细胞因子-研究生班.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细胞因子,一、概述,1.Cytokine,（,CK,）,T,TCR,CD4,本质：多肽、蛋白质,功能：调节、效应,淋巴因子（,lymphokine,，,LK,）,IL-2,单核因子（,monokine,，,MK,）,IL-1,集落刺激因子（,colony stimulating factor,，,CSF,）,2.,共同特性,（,1,）高效性,CK,CK-Rpmol/ml,（一过性,/,即时性）,（,2,）分泌性,旁分泌,自分泌,内分泌,T,H,2,组织细胞,T,T,C,B,IL-4,IL-2,TNF,（,3,）多向性（,pleiotropism,）,IL-2,T,B,NK,（,4,）多元性（重叠性）（,redundancy,）,IL-2,IL-4,IL-5,B,（,5,）协同性（,synergism,）,IL-4,+,IL-5,B,（,6,）拮抗性（,antigenism,）,IL-4,IFN-r,T,H,2,（,7,）网络性,二、分类,Interleukins,IL-1,、,IL-35,Interferons,IFN-,、,-,、,-,Tumor necrosis factor,TNF-,TNF-LT-,（,LT,）,LT-,4.Colony stimulating factor,M-CSF,、,G-CSF,、,GM-CSF,、,EPO,、,SCF,5.Growth factor,（,GF,）,EGF,、,NGF,、,TGF-,6.Chemokine:CXC,CC,C,CX3C,三、生物学活性,调节固有免疫应答,不同细胞因子分别调节不同细胞,:DC,MO-M,中性粒,NK,NKT,T,IL-1,TNF-:i,DC,成熟，,IFN-,上调,DC,的,MHC,分子表达,IL-2,IFN-,M-CSF,GM-CSF:,活化,MO-M,IFN-,上调,MO-M,的,MHC,分子表达,IL-1,TNF-,，,IL-8,：促进中性粒渗出到炎症部位,IL-2,IL-12,IL-15,IL-18:,促进,NK,杀伤,IL-2,IL-12:,活化,NKT,IL-1,IL-7,IL-12,IL-15:,活化,T,2.,调节适应性免疫应答,IL-4,5,6,13:B,活化,IL-2,7,18:T,活化,3.,刺激造血,EPO,M-CSF,GM-CSF,4.,促进凋亡,直接杀伤靶细胞,TNF,Fas-FasL,5.,促进创伤的修复,TGF-,血管内皮生长因子,:VEGF,成纤维细胞生长因子,Th1,型细胞因子：,Snapshot,Th2,型细胞因子,Th3,型细胞因子,Th17,型细胞因子,IL-17,与受体结合后，通过活化,MAP,激酶和,NF-kB,发挥其生物学活性。,IL-17,的主要生物学功能是促进炎性反应，与类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病、肿瘤和移植排斥反应密切相关,IL-17,与炎症,IL-17,可以诱导,刺激上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞,IL-6,IL-8,G-CSF,PGE2,和一些趋化因子的产生,IL-17,和,TNF-,协同上调小鼠破骨细胞的,IL-6,和,CXC-,趋化配体,(CXCL1,CXCL2,CXCL5),和,CC-,趋化配体,(CCL2,和,CCL5),IL-17,刺激后,小鼠胚胎纤维原细胞的,CXCL1,CXCL2,CCL7,CCL20,和,MMP3,MMP13,基因都持续上调,In vitro,In vivo,IL-17,受体缺陷鼠显示有宿主抵抗缺陷,当肺部感染时,肺里,G-CSF,和,CXCL2,总量低,使招募到肺的中性粒细胞降低,IL-17mRNA,及蛋白的表达在,EAE,CIA,MS,RA,的外周血,特别是病灶局部与正常对照组相比可高达十几倍,在,CIA,模型中,IL-17,缺陷小鼠和,WT,小鼠摄入,IL-17,受体拮抗剂可以抵抗疾病,ICOS,缺陷鼠对,CIA,有抵抗,而且选择性地使,IL-17,低表达,IL-17,特异性抗体处理小鼠对,EAE,模型的诱导有抵抗,其机制不是导致自身反应性,T,细胞激活的缺陷或细胞因子表达的缺陷,而是在脑组织中抑制相关趋化因子的表达,将来自,EAE,小鼠富含产生,IL-17,的,CD4+T,细胞转输给正常小鼠后，可诱导出严重的,EAE,，但输入,Th1,细胞却不能诱导出,EAE,上述研究进一步证明了一种新的细胞亚群,Th17,在自身免疫性疾病发生中的作用,IL-17,与肿瘤,未见文献报道,Th17,细胞产生的,IL-17,或,IL-17,的受体与肿瘤的发生存在直接的关系，但是有证据表明,IL-17,在肿瘤形成过程中可能起着十分重要的作用,动物肿瘤模型研究已证明,IL-17,可以促进肿瘤血管的发生，并且促进子宫颈癌在无胸腺的裸鼠中形成,将造血系统肿瘤细胞、肥大细胞瘤,P815,和浆细胞瘤,J558L,接种给小鼠后，发现,IL-17,可以抑制这些肿瘤的生长。