遗传与肿瘤发生课件.ppt

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第,11,章 遗传与肿瘤发生,Chapter 11 Tumor Genetics,指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的,直接原因。,肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。,肿 瘤,(Tumor),1,、癌家族,(cancer family),2,、家族性癌,(familial carcinoma),第,1,节 癌家族与家族性癌,1,、癌家族,（,cancer family,）,在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。,特 点：,腺癌；,多为多发性、原发性恶性肿瘤；,发病年龄较早；,按,AD,方式进行。,2,、家族性癌,（,familail carcinoma,）,指一个家族中多个成员患,同种肿瘤,。,特 点：,一般为较常见肿瘤；,患者一级亲属发病率高于一般人群,3,4,倍；,同卵双生发病一致率高；,遗传方式不明了。,一、遗传性肿瘤,（,hereditary tumors,）,一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤,。,1,、视网膜母细胞瘤,2,、肾母细胞瘤,第,2,节 遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征,罕见（,1/20000,），,AD,Cats eye,1,、视网膜母细胞瘤,(retinoblastoma,RB),视网膜母细胞瘤家系 遗传型家系 散发型病例,1,2,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,1,2,1,2,3,4,1,2,3,视网膜母细胞瘤,基因定位：,13q14.1-q14.2,RB,基因突变：,RBRB RBrb rbrb,双侧发病,AD,1.5,岁前,遗传型,单侧发病,非,AD,2,岁后,非遗传型,发病部位,方 式,发病年龄,类 型,Knudson(1971),二次突变理论,-,P,144,（,two mutation theory),二次突变理论,malignant,transformation,2,、肾母细胞瘤（,WT,）,致病基因：,11p13,Wilms,瘤基因（,WT,）：患者肿瘤有,WT,基因的纯合缺失，符合二次突变论。,二、遗传性癌变综合症,（,hereditary tumor syndrome,）,有些以,AD,遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为,遗传性癌前病变,。,不同于遗传性肿瘤之处：,肿瘤只是综合症的一部分,。,家族性结肠息肉（,FPC,）,AD,，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；,APC,基因定位：,5q21-q22,，,FPC,患者的致病基因实,质上是有缺陷的,APC,基因。,第三节 肿瘤的遗传易感性,一、环境因素致癌的个体差异,强调：肿瘤发生与个体的易感性！,二、免疫缺陷与肿瘤,三、染色体不稳定性综合征与肿瘤,一些以体细胞,染色体断裂,为主要特征的综合征，多具有,AD,、,AR,或,XR,遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向,。,三、染色体不稳定性综合征,Bloom,综合征,1,Fanconi,贫血,2,共济失调性毛细血管扩张症,3,着色性干皮病,4,一、共济失调性毛细血管扩张症,（,ataxia telangiectasia,AT,）,AR,，临床特征：小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。,致病基因（,AT,）：,11q22,临床特征,身材矮小，发育迟缓,免疫功能缺陷,日光敏感性面部红斑,轻度颜面畸形,30,岁前多发肿瘤和白血病,二、,Bloom,综合征,（,Blooms syndrome,BS,）,BLM,基因定位：,15q26.1,Bloom,综合征,细胞遗传学改变：,染色体易断裂和,结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个,微核,结构。,Bloom,综合征,细胞遗传学改变：,姐妹染色单体交换率（,SCE,）增高,细胞遗传学改变：,四射体存在,三、,Fanconi,贫血,（,fanconis anemia,FA,）,儿童期的骨髓疾病，,AR,。,特 点：,-,进行性全血细胞减少；,-,生长发育迟缓；,-,贫血、易疲乏、易出血和感染等；,-,肿瘤发病率高。,染色体自发断裂率增高；,易患白血病。,FAA,基因定位：,16q24.3,FAC,基因定位：,9p13,Fanconi,贫血,四、着色性干皮病,（,xeroderma pigmentosum,，,XP,）,皮肤对紫外线敏感；,异常皮肤色素沉着；,早发性皮肤癌。,着色性干皮病,遗传性核酸内切酶缺乏，切除修复缺陷。,第,4,节 染色体异常与肿瘤,染色体异常：,细胞癌变的,原因,也是细胞癌变的,结果,一、肿瘤细胞的染色体畸变,（一）染色体的数目畸变,特 点：,（,1,）实体瘤：二倍体到四倍体之间。,（,2,）癌性积水：数目波动幅度较大。,注意：,数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。,（二）染色体结构异常,特异性标记染色体,(marker chromosome),：,在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性,。,（,1,）慢粒白血病（,CML,）的,Ph,染色体,（,2,）,Burkitt,淋巴瘤的,14q,染色体,（二）染色体结构异常,marker chromosome,（,1,）,Ph,染色体,t,（,9;22,）（,22pter22q11:9q349qter,）,（,1,）,Ph,染色体,意 义：,诊断依据,鉴别诊断依据,早期诊断依据,预后判断依据,（,1,）,Ph,染色体,慢粒白血病发病原因,Ph,染色体：,9q34,上原癌基因,abl,+22q11,上,bcr,基因,融合基因,酪氨酸激酶活性,（,2,）,14q,染色体,t(8;14)(q24;q32),见于,75,的,Burkitt,淋巴瘤。