国家地区发病率不同。+乳腺增生应用乳腺增生应用HRT问题。问题。临床问题：乳腺癌与有相关临床问题：乳腺癌与有相关性性解决思路：解决思路：对于实验的对于实验的解读。解读。对于对于HRT与乳腺癌与乳腺癌的相关性的新的解读。的相关性的新的解读。3.乳腺癌的发生与多种危险因素相关，乳腺癌的发生与多种危险因素相关，例如肥胖，饮酒都是引起乳腺癌发生率升例如肥胖，饮酒都是引起乳腺癌发生率升高的确定性因素。而到目前为止仍高的确定性因素。而到目前为止仍没有统一的结论。没有统一的结论。以绝对数量来表达乳腺癌发生率的以绝对数量来表达乳腺癌发生率的升高。升高。谢谢！