病例对照研究参考答案.ppt

课题资料：背景：20世纪60年代，口服避孕药（OC）的问世增加了一种计划生育的有效手段，然而它也带来了一些不利的副反应，特别是易于发生动脉及静脉的血栓栓塞。使得服用OC的妇女发生肺及脑的血栓或栓塞以及冠状动脉血栓或心肌梗死（MI）的危险性增加。研究项目：Mann等人利用病例对照研究的方法，在英国进行了一系列的研究，包括口服避孕药与致死性MI及非致死性MI的关系，年龄较轻及年龄较大的绝经前女性口服避孕药与MI的关系，各种心肌梗死易患疾病或因素与MI的关系，以及调整这些因素后口服避孕药与MI的关系。Shapiro在美国完成的一项较大规模病例对照研究与Mann等人的研究结论类似。【课题一】中老年妇女中OC 与非致死性MI的关系（一）研究对象的选择及调查方法 从England和Wales的15个医院管辖地区中的2个地区的出院记录中找出19681972年45岁以下的已婚妇女中治疗过的MI病人。总共从24所医院记录中找出84名符合WHO 1971年诊断标准的病人，其中16名死于医院，5名随后死亡。这21例只能得到有限的资料，排除。余下63名，年龄2544岁，平均40.1岁。根据WHO标准，50名为“确定MI”，13名为“可疑MI”。每个MI病人匹配3名对照。从治疗过某种急性内、外科疾病的已出院的女性中随机选择的，并按婚姻状况、年龄（每5岁为一年龄组）及住院时间与病例匹配。得到医院顾问及全科医师的同意入户访视病人。搬迁及拒绝访视者均寄问卷。拒绝调查或不宜调查者，由全科医师提供必要信息。共追访到所有的病人及189名对照中的174名（应答率为92.1%）。表5-2 63名MI和174名对照资料收集方法MI病人数（%）对照病人数（%）访视病人53（84.1）134（77.0）病人完成邮寄问卷4（6.4）23（13.2）全科医生完成邮寄问卷6（9.5）17（9.8）合计63（100.0）174（100.0）（二）结果1.MI病人和对照使用OC情况MI病人与对照病人近期试用OC（入院前1个月之内使用OC者）的情况见表5-3。表5-3 MI病人和对照病人使用OC情况MI病人数（%）对照病人数（%）从未用过35（60.3）132（79.5）近期使用17（29.3）14（8.4）只在入院前1个月之前使用过6（10.3）20（12.0）合计58（100.0）166（100.0）MI与对照比较：2（1）=13.58，P0.001问题1：（1）计算两组之间任何时间曾使用过OC的比例有无差别？（2）近期使用OC与从未使用过OC者比较的2、OR、OR的95%CI，计算结果说明了什么问题？问题2：根据上述资料能否计算ARP及PARP?答案参考：问题1（1）：根据题意列出四格表MI病人数（%）对照病人数（%）合计从未用过35（60.3）132（79.5）167任何时间曾使用过23（39.7）34（20.5）57合计58（100.0）166（100.0）224两样本率比较时卡方检验专用公式的适用条件：总例数n40且所有格子的T 5。Tmin=57*58/224=14.82=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=(23*132-35*34)2*224/58*166*57*167 =8.329因为20.05(1)=3.84，所以P0.05，两组之间任何时候曾使用过OC的比例有差异。问题1(2):根据题意列出四格表MI病人数（%）对照病人数（%）合计从未用过35（60.3）132（79.5）167近期使用17（29.3）14（8.4）31合计52（100.0）146（100.0）198Tmin=31*52/198=8.1412=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=(17*132-35*14)2*198/52*146*31*167 =15.50比值比OR=病例组的暴露比值/对照组的暴露比值=ad/bcOR=17*132/(35*14)=4.58Miettnen法(卡方值法)OR95%CI=OR11.96/2的平方根=(2.15-9.77)问题2、理论上讲，队列研究资料才可估计ARP及PARP，病例对照研究得不到这两个值。但是Cole和McMahon提出下面公式，可以由OR估计ARP，并进一步得到PARP。