人类疾病的分子遗传学.ppt

1,第八章 生化遗传病,第一节 血红蛋白病,第二节 血友病,第三节 酶蛋白病,第四节 受体蛋白病,第五节 膜转运蛋白病,2,1902,年,Garrod,对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域，并提出了先天代谢缺陷（,inborn errors metabolism,）这一概念。,1941,年,Beadle,和,Tatum,提出一个基因一个酶的概念,明确了机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的,每个生化反应受控于一个特定的基因,一个基因突变只改变细胞的某一步生化反应的能力,从而确立了生化遗传学这一领域,.,1949,年,Pauling,等通过对镰状细胞贫血的研究,提出分子病,(molecular disease),的概念,.,3,人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白病,是常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理研究的较为清楚，是研究人类,分子病,的最好模型,。,原因：,1,）红细胞取材方便，来源丰富。,2,）血红蛋白浓度高，不需纯化。,3,）网织红细胞含有,-,、,-,珠蛋白,mRNA,，便于克隆,、,珠蛋白,cDNA,。,4,）,血红蛋白异常引起的疾病种类多，因此对其 研究透彻。,4,分子病,Molecular disease,：,Gene,突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。,血红蛋白病,Hemoglobinopathy,：,是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。,5,第 一节、血红蛋白病,6,一、血红蛋白概述,正常,Hb,的组成、结构及类型,结合蛋白：,血红素,珠蛋白,（,Heme),(globin),一条肽链,一分子血红素,Hb,单体,个,Hb,单体,球形四聚体,7,Hb,一、二级结构氨基酸按照一定顺序形成多肽链类,链：（,、,）,141,个氨基酸,8,Hb,一、二级结构氨基酸按照一定顺序形成多肽链、,螺旋类,链：（,、,、,、,）,146,个氨基酸,9,Hb,：三、四级结构 肽链,+,血红素,Hb,单体四聚体,10,二、血红蛋白基因,1,、珠蛋白基因定位,类,珠蛋白,Gene,定位,16p13,。,类,珠蛋白,Gene,定位,11p15,。,2,、珠蛋白基因排列,有共同起源，排列紧密，含有假基因。,珠蛋白,Gene 5,个基因,5-,1,-,2,-,1,-3,珠蛋白,Gene,簇,6,个基因,5-,G,-,A,-,1,-3,11,类,珠蛋白基因簇,:,16 p13,2,1,2,1,基因有两个,:,2,、,1,每个正常个体：,2,1,2,1,1,2,/,1,2,类,珠蛋白基因簇,:,11p15,G,A,1,12,三、,Hb,的发育演变与遗传控制,Hb,发育演变与遗传控制的特点,胚胎早期先合成,和,HbGower,同时或稍后合成,和,Gower,、,Portland,12,周时,和,逐渐消失，,链迅速增加，,开始合成，,HbF,为主,。,妊娠末期和出生不久，,链迅速降低，,链迅速增加，,HbA,为主,。,13,14,珠蛋白基因在不同发育 阶段表达,珠蛋白基因排列与表达顺序相关。,11chr,胚胎 胎儿 成人,16chr 5-G-A-3,5,Hb Gower1 Hb Portland,胚胎,2,2,2,G,2,2,A,2,胎儿,2,Hb Gower1I HbF HbA,2,HbA,2,2,2,G,2,2,2,2,2,2,A,2,成人,1,3,15,2,1,2,1,G,A,1,胚胎,Hb,胎儿,Hb,成人,Hb,Hb,类型,珠蛋白链,Gower,Hb,2,2,基 因,2,2,2,2,2,2,2,2,2,2,Gower,Portland,转录,翻译,16,H b,类型,：,成人,Hb,：,Hb A,2,2,97,98%,Hb A,2,2,2,2,3%,Hb F,2,2,1%,胎儿,Hb,：,Hb F,2,2,胚胎,Hb,：,Hb Gower,2,2,(,妊娠,12,周内）,Hb Gower,2,2,Hb Portland,2,2,17,四、,、,珠蛋白基因结构及表达,1,、基因结构,3,个外显子，,2,个内含子，结构相似，功能相关。