,（,2,）,14q,染色体,二、染色体脆性部位与肿瘤,染色体脆性部位：,染色体上某一点由于其分子结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而成裂隙或断裂。,脆性部位与肿瘤的发生,恶性淋巴瘤细胞：,易位,t(12,；,14)(q13,；,q32),，染色体脆性部位,12q13,的表达高达,13%,。,急粒白血病,：倒位,inv(16)(p13q22),，染色体脆性部位,16q22,也有,3536%,的表达率,。,常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。,第,5,节 基因突变与肿瘤,癌基因,1,肿瘤抑制基因,2,肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因,3,一、癌基因,（,oncogene,）,癌基因：能够使细胞癌变的基因。,病毒癌基因,（,v-onc,）,细胞癌基因,（,c-onc,）或,原癌基因,（,proto-oncogene,）,（一）病毒癌基因和细胞癌基因,（,1,）病毒癌基因：具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。,LTR,GAG,POL,ENV,v-src,LTR,调节和启动转录,产生病毒核心蛋白,产生逆转录酶和整合酶,产生病毒外膜蛋白,产生酪氨酸激酶,长末端重复序列,正常病毒基因,癌基因,鸡肉瘤病毒（,RSV,）基因组结构图,（,2,）细胞癌基因,:,又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源,DNA,序列。,注意：,癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无限增殖并出现恶性转化。,（一）病毒癌基因和细胞癌基因,细胞癌基因的特点,（,1,）广泛存在于生物界。,（,2,）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；,（,3,）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的。,（,4,）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细胞转化基因。,蛋白激酶,(protein kinase),信号转导蛋白,(single transduction protein),生长因子,(growth factor),核内转录因子,(transcription factor),细胞癌基因的分类,（二）细胞癌基因的激活机制,细胞癌基因,DNA,细胞分裂正常控制,正常增殖,正常生长,遗传物质变化,点突变,易 位,扩 增,细胞分裂失控,过度增殖,肿瘤,1,、点突变,膀胱癌细胞株癌基因,ras,：,no.12 GGC,GTC,甘氨酸,-,缬氨酸,2,、病毒诱导与启动子插入,如：逆转录病毒感染细胞，基因组两端长末段重复序列（,LTR,）插入到,c-onc,适当位置，其启动子可使,c-onc,激活。,3,、基因扩增,癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。,均质染色区,(HSR),双微体,(DMs),4,、染色体易位,染色体断裂重排引起致癌基因的重排或融合，产生异常蛋白而使细胞转化。,转录激活,融合基因,二、肿瘤抑制基因,(tumor suppressor gene),又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。,如：视网膜母细胞瘤,Rb,基因,肿瘤抑制基因及其产物,基因名称 染色体定位 诱发的肿瘤类型,Rb 13q14,视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、,小细胞肺癌、乳腺癌等,WT1 11p13,儿童肾细胞瘤、肺癌等,P53 17p13.1,多种肿瘤,NF1 17q11.2,神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤,P21 6p21.1,多种肿瘤,APC 5q21,家族性腺瘤息肉,DCC 5q21-22,家族性腺瘤息肉,p53,基因,基因定位：,17p13.1,，全长,20kb,。,与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，,P53,基因在,50%,左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。,三、肿瘤转移基因与转移抑制基因,肿瘤转移基因：基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因,。,整合素,内糖苷酶和,型胶原酶,金属蛋白酶组织抑制因子基因（,TIMP,）,nm23,肿瘤转移抑制基因：能够抑制肿瘤细胞转移的抑癌基因。,第六节 肿瘤发生的遗传学说,单克隆起源假说,1,二次突变学说,2,多步骤损伤学说,3,一、单克隆起源假说,(monoclonal origin hypothesis),肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。,瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。,瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体,-,干系，即该肿瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤的生长主要是干系增殖的结果。,三、多步骤损伤学说,(multistep lesion theory),大多数肿瘤的发生,与癌基因的活化和（或）抑制基因的失活,有关，肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活或失活的相关基因共同作用的结果。,本章节重点,肿瘤发生的遗传现象,;,遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤；,肿瘤的遗传易感性因素；,染色体异常与肿瘤,复习思考题,1.,名词解释,（,1,）,Ph chromosome,（,2,）,marker chromosome,（,3,）,oncogene,（,4,）,tumor suppressor gene,2.,细胞癌基因的激活方式有哪些？,