ARP(OR-1)/OR=0.78;PARPPe(OR-1)/Pe(OR-1)+1=0.26Pe:人群的暴露率或以对照组的暴露频率代替2、MI病人与对照的吸烟情况见表5-4。问题3：计算不同吸烟量与从未吸烟者相比的OR及其95%CI？MI病人数对照病人数OR95%CI从未吸过1260已戒烟者21411412501519711202417182594合计59157表5-4 MI病人与对照的吸烟习惯MI病人数对照病人数OR95%CI从未吸过12601.00已戒烟者2140.710.14-3.5311412501.200.50-2.9015197113.181.03-9.87202417184.721.90-11.70259411.252.97-42.52合计59157问题4：计算不同暴露水平的的线性趋势卡方检验，结果是什么？说明什么问题？具体做法参考P93页。总体线性趋势检验：2(1)=13.58，P0.001。说明剂量反应趋势有很显著的统计学意义。3、高血压和糖尿病与MI的情况见表5-5和表5-6表5-5 MI和对照治疗过高血压的情况MI病人数(%)对照病人数(%)没治疗过49(81.7)165(96.5)规则药物治疗不足3年2(3.3)1(0.6)规则药物治疗3年以上2(3.3)2(1.2)间断性治疗7(11.7)3(1.7)合计60(100.0)171(100.0)MI与对照比较：2=12.21，P0.001表5-6 MI和对照治疗过糖尿病的情况MI病人数(%)对照病人数(%)没治疗过56(93.3)171(100.0)只饮食控制1(1.7)0口服降糖药加饮食控制2(3.3)0用胰岛素1(1.7)0合计60(100.0)171(100.0)MI与对照比较：P=0.004（Fisher精确概率法）问题5：MI和对照组治疗高血压的情况有何差别？MI与对照比较：2=12.21，P0.001问题6：MI和对照组治疗糖尿病的情况有何差别？应用哪种方法，以及结果是什么？MI与对照比较：P=0.004，应当用Fisher精确概率法。4.肥胖、子痫前期与MI的情况见表5-7和表5-8。5.其他因素与MI的分布情况见表5-9。表5-7 MI和对照病人肥胖和超重的情况MI病人数(%)对照病人数(%)从未超重33132有明确肥胖史1417肥胖史不确定1322合计60171MI与对照比较：2=9.36，P0.02MI病人数对照病人数无子痫前期毒血症39135至少1次妊娠中有子痫前期毒血症1819子痫前期毒血症史不确定316合计60170MI与对照比较：2=9.36，P0.01表5-8 MI和对照病人子痫前期毒血症的情况社会阶层MI病人数对照病人数22512246524413合计53134表5-9 MI和对照社会阶层的分布非参数检验：P=0.329国籍MI病人数对照病人数英国48114英联邦国家46欧洲国家412亚洲国家12合计57134表5-9 MI和对照社会阶层的分布Fisher精确概率：P=0.000经产情况MI病人数对照病人数未生育61613次妊娠441013次以上妊娠1051合计60168表5-9 MI和对照经产情况的分布非参数检验：P=0.086绝经情况 MI病人数对照病人数未绝经53146已绝经615合计59161表5-9 MI和对照经产情况的分布2=0.036，P0.05问题7：你觉得以上因素中有无具有统计学意义的因素或有倾向性的因素？肥胖和超重、子痫前期毒血症、原籍国家这些因素有统计学意义。（三）进一步分析问题8：发现了这么多有统计学意义的因素，下一步考虑做哪些分析？下一步有必要考虑其中是否有继发的，或是危险因素本身的交互作用。有研究表明英国口服避孕药的使用与吸烟有关，并且吸烟与MI也有关。因而有必要分别检查不同吸烟情况的资料。表5-10做了这种分析。表5-10 两组吸烟情况和OC使用情况的比较发病时每日吸烟支数发病时使用OC情况合计MI对照MI对照不吸38167811422844151143332合计161457154资料证实重度吸烟者倾向比轻度或不吸烟者更多使用OC,并且OC使用与MI的关系存在于每一类吸烟者中。由于观察的例数较少，MI与对照间的差别只有将数据合起来考虑时才有统计学意义（P0.01）。问题9：混杂和混杂因素的概念是什么？由于一个即与研究疾病有关，由于研究的暴露因素有关的因素的干扰，歪曲了研究因素与疾病之间的关系，这种现象叫混杂。