,1,31 32 99 100 gene,E1 INV E2 INV E3,1,30 31 104 105,gene,18,2,、基因表达,E1 E2 E3,5 -3,Transcription,Processing,5-Cap-polyAAAAA mRNA,Translation,19,五、,Hb,病的类型和分子基础,人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在,RBC,及前体中才有大量表达。这些,Gene,突变引起质量畸变（异常,Hb,病）和数量畸变（地中海贫血），所致的疾病统称血红蛋白病（,Hemoglobinopathies,）,Hb,病的分类：,异常,Hb,病：基因突变导致珠蛋白结构,改变,-HbS,地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链,合成缺乏或合成量异常,-,、,地贫,20,一）基因突变致珠蛋白异常,-,质变,异常血红蛋白病的分子基础,特定的基因座突变蛋白结构、分子功能特性改变提供了认识遗传病分子基础的途径。,1949,，,Pauling-,分子病的概念。,随后,Ingram-,证实氨基酸替换。,21,（一）单个碱基的替代（,90%,）,1,、错义突变：是由于单个核苷酸的改变导致由特定,3,碱基密码子编码的氨基酸的改变。例：,HbS,（镰形细胞贫血症）,谷氨酸,缬氨酸,6,G,A,A,G,U,A,22,缬氨酸替代谷氨酸,-,缺氧,-,异常,Hb,聚合,-,红 细胞镰变,-C,膜脆性增加,-,微循环阻塞,-RBC,裂解,-,贫血,临床症状,：,骨严重受损；,内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤；,脑血管意外；,严重的慢性溶血性贫血等,患者多在成年期死亡,诊断：血涂片,“,镰变试验,”,阳性,电泳：有一,“,”,区带,S,23,正常,RBC,镰状,RBC,24,25,Sickle cell anemia,Diagnosis:hemoglobin electrophoresis,Hb A,Hb s,Hb C/A,2,26,27,2,、无义突变：,原密码子终止密码,例：,Hb Mckees-Rock,145,AAG UA,U,CAC UAA,赖,-,酪,-,组,-,终止,AAG UA,A,CAC UAA,赖,-,终止,28,例：,Hb Constant Spring,142,CGU,U,AA,CGU,C,AA GCU-UAA,173,精,-,终止 精,-,谷胺,-,丙,-,谷,3,、终止密码突变：,终止密码编码氨基酸密码，肽连延长。,29,（二）移码突变：,增加或减少一或几个碱基对,例：,Hb Wayne,137-,ACC UC,C,AAA UAC CGU UAA,苏,-,丝,-,赖,-,酪,-,精,-,终,-,ACC UC,A,AAU ACC GUU AAG,苏,-,丝,-,冬胺,-,苏,-,缬,-,赖,-,30,（三）整码突变：,增加或减少一或多个密码子：例,Hb Gum Hiu,89,AGUGAG,CUGCACUGUGACAAG,CUGCAC GUG,-,丝,谷,亮,组,半胱,门冬,赖,亮,组,缬,-,91 95 98,AGUGAGCUGCAC GUG,89 90 96 97 98,-,丝,谷,亮,组,缬,-,31,（四）融合基因：由两个不同的基因联接而成,32,二）地中海贫血,珠蛋白链不平衡,-,数量畸变,地中海贫血最初发现在地中海地区居住的人们发病率特别高，此后地中海一词就延续下来，实际上在世界各地都有发生。