鼻内糖皮质激素在过敏性鼻炎治疗中的合理应用.pdf

中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志CHINESE JOURNAL OF ALLERGY&CLINICAL IMMUNOLOGY基金项目：“十一五”国家科技支撑计划课题（2007BAI18B15），江苏省“科教兴卫工程”医学重点学科基金（XK200719）和重点人才基金（RC2007065）；*南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院耳鼻咽喉科，南京医科大学国际变态反应研究中心，南京210029；#通信作者 电话：[phone]，电子邮件:jspent综述鼻内糖皮质激素在过敏性鼻炎治疗中的合理应用孙小青，殷敏*，程雷*#（南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院耳鼻咽喉科，南京210029）摘要：过敏性鼻炎作为一个全球性的公共卫生问题，其治疗策略一直都是临床关注的热点。鼻内糖皮质激素是最有效的一线治疗药物，这一观点已经得到了广泛认同，对目前用于临床的鼻内糖皮质激素作用机制、疗效及安全性研究的不断深入，也显示出其在过敏性鼻炎治疗中的独特价值。而如何充分发挥鼻内糖皮质激素的疗效，如何避免长期用药带来的发生不良反应风险的增加，以及如何更加符合患者的需求，是临床上值得认真思考的课题。关键词：过敏性鼻炎；糖皮质激素；鼻内给药；疗效；安全性中图分类号：R593.1文献标志码：A文章编号：1673-8705(2010)03-0216-05Clinical Application of Intranasal Corticosteroidsin the Treatment of Allergic RhinitisSUN Xiao-qing，YIN Min*，CHENG Lei*#(Department of Otorhinolaryngology，First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China)Allergic rhinitis has become into a global public health problem，and its treatment calls muchattention.Intranasal corticosteroids(INCS)have been widely accepted as the first-line therapy for allergicrhinitis.Studies on the mechanism，efficacy and safety of the INCS have revealed their unique value inthe treatment of allergic rhinitis.However，it is still very important in clinical practice to make INCS moreeffective with less adverse effects in the long-term use，achieving meet the patientsneeds much better.Key words:allergic rhinitis;glucocorticoids;intranasal administration;efficacy;safetyChin J Allergy Clin Immunol，2010，4（3）：216-220糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，具有调节糖、脂肪和蛋白质生物合成及代谢的作用，因其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识而得名。目前，糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质，还包括很多经过结构优化的、有类似结构和活性的人工合成药物，是临床应用广泛的一类药物，在变态反应性疾病和自身免疫性疾病的治疗中发挥着不可或缺的作用。本文 对 鼻 内 糖 皮 质 激 素 在 过 敏 性 鼻 炎（allergic rhi-nitis，AR）治疗中的合理应用进行综述。过敏性鼻炎概述AR是一种常见的呼吸道变态反应性疾病，随着工业的飞速发展、现代生活方式和人类生态环境的急剧变化，其发病率不断上升，严重影响着患者的健康与生活质量，已成为一个全球性的公共卫生问题。调查显示，在美国成人AR的流行率为9%216September,201024%，儿童则高达42%1；AR中约40%为常年性，20%为季节性，40%为常年性合并季节性发作2。由于AR是一种多因素参与的复杂疾病，与遗传和环境因素均有密切联系，故尚无法彻底治愈，目前临床治疗以控制患者症状、提高生活质量为主要目标3。随着对上、下呼吸道炎症反应相关性的关注，AR与哮喘的关联越来越受到重视，已提出“同一气道，同一疾病”的观点4-5，为此临床上有必要将呼吸道变态反应性疾病作为一个整体疾病进行诊治。