引起混杂的因素叫混杂因素。表5-11 考虑了4中与MI有关的因素调整的结果对可能的混杂变量调整后，近期使用OC的OR估计值调整的变量OR2显著水平吸烟3.26.83P0.01高血压4.110.75P=0.01子痫前期毒血症3.910.16P0.01肥胖4.412.72P0.01同时调整上述变量3.15.93P0.02问题10：你觉得哪个因素或者那几个因素有调整的价值？4个因素中只有吸烟对危险度的估计有实质性影响，使OR由4.58减到3.2。当考虑吸烟后，其它三个因素没有什么影响。（四）对总体的推算Mann等对一般人群中和OC使用者中MI的发病率做了粗略的推算。近期使用OC女性因MI住院的危险，3039岁组为2.7倍，4044岁组为5.7倍，与Mann和Inman估计的MI死亡增加的危险类似。随后Mann等有补充报告了以同样的方法在地三个地区Wessex Region调查的结果。与上述分析结果一致。【课题二】女性服用OC 与致死性MI的关系（一）研究对象的基本情况表5-12 该研究样本情况年龄组（岁）4040444549合计收到的死亡证明数86192448726选择研究数8610091277调查数7379672019实际分析例数*51(81)54(56)48(59)153(196)*括号为对照数（二）结果1.表5-13 MI与对照病人OC使用情况OCOC使用情况使用情况年龄组年龄组40404040444445454949合计合计MIMI对照对照MIMI对照对照MIMI对照对照MIMI对照对照从未用过从未用过181849494242464644444747104104142142近期使用者近期使用者212117178 82 22 231311919既往曾用者既往曾用者8 810102 24 46 610102020任何时候用过任何时候用过2929272710106 626 641413939近期使用比较近期使用比较问题1：请分别对各年龄组做统计学分析。OCOC使用情况使用情况年龄组年龄组40404040444445454949合计合计MIMI对对照照MIMI对照对照MIMI对照对照MIMI对照对照从未用过从未用过181849494242464644444747104104142142近期使用者近期使用者212117178 82 22 2 -31311919既往曾用者既往曾用者8 810102 24 4 -6 610102020任何时候用过任何时候用过2929272710106 626 641413939近期使用比较近期使用比较2=8.38Fisher确切概率NS6.51P0.05P=0.092P0.05OR3.363.364.384.382.232.232.表5-14 MI为近期使用者的期间与MI的关系总使用总使用时间时间年龄组年龄组40404040444445454949合计合计MIMI对照对照MIMI对照对照MIMI对对照照MIMI对照对照3 32 23 3 2 23 34 412123 35 51 1 4 45 5131324242 22 21 11 1 3 33 3252513137 76 61 12 2 21218合计合计202017178 82 22 230301919问题2：表5-14的数据可以说明什么问题？各年龄组MI病人使用OC的平均时间都比对照长。当各年龄组一起考虑时，该趋势在5%水平上是显著的。3.高血压和糖尿病与MI的关系见表5-15高血压高血压年龄组年龄组40404040444445454949合计合计MIMI对照对照MIMI对照对照MIMI对对照照MIMI对照对照未治疗过未治疗过4040818140 40 52 52 34 34 53 53 114114186186规则服药不足规则服药不足3 3年年3 3-3 31 1 3 3 3 3 9 94 4规则服药规则服药3 3年以年以上上3 3-7 7 8 1818间断性治疗间断性治疗2 2-1 11 12 2 1 15 52MIMI与对照比较与对照比较*P=0.0002P=0.0002P=0.005P=0.005P=0.005P=0.0052=25.74，P0.001*P由Fisher精确概率检验获得糖尿病糖尿病年龄组年龄组40404040444445454949合计合计MIMI对照对照MIMI对照对照MIMI对对照照MIMI对照对照未治疗过未治疗过4848818149495656464658 58 143143195195单纯饮食治疗单纯饮食治疗-口服降糖药口服降糖药+饮饮食食2 2-2 2 1 5 5胰岛素胰岛素1 1-3 31 1 1 15 51MIMI与对照比较与对照比较*P=0.05P=0.05P=0.02P=0.02P=0.42P=0.42P=0.002*P由Fisher精确概率检验获得问题3：该结果与【课题一】有什么不同吗？