其机制可能是,IL-17,诱导巨噬细胞分泌,IL-12,，而,IL-12,促进,Th1,细胞的分化和诱导,CTLs,活化，这些,T,细胞参与了肿瘤的免疫过程,Th17,与其它细胞因子类似，具有多效性，依据肿瘤的种类和模型的不同，对肿瘤的生长可起到促进或抑制的作用,IL-17,分化途径不同于,Th1,和,Th2,细胞，不依赖于与,Th1,和,Th2,分化相关的关键信号转导因子和,STAT-1,T-bet,STAT-4,STAT-6,CD4+CD25+Treg,细胞能够抑制,T,细胞产生,IFN-,和,IL-2,，却明显增加,IL-17,的产生,当加入抗,TGF-,中和抗体后，则抑制,IL-17,的产生，提示,TGF-,在诱导初始,T,细胞分化为,Th17,细胞中起着重要辅助作用,除了,TGF-,外，由活化,DC,分泌的细胞因子与,TGF-,共同诱导,Th17,细胞的分化,.IL-6,和,TGF-,可以取代活化,DC,培养液，诱导,Th17,细胞的分化,其他细胞因子如,IL-1,和,TNF-,能够促进,IL-6,和,TGF-,诱导,Th17,细胞的分化，但不能取代,IL-6,和,TGF-,Th17,的分化与分化的调节,IL-23,调节,IL-17,的表达,IL-12:,巨噬细胞、,DC,分泌,为异二聚体,由,p40,、,p35,组成,IL-12,受体是异二聚体,由,IL-12R,1,和,IL-12R,2,组成,IL-23:,活化的巨噬细胞,DC,分泌,IL-12 p40,IL-23p19,IL-23,受体由,IL-12R,1,和,IL-23R,组成,当,IL-12 p35,基因敲除后，对自身免疫性疾病的发生无明显影响，而当,IL-23p19,基因敲除后，可明显降低自身免疫性疾病的发生率和减轻疾病的严重程度,IL-23,促进,CD4+T,细胞产生炎性细胞因子,IL-17,当,IL-23p19,基因敲除后，降低了,IL-17,产生的水平或,Th17,产生细胞的频率,IL-23,参与,IL-17,细胞诱导的自身免疫性疾病的发生，但,IL-23,不参与,IL-17,细胞的早期分化,初始,CD4+T,细胞在,IL-12,和,IFN-,的诱导下分化为,Th1,细胞，产生,IFN-,，参与细胞介导的免疫应答；,TGF-,和,IL-6,的共同诱导下分化为,Th17,，分泌,IL-17,和,IL-6,，参与炎症反应和自身免疫性疾病；在,TGF-,单独的诱导下分化为,Treg,细胞，分泌,TGF-,并表达,Foxp3,，参与免疫的调节；在,IL-4,的诱导下分化为,Th2,分泌,IL-4,IL-5,和,IL-13,，参与体液免疫应答,Th1,和,Th2,细胞因子以及,IL-27,抑制,Th17,的分化,孤独受体（,ROR,t,）是控制,Th17,细胞分化的转录因子。,ROR,t,诱导编码,IL-17,和,IL-17F,细胞因子基因的表达。当小鼠缺乏,ROR,t,后，自身免疫性疾病发生率下降，,Th17,细胞数量也相应减少。,STAT3,也是控制,Th17,细胞分化的转录因子。,四、细胞因子受体,CK CK-R,结构,胞外区接受信号,跨膜区固定,胞浆区信号转导,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,2.,分类,（,1,）免疫球蛋白超家族,IL-1,IL-18,受体,（,2,）,I,型细胞因子受体家族 造血因子受体,（,3,）,II,型细胞因子受体家族 干扰素受体,（,4,）,III,型细胞因子受体家族,TNF,受体,（,5,）,趋化性细胞因子受体家族,（,6,）蛋白酪氨酸激酶受体家族（胞内区）,M-CSF,受体,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,3.,多亚单位受体和共同亚单位,c,：共享链,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,4.,可溶性,CK-R,sIL-2R,：,AIDS ,感染 ,tumor ,sIL-2R,：自身免疫病 ,SLE ,RA ,细胞因子受体介导的信号转导,受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径,细胞因子受体酪氨酸激酶介导的信号途径,G,蛋白结合受体介导的信号途径（趋化因子受体）,受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径,受体相关性蛋白酪氨酸激酶介导的信号途径,chemokine,本质：小分子多肽,功能：直接参与白细胞的游走和活化，参与炎症反应并在其中具有多效性功能。