门冬胰岛素联合地特胰岛素对妊娠期糖尿病患者的影响.pdf

数理医药学杂志 2023 年 8 月第 36 卷第 8 期 J.Math.Med.Aug.2023,Vol.36,No.8614https:/ 彬21.濮阳市妇幼保健院产科（河南濮阳457000）2.濮阳市人民医院药学部（河南濮阳457000）【摘要】目的 探讨门冬胰岛素联合地特胰岛素对妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）患者血糖控制、氧化应激指标及妊娠结局的影响。方法 选取濮阳市妇幼保健院 2022 年 3 月至 2023 年 3 月收治的 296 例 GDM 患者为研究对象，分为门冬胰岛素联合地特胰岛素组（MD+DT 组）和门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素组（MD+HC 组），每组 148 例，疗程均为 8 周。比较两组患者治疗前后的空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后 2 h 血糖（2 hour postprandial plasma glucose,2hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbAlc）、炎症因子（血清 hs-CRP、IL-6、TNF-）、氧化应激反应指标（血清 GSH-Px、SOD、MDA），以及不良妊娠事件发生率。结果 治疗后，MD+DT 组患者 FBG、2hPG、HbAlc、hs-CRP、IL-6、TNF-均低于 MD+HC组（P 0.05），血清 GSH-Px、SOD 均高于 MD+HC 组（P 0.05），血清 MDA 低于 MD+HC 组（P 0.05），不良妊娠事件发生率低于 MD+HC 组（8.11%vs.18.92%,P=0.011）。结论 门冬胰岛素联合地特胰岛素对 GDM 患者的血糖控制效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素，并可在提高孕妇血糖控制水平的基础上更好地抑制机体炎症反应和氧化应激反应，从而改善孕妇妊娠结局。【关键词】妊娠期糖尿病；地特胰岛素；门冬胰岛素；血糖；炎症反应；氧化应激；妊娠结局Effects of insulin aspart combined with insulin detemir on patients with gestational diabetes mellitusGuang-Duo LI1,Jian-Hua LYU2,Bin JIANG21.Department of Obstetrical,Puyang Maternity and Child Care Centers,Puyang 457000,Henan Province,China2.Department of Pharmacy,Puyang Peoples Hospital,Puyang 457000,Henan Province,ChinaCorresponding author:Guang-Duo LI,Email:【Abstract】Objective To investigate the effects of insulin aspart combined with insulin detemir on blood glucose control,indexes about oxidative stress,pregnancy outcome in patients with gestational diabetes mellitus(GDM).Methods 296 patients with GDM admitted to Puyang Maternity and Child Care Centers from March 2022 to March 2023 were divided into insulin aspart+insulin detemir group(MD+DT group)and insulin aspart+biosynthetic 数理医药学杂志 2023 年 8 月第 36 卷第 8 期 J.Math.Med.Aug.2023,Vol.36,No.8615https:/ insulin group(MD+HC group),with 148 cases in each group.The course of treatment was 8 weeks.The fasting blood glucose(FBG),2 hour postprandial plasma glucose(2hPG),glycosylated hemoglobin(HbAlc),inflammatory response factors(serum hs-CRP,IL-6,TNF-),oxidative stress response indicators(serum GSH-Px,SOD,MDA)and the incidence of adverse pregnancy events of the two groups were compared before and after treatment.Results After 8 weeks of