结果类似，结论一致。5.可能的偏倚来源。选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚、匹配过度。6.Mann等人根据本次研究的资料及登记总结报告得到的England和Wales女性人口结构的信息，做出了一下估计：3039岁不适用OC女性每年死亡率1.9/10万，而使用者为5.4/10万；4044岁组不使用者年死亡率为11.7/10万，而使用者为54.7/10万。问题4：超额死亡是怎么估计出来的？5.4/10万-1.9/10万=3.5/10万54.7/10万-11.7/10万=43/10万（三）进一步完善补充数据：4044岁女性死于MI及对照的OC 使用情况本次调查联合分析MI对照MI对照从未使用36407886近期使用105187曾用者85109任何时间使用18102816合计5450106102不祥0428使用者与未使用者比较NS2=4.35P0.05这些结果再次表明，使用OC女性中致死性MI危险性增加。并且提示这不能用OC使用与MI的两个危险因素高血压和糖尿病之间的联系来解释，即OC独立于高血压和糖尿病而其作用。【课题三】女性服用OC 与致死性MI关系的分层分析表5-16 OC与女性MI关系的病例对照研究OC暴露MI组对照组合计是29135164否20516071812合计23417421976问题1：根据上表计算2、OR及OR95%CI。问题2：该计算结果能否说明OC与MI之间的真实联系程度？为什么？1、2=(29*1607-205*135)2n/(234*1742*164*1812)=5.84 OR=29*1607/（205*135）=1.68 95%CI:1.10-2.56 2、上述计算结果说明口服避孕药与女性MI之间可能有一定的联系，是否为真实的联系尚不肯定，因为二者之间的联系还可能被其他因素所混杂而掩盖他们之间真正的联系。考虑口服避孕药与MI均与年龄有关，年龄是否为该研究的混杂因素，应做进一步分析。表5-17 MI病例组和对照组人群年龄分布及各年龄组人群OC暴露率年龄组MI组%对照组%OC暴露MI组暴露率对照组暴露率2562.628616.4466.76221.730219.042324.3942.9337.8353715.835620.4410.8267.3407130.337121.368.592.4459942.330617.666.151.6合计234100.01742100.02912.41357.7问题3：从上表资料中可以看出不同年龄组人群的MI患病和服用OC情况有何规律？是否怀疑年龄是该研究的一个混杂因素？如果年龄是该研究的混杂因素，如何在分析时调整其混杂作用？无论是在病例组还是对照组，年龄越大服用OC的比例越少。在病例组年龄越大，MI所占的比例越大，而对照组各年龄组MI的比例比较接近。因此可以怀疑年龄是该研究的一个混杂因素。可以通过分层分析消除年龄的混杂作用。表5-18 按年龄分层后OC与MI的关系 年龄 OC暴露 MI组 对照组 2 OR 95%CI25 是 4 62 否 2 22430 是 9 33 否 12 39035 是 4 26 否 33 330 40 是 6 9 否 65 36245 是 6 5 否 93 301合计 234 1742问题4：计算各层的2、OR、OR95%CI，将各层的OR与cOR进行比较，并判断分层因素（年龄）是否为混杂因素。年龄 OC暴露 MI组 对照组 2 OR 95%CI25 是 4 62 否 2 224 4.47 7.2 1.15-44.89 30 是 9 33 否 12 390 24.76 8.9 3.76-21.0535 是 4 26 否 33 330 0.19 1.5 0.24-9.2940 是 6 9 否 65 362 4.89 3.7 1.16-11.8045 是 6 5 否 93 301 4.00 3.9 1.03-14.80合计 234 1742问题5：根据上面提供的Woolf齐性检验方法和按年龄分层的数据计算下面表格中的数据，并用表中数据计算ln(ORw),并对结果进行解释。