鼻内糖皮质激素的药理作用1948年，美国医生Hench和化学家Kendall合成了可的松和促肾上腺皮质激素，并用于风湿性关节炎的治疗，不久又开始用于哮喘的治疗，均获得了良好的疗效。随后有人将可的松悬液、强的松龙水剂、地塞米松、倍他米松等用于鼻内局部，但均未取得预期的效果。早期糖皮质激素由于肝脏首过代谢率低，全身副反应大，限制了其作为局部药物大量使用。直到1973年，丹麦学者Mygind报道鼻内 局 部 应 用 二 丙 酸 倍 氯 米 松（beclomethasonedipropionate，BDP）治疗AR无明显全身性副作用，不但对常年性和季节性AR有效，而且还发现鼻息肉切除术后应用可以预防复发。目前，鼻内糖皮质激素已成为治疗AR最有效的药物，由WHO参与制订的临床指南“过敏性鼻炎及其对哮喘的影响”（Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma，ARIA）将其推荐为治疗AR的一线药物6-7。临床常用的鼻内糖皮质激素化学结构各异，在一定程度上导致了药物在药理学指标上的差异，但C11羟基仍是多数糖皮质激素类药物发挥作用的必须基团。作为AR治疗的一线药物，糖皮质激素最重要的药理作用是其抗炎特性。使用鼻内糖皮质激素治疗AR的理论基础是在鼻黏膜受体部位可以聚集高浓度的药物，而且很少发生全身不良反应7。鼻内糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3羰基、4和17酮醇侧链，以及糖皮质激素独有的17-OH和11-OH。为了提高鼻内糖皮质激素的临床疗效，科学家们对其结构进行改良并获得了多种新型药物。除了BDP，目前常用的鼻 喷 剂 有 布 地 奈 德（budesonide）、丙 酸 氟 替 卡 松（fluticasone propionate）、糠 酸 莫 米 松（mometasonefuroate）、曲 安 奈 德（triamcinolone acetonide）和 氟尼缩松（flunisolide）等，以及国外新近用于临床的糠 酸 氟 替 卡 松（fluticasone furoate）和 环 索 奈 德（ciclesonide）8-9。通常患者对药物的要求主要集中在起效快、控制症状时间长、副作用发生率低、药物依赖性不高、可按需间断使用等几个方面。概括地说，药物能 否得 到 患 者 青 睐 主要 取 决 于 其 疗 效 及 安 全 性。Nathan等10采用随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，观察糠酸氟替卡松鼻喷剂（110 g，每天1次）治疗成人和青少年（12岁以上）常年性AR的效 果，结 果 显 示 用药4周 可 显 著 减 轻 鼻 部 症 状。Penagos等11通过荟萃分析证明，糠酸莫米松鼻喷剂对AR的治疗效果明显优于安慰剂，可显著缓解鼻塞、流涕、喷嚏和鼻痒等症状，且不良事件发生率与安慰剂比较差异无统计学意义。随着新型药物的不断面世，各种鼻内糖皮质激素之间的比较受到临床的关注。一般来说，新研发的药物可能在某些药理学指标方面与老一代药物相比有一定程度的进步，但疗效和安全性如何却要经过长期的观察才能得出较为客观的结论。Waddell等12对16项随机对照研究结果分析显示，临床常用的各种糖皮质激素鼻喷剂在控制常年性或季节性AR症状方面并无明显的疗效差异，药物不良反应也相似。Herman13通过检索1966年至2004年1月收录于MEDLINE的随机对照研究文献，比较了4种常用鼻内糖皮质激素布地奈德、曲安奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松（均为每天喷鼻1次）对成人AR的治疗效果及安全性，结果显示这4种鼻喷剂的疗效和不良反应相似，但患者在感官性状和价格方面偏向于选择布地奈德。最近，Okubo等14开展 的 多 中 心 临 床 试 验 证 明，糠 酸 氟 替 卡 松（110g/d）与丙酸氟替卡松（200 g/d）鼻喷剂对季节性AR鼻部症状的改善和日常生活受限的恢复程度相当，且患者对治疗的总体评价相似；但糠酸氟替卡松的起效时间更快，用药后第1天即起效，丙酸鼻内糖皮质激素在过敏性鼻炎治疗中的合理应用Vol.4 No.3217中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志中 华 临 床 免 疫 和 变 态 反 应 杂 志氟替卡松则为用药后第2天起效。此外，鼻内局部应用糖皮质激素可能还会获得超出鼻炎范围的临床效果。在强调鼻内糖皮质激素对缓解AR鼻部症状有良好疗效的同时，越来越多的研究发现其对改善哮喘症状和控制发作也能起到一定作用15-17，说明采用鼻内糖皮质激素治疗AR对控制哮喘亦具有临床意义。也有研究结果显示，糠酸莫米松和糠酸氟替卡松鼻内局部使用可改善AR患者的眼部过敏症状18-19，其作用机制可能与减少鼻-眼反射（nasal-ocular reflex）有关，但尚需进一步探讨20-21。如果药物之间的疗效相近，选择药物的第2个考虑因素就是其安全性。相当一部分患者对使用糖皮质激素望而却步，顾虑是鼻内局部使用激素是否会打乱人体的各种生理平衡，是否会影响生长发育和骨质代谢，尤其对于儿童、老年人及妊娠期妇女。以上问题都是医患双方共同关注的焦点。以往，即使使用低剂量鼻内糖皮质激素也必须充分考虑到激素全身吸收导致不良反应的可能性，从而使临床应用受到限制。