treatment,FBG,2hPG,HbAlc,serum hs-CRP,IL-6 and TNF-in MD+DT group were lower than those in MD+HC group(P0.05),serum GSH-Px and SOD in MD+DT group were higher than those in MD+HC group(P0.05),and serum MDA was lower than that in MD+HC group(P0.05).The incidence of adverse pregnancy events in MD+DT group was lower than that in MD+HC group(8.11%vs.18.92%,P=0.011).Conclusion Insulin aspart combined with insulin detemir is better than insulin aspart combined with biosynthetic human insulin for blood glucose control effect in pregnant women with GDM,and can better inhibit micro-inflammatory response and oxidative stress response in pregnant women on the basis of improving the blood glucose control level,so as to improve the pregnancy outcome.【Keywords】Gestational diabetes mellitus;Insulin detemir;Insulin aspart;Blood glucose;Inflammatory reaction;Oxidative stress;Pregnancy outcome糖尿病是孕妇妊娠期常见合并症之一，高血糖会导致多种病理反应，包括微血管障碍、炎症反应、氧化应激等，严重威胁孕妇及胎儿健康。研究表明妊娠期合并症是影响妊娠结局及母婴预后的重要危险因素1。胰岛素为大分子结构蛋白，不通过胎盘，为目前临床上治疗妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）的首选药物，最常用的胰岛素降糖方案为基础胰岛素（长效）+餐前胰岛素（短效）联合干预2。门冬胰岛素为超短效胰岛素类似物，生物合成人胰岛素和地特胰岛素分别为中长效、超长效胰岛素。既往研究多以血糖变化为主要观察指标，缺乏对高血糖所致炎症反应、氧化应激反应等的全面监测。本研究拟从血糖控制效果、炎症反应、氧化应激反应等方面探讨门冬胰岛素联合地特胰岛素对 GDM 孕妇血糖控制、氧化应激及妊娠结局的影响，以期为 GDM 患者的临床治疗提供参考。1 资料与方法1.1 研究对象选取 2022 年 3 月至 2023 年 3 月于濮阳市妇幼保健院就诊的 296 例 GDM 患者为研究对象。纳入标准：符合妊娠期糖尿病相关诊疗指南（2021 年）中妊娠期糖尿病诊断标准3；孕妇病历信息完整、真实；单胎妊娠，孕 2428周。排除标准：对本研究所用药物有禁忌证；合并严重感染性疾病；合并精神类疾病及意识障碍；1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）和其他类型糖尿病。本研究取得所有患者知情同意，研究经濮阳市妇幼保健院医学伦理委员会批准（ICE-2022-F-01-008）。1.2 治疗方案MD+DT 组采用门冬胰岛素联合地特胰岛素。门冬胰岛素经皮下注射方式给药，初始剂量0.40.6 U/kg，于孕妇每日三餐前注射；地特胰岛素经皮下注射方式给药，初始剂量 4 U/次，于孕妇每日睡前注射。MD+HC 组采用门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素。门冬胰岛素经皮下注射方式给药，初始剂量 0.40.6 U/kg，于孕妇每日三餐前注射。生物合成人胰岛素经皮下注射方式给药，初始剂量 46 U/次，于孕妇每日三餐前注射。治疗期间根据两组患者血糖波动水平及控制效果合理调整胰岛素剂量。胰岛素剂量调整原则：每 23 d 予以血糖监测一次，每次增减 24 个单位，直至血糖达标。疗程均为 8 周。1.3 观察指标1.3.1 血糖控制效果治疗前及治疗 28 d 后，于空腹状态下采集肘静脉血 2 mL，采用医疗专用血糖检测仪分别检测血糖指标：空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后 2 h 血糖（2 hour postprandial plasma 数理医药学杂志 2023 年 8 月第 36 卷第 8 期 J.Math.Med.Aug.2023,Vol.36,No.8616https:/ 两组血糖控制效果比较（sx）Table 1.Comparison of blood glucose control effect between two groups(sx)指标值时间MD+DT组MD+HC组t值P值FBG（mmol/L）治疗前8.351.058.321.041.8870.785治疗后5.180.556.270.659.7760.0112hPG（mmol/L）治疗前13.281.6513.361.581.2030.812治疗后8.251.0210.761.159.3230.012HbAlc（%）治疗前9.481.229.441.190.8930.165治疗后5.670.657.330.8710.6640.007glucose,2hPG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbAlc）。