分层年龄组ORilnORiViWiWi*(lnORi)1257.21.970.7711.2972.5552308.92.190.2274.4059.6473351.50.410.3223.1061.2734403.71.310.2963.3784.4255453.91.360.3812.6253.570合计14.811 21.47ln(ORw)=21.47/14.811=1.4502w=(1.97-1.45)2*1.297+(2.19-1.45)2*4.405+(0.41-1.45)2*3.106+(1.31-1.45)2*3.378+(1.36-1.45)2*2.625=6.212w 0.05该计算结果说明各层间差别不显著，可以计算合并的ORMH值。问题6：请计算年龄调整的2MH,ORMH及95%CI。并与年龄调整前的OR值进行比较，进一步理解年龄混杂作用调整的意义。2MH=34.72ORMH=3.97ORL=2.50;ORU=6.28;经年龄分层调整消除了混杂因素后，aOR=3.97，大于调整前cOR=1.68，可见由于年龄的混杂作用，低估了口服避孕药与心肌梗死之间的关系。问题7：从以上分析，对口服避孕药与女性心肌梗死的关系可以提出什么假说？要想进一步验证次假说，还可以进行那些研究？（1）以上分析说明口服避孕药可能是心肌梗死的危险因素，服用口服避孕药的妇女患心肌梗死的危险性是不服者的3.97倍。（2）可以通过队列研究进一步证实该假说。问题8：在病例对照研究中还可以用哪些方法来预防和控制混杂偏倚？1）在样本选择时通过限制、匹配以及随机化预防或减少混杂偏倚。2）在分析时可通过标化、分层分析及多因素分析等方法控制混杂偏倚。【课题四】交互作用表5-20按年龄和吸烟的3个水平分层表5-21采用Mantel-Haenszel方法，按年龄调整的率比估计单独使用OC及与吸烟结合的效应。表5-20 不同年龄和吸烟情况MI与近期使用OC的关系吸烟（支/天）OC使用年龄总的率比估计（M-H）25293034353940444549MI对照MI对照MI对照MI对照MI对照不吸不用11060175315310165201551用0250130814324.5124不用0795142111192113042963.4用12511011104013.725不用1397731958346731507.8用31281037513239.3问题1：计算使用OC的非吸烟者率比估计？每天吸烟25支及以上但未使用OC者的率比估计？使用OC并重度吸烟的率比估计？95%CI?使用OC的非吸烟者率比估计为4.5；每天吸烟25支以上但未使用OC者的率比估计为7.8；使用OC并重度吸烟的率比估计为39.3。表5-21 OC使用和吸烟各自及联合与MI的关系：年龄调整的率比估计吸烟（支/天）OC使用不用用不吸1.04.5(1.414.1)1243.4(2.55.1)3.7(1.013.2)257.8(5.211.5)39.3(22.070.0)问题2：根据表5-21的数据，同时控制混杂因素后有无实质性变化。同时控制混杂因素后，表5-20中的估计值没有实质性变化问题3：根据表5-22分析危险因素之间有无交互作用？表5-22 MI和对照病人中的危险因素数MI病人数（%）对照病人数（%）无危险因素11（18.3）115（66.5）1个危险因素型高脂蛋白血症4（6.7）0高血压01（0.6）吸烟（15支/天）7（11.7）21（12.1）糖尿病00近期使用OC1（1.7）7（4.1）肥胖3（5.0）8（4.6）2个危险因素19（31.7）19（11.0）3个危险因素15（25.0）2（1.2）合计60（100.0）173（100.0）各因素的联合作用是协同的。与没有任何危险因素的相比较，相对危险度从有一个危险因素的4.2增加到有两个危险因素的10.5，增加到有三个危险因素的78.4。结论：Shapiro在美国的研究结果OC总的效应与Mann等人在英国得到的结果一致，近期使用OC与MI的联系强度类似，并且不连续使用没有联系，者提示OC有一个相对急性的值血栓形成的效应。