然而近年来，大量的研究信息和实践经验表明，各种相继应用于临床的新型鼻内糖皮质激素全身生物利用度低，大多有着良好的安全性6-7，但临床上偶尔会有一些局部副作用（发生率10%左右），如鼻黏膜刺激感、咽痛、鼻出血等，一般较轻微，而且多为暂时性；长期使用导致鼻中隔穿孔的情况罕见，可能与喷药时朝向鼻中隔有一定关系，改变喷鼻方式或更换药物有时能减少不良反应的发生。因此，患者教育应包括介绍鼻内糖皮质激素的正确使用方法22：（1）轻轻摇匀喷瓶；（2）患者头微低下；（3）右手拿瓶喷左鼻孔，将喷口刚好伸入鼻腔，稍微转向外侧壁，喷雾12次；（4）左手拿瓶喷右鼻孔，重复上述步骤；（5）喷鼻时避免用力吸气。儿童鼻内局部使用糖皮质激素的安全性一直是临床关注的热点问题。有报道，24岁常年性鼻炎患儿采用丙酸氟替卡松鼻喷剂治疗6周未见严重不良事件，与药物相关的不良事件发生率低23。新近研究显示，给予211岁常年性AR患儿糠酸氟替卡松鼻喷剂治疗，每日1次（110 g），连续用药612周对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用24-25，且总体安全性良好25。但目前尚不能定论鼻内糖皮质激素对儿童生长发育和骨质代谢是否存在负面影响，因为迄今为止许多相关研究仍局限在数年内，甚至数月内的临床观察，缺乏大样本的长期随访结果，而且影响生长发育和骨质代谢的因素复杂，更增加了长期研究的难度26。鉴于多数研究结果显示一定时间内持续使用鼻内糖皮质激素对生长发育并未出现明显的负面作用，欧盟批准糠酸莫米松鼻喷剂适用于6岁以上AR患者；美国放宽到2岁以上患者可用于AR的治疗，而对于预防性用药则限制在12岁以上患者27。关于妊娠期的药物选择，布地奈德 是鼻 内 和吸 入糖皮质激素中美国食品和药物管理局（Foodand Drug Administration，FDA）唯一认可的B类药物28。所谓“B类药物”是指在动物研究中无危险性，但人类研究资料不充分；或对动物有毒性作用，但人类研究无危险性的药物。综合6600余例出生婴儿的研究报道，孕妇使用吸入糖皮质激素未增加胎儿先天性畸形或发生其他毒副作用的风险；有关鼻内糖皮质激素的资料不多，但由于全身不良反应发生率很低，总体看来鼻内局部用药的安全性至少与吸入糖皮质激素相似28。荟萃分析表明，孕妇使用吸入糖皮质激素（氟替卡松、倍氯米松、布地奈德、曲安奈德、氟尼缩松）未导致发生各类主要畸形、早产、低出生体重和妊娠高血压的风险增加29。临床上虽然有报道鼻内糖皮质激素（如BDP和布地奈德）可作为妊娠期AR患者严重鼻塞的一线治疗药物30，但应评估用药后孕妇的受益程度及可能存在的风险，充分权衡利弊后再作决定。结语目前用于临床的鼻内糖皮质激素在改善AR症状方面与其他治疗药物相比有着显著的优势，除了作为中-重度AR的一线用药，甚至在非过敏性鼻炎（nonallergic rhinitis）治疗中也发挥着重要的作用6。鼻内局部使用糖皮质激素一般很少引起全身不良反应，但其安全性一直是临床关注的问题，相关研究报道众多，结论有时大相径庭，这是由于药物安全性的决定因素是多方面的，不同的研究由于开展时间不同、目的不同、方法各异，结果也不尽相同。值得注意的是，虽然新药与老一代药物相比218September,2010在疗效和安全性方面有所进步，但由于新药的临床应用时间较短，副作用也可能未得到充分认识，故仍需谨慎使用，并应及时收集患者反馈的相关信息，在此基础上加以分析和处理，为今后的临床规范用药提供循证医学依据。参考文献1Meltzer EO，Blaiss MS，Derebery MJ，et al.Burden ofallergic rhinitis:results from the pediatric allergies inAmerica surveyJ.J Allergy Clin Immunol，2009，124(3 Suppl):S43-70.2Skoner DP.Allergic rhinitis:definition，epidemiology，pa-thophysiology，detection and diagnosisJ.J AllergyClin Immunol，2001，108(1 Suppl):S2-S8.3Baiardini I，Braido F，Tarantini F，et al.ARIA-suggest-ed drugs for allergic rhinitis:what impact on quality oflife?A GA2LEN ReviewJ.Allergy，2008，63:660-669.4Grossman J.One airway，one diseaseJ.Chest，1997，111(2 Suppl):11S-16S.5Cruz AA，Popov T，Pawankar R，et al.Common char-acteristics of upper and lower airways in rhinitis and asth-ma:ARIA update，in collaboration with GA2LENJ.Al-lergy，2007，62(Suppl 84):1-41.6Bousquet 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