,珠蛋白基因,缺失,/,突变,导致某种珠蛋白链合成速率降低，造成,链和非,链合成不均衡，引起溶血性贫血，,称为,地中海贫血。,33,链合成减少,/,缺如,地中海贫血,简称,地贫。,链合成减少,/,缺如,链合成过剩,四聚体,特点：,b,都表现为低色素性贫血,链合成减少,/,缺如,地中海贫血，,简称,地贫。,链合成减少,/,缺如,链合成过剩,四聚体,地中海贫血,34,（一）、,地中海贫血,1,地中海贫血的特点,大多数地贫是由于,Gene,不同程度缺失或功能障碍，导致不同类型的地贫。,每条染色体上有两个,Gene,16p13,2 1,2 1,缺失一个,基因,为,+,地贫，,链合成减少。,缺失两个,基因,为,0,地贫，,链不能合成。,35,地中海贫血（,地贫）,正常人：,2,2,2,1,2,1,地贫的类型,：,纯合子 杂合子,(,o,地贫,),(,地贫,),36,地贫的临床类型,见于,Gene,缺失程度不同，临床症状表现不同，地贫分为四类：,Gene,缺失,Gene,型,类 型,产 物,临床症状,-/-,0,地贫,无,链，,4,HbBarts,胎儿水肿,纯合子,（严重缺氧、贫血、心衰）,3,-/-,0,+,链，,4,HbH,溶血性贫血,杂合子,-/,0,A,链，代偿,轻型，轻或无症状,杂合子,合成,-/-,+,纯合子,1,-/,+,A,代偿合成,链,静止型 无症状,杂合子,37,38,39,2,、,地贫的分子基础,依,Gene,改变：,Gene,缺失型,（缺失,1,Gene,），不等交换。,非缺失型,：突变、无义突变、移码突变、终止密码突变。,40,（二）、,地中海贫血,珠蛋白,Gene,突变或缺失降或缺如,珠蛋白链合成速率下 降溶血性贫血,0,地贫：,链完全不能合成,地中海贫血,+,地贫：,链部分合成,41,临床类型,Gene,型,Gene,产物,症 状,重型,地贫,+,/,+,0,/,0,纯合子,0,/,+,杂合子,链无,or,HbA,无,or,链合成，,HbF,，,HbA2,溶血性贫血（依赖输血）,地贫面容（颜面颅骨变形）,肝脾显著增大,轻型,+,/,A,0,/,A,杂合子,链部分合成,HbF,HbA2,轻度溶血性贫血,中间型,+,/,+,变异纯合子,合成较多的,链,症状介于重和轻之间,（不需输血）,1,、,临床类型 主要有四种类型,胎儿,RBC,持续增多症,缺失,/,突变,、,和,链合成增加,成人,HbF,增加，无症状,42,43,44,2,、,地中海贫分子基础,Gene,突变 转录翻译，障碍，转录产物加工缺陷。,迄今已发现的,100,余种突变类型，多数为点突变，少数为缺失。突变通常发生在下列区域：,45,1/,编码区突变,使生成的,mRNA,稳定性降低，形成无功能的,mRNA,，从而不能合成,链。,如：,无义突变：,密码子,17,（,AC,），,43,（,GT,），,0,地贫,移码突变,：,41/42,（,-TCTT,），,71/72,（,+A,），,0,地贫,起始密码突变,：,ATGAGG,，,0,地贫,46,2,/,非编码区突变：,影响,mRNA,剪切、加工过程，形成异常的,mRNA,，如：,内含子,I,G,T,A,T,丧失一个剪切信号。,新的切点产生 同义突变激活,I,和,Exon,隐蔽裂解位点,如：,G,GT,AG,T,产生新的剪切点,47,3/,启动子区突变,降低,mRNA,的转录效率,+,地贫。突变破坏了,TATA Box,。,例：,-28,位,AG,4/,RNA,裂解信号,珠蛋白,Gene3,侧翼序列中保守序列,AA,T,AAAAA,C,AAA,，不能准确裂解和加,poly A,。,5/,加帽位点单个突变,干扰加帽过程，影响转录效率。通常是,mRNA,的第一个核苷酸。,48,综上所述：,异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础（突变、缺失）；,Gene,缺失是引起,地贫的主要原因突变是引起,地贫的主要因素。,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,