,分类,C:,半胱氨酸,（,1,）,CxC,型,（,2,）,CC,型,（,3,）,C,型,（,4,）,Cx3C,型,C,：趋化淋巴细胞,CC,：主要趋化单核巨噬细胞、淋巴细胞,CXC,：主要趋化中性粒细胞,CX3C,：游离型趋化细胞，膜结合型与单核细胞、,T,、,NK,黏附，传递活化信号,组成性表达的趋化因子,SDF,（基质衍生因子）：表达水平低，与白细胞迁移和胚胎发育有关，与受体一一对应,诱导性表达的趋化因子,MIP-1,、,MCP-1,、,RANTES,：表达水平较高，与疾病有关，一种受体结合多种趋化因子,趋化因子受体：七次跨膜受体,功能免疫调节,病理意义,AIDS,HIV,共受体（,Hongkui Deng,）,CD4,HIV,CCR5,T,RANTES,，,MIP-1,，,MIP-1,CCR5,突变者不能与,HIV,结合，且分泌大量趋化因子，竞争结合,CCR5,五、细胞因子的临床应用,生物应答调节剂（,BRM,）,感染,IFN,肿瘤,IL-2,、,LAK,、,TIL,移植抗,IL-2,、抗,IL-2R,血细胞减少,CSF,、,EPO,超敏反应抑制,IL-4,自身免疫病,IFN-,药物名称,适应症,IFN,白血病、,Kaposi,肉瘤、肝炎、恶性肿瘤、,AIDS,IFN,慢性肉芽肿、生殖器疣、恶性肿瘤、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎,G-CSF,自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、,AIDS,、白血病、再生障碍性贫血,GM-CSF,自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、,AIDS,、再生障碍性贫血、,MDS,Epo,慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血,IFN,多发性硬化症,已批准生产的细胞因子多肽药物,IL-1,放疗、化疗所致的骨髓抑制、恶性肿瘤,IL-1,放化疗所致的骨髓抑制、癌症、促进伤口愈合,IL-3,骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化疗佐剂、外周血干细胞移植,IL-4,免疫缺陷、恶习性肿瘤、疫苗佐剂,IL-6,放化疗所致血小板减小、恶习性肿瘤、疫苗佐剂,M-CSF,恶性肿瘤、白血病、骨髓移植、降胆固醇,TNF,恶性肿瘤,干细胞因子（,SCF,）,骨髓衰竭,TGF-,炎症,IL-11,血小板减少症,IL-1,受体拮抗剂,败血性休克，类风湿关节炎,PLXY321,骨髓衰竭,已批准临床试验的细胞因子多肽药物,Autoreactive,T,cell,Synovial fibroblast,M,IFN-,IL-17,IL-1,IL-15,IL-1,TNF-,Chondrocyte,Osteoclast,MMPs,IL-6,IL-8,GM-CSF,Cartilage and bone destruction,TNF inhibitors,IL-1 inhibitor,IL-6 inhibitor,Oral tolerance,T cell vaccine,MMPs,T cell costimulatory blockers,Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis,(AITE),2010,58,：,27-36,Target,Name of therapeutic,Product of description,Stage of development,Current,TNF-,Etanercept,Soluble p75 TNFRhuman IgG1Fc fusion protein,Lisenced,Infliximab,Chimeric mAb specific for TNF-,Lisenced,Adalimumab,Humanized mAb specific for TNF-,Lisenced,IL-1,Anakinra,IL-1ra,Lisenced,IL-6,Tocilizumab,Humanized mAb specific for IL-6R,Phase III clinical trials,In perspective,IL-1,AMG 108,Humanized mAb specific for IL-1,Phase II clinical trials,IL-15,HuMaxIL-15(AMG 714),HuMax IL-15(AMG 714),Phase II clinical trials,IL-17,Lubberts E(2008),IL-21,Andersson AK et al(2008),Biological therapeutics that target inflammatory cytokines in RA,细胞因子基因疗法,临床治疗的思考？,转何种细胞因子或趋化因子基因？,转到什么细胞？,细胞因子模拟肽,利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽，近年成为国内外研究的热点。国外已筛选到了人促红细胞生成素，人促血小板生成素，人生长激素、人神经生长因子及白细胞介素,1,等多种生长因子的模拟肽,这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列不同，但具有细胞因子的活性，并且具有分子量小的优点。这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。,