1.3.2 炎症因子治疗前及治疗 28 d 后，于空腹状态下采集肘静脉血 3 mL，离心（转速：3 000 r/min；时间：10 min）分离血清后分别检测炎症因子：hs-CRP、IL-6、TNF-，检测方法均采用酶联免疫吸附试验法（ELISA）。1.3.3 氧化应激反应指标治疗前及治疗 28 d 后，在取得孕妇知情同意的前提下采集空腹状态肘静脉血 3 mL，离心（转速：3 000 r/min；时间：10 min）分离血清后分别检测氧化应激反应指标：谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px，检测方法采用比色法）、超氧化物歧化酶（SOD，检测方法采用化学发光法）、丙二醛（MDA，检测方法采用硫代巴比妥酸法）。1.3.4 妊娠结局统计两组患者不良妊娠事件发生情况，包括早产、胎盘早剥、产后出血、新生儿低血糖、巨大儿等。1.4 统计学方法采用 SPSS 25.0 软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数和标准差（sx）描述，如满足方差齐性检验，组间比较采用两独立样本 t 检验，如方差不齐，则采用校正 t 检验（Satterthwaite t 检验），计数资料以频数和百分比（n，%）描述、采用 2检验。以 P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 一般情况MD+DT组患者148例，年龄（28.672.22）岁，孕（26.132.24）周，初产妇 88 例、经产妇 60 例。MD+HC 组患者 148 例，年龄（28.452.12）岁，孕（26.142.16）周，初产妇 92 例、经产妇 56 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P0.05）。2.2 血糖控制效果比较治疗前，两组 FBG、2hPG、HbAlc 指标值均无显著差异（P 0.05）；治疗后，MD+DT 组患者 FBG（5.180.55 vs.6.270.65,P=0.011）、2hPG（8.251.02 vs.10.761.15,P=0.012）、HbAlc（5.670.65 vs.7.330.87,P=0.007）均低于 MD+HC 组，见表 1。2.3 炎症因子比较治疗前，两组血清炎症因子均无显著差异（P 0.05）；治疗后，MD+DT 组患者血清 hs-CRP（7.231.15 vs.10.561.77,P=0.013）、IL-6（6.551.05 vs.9.121.34,P=0.008）、TNF-（30.573.04 vs.42.193.25,P=0.007）均低于MD+HC 组，见表 2。表2 两组血清炎症反应指标比较（sx）Table 2.Comparison of serum inflammatory response indexes between two groups(sx)指标值时间MD+DT组MD+HC组t值P值hs-CRP（mg/L）治疗前14.642.1314.592.061.4430.792治疗后7.231.1510.561.779.6650.013IL-6（g/L）治疗前12.562.0612.592.110.7861.004治疗后6.551.059.121.3410.2210.008TNF-（g/L）治疗前58.354.3457.694.261.0650.816治疗后30.573.0442.193.2510.5540.007数理医药学杂志 2023 年 8 月第 36 卷第 8 期 J.Math.Med.Aug.2023,Vol.36,No.8617https:/ 两组血清氧化应激反应指标比较（sx）Table 3.Comparison of serum oxidative stress response indexes between two groups(sx)指标值时间MD+DT组MD+HC组t值P值GSH-Px（AU）治疗前136.4512.42135.4912.051.9230.684治疗后195.3415.34163.2913.2910.7550.008SOD（IU/mL）治疗前20.182.4321.292.181.0460.811治疗后38.283.4229.873.029.7670.012MDA（nmol/L）治疗前10.541.1610.491.020.5740.142治疗后 4.580.65 7.110.7210.8450.0072.4 氧化应激反应比较治疗前，两组氧化应激反应指标无显著差异（P 0.05）；治疗后，MD+DT 组患者血清 GSH-Px（195.3415.34 vs.163.2913.29,P=0.008）、SOD（38.283.42 vs.29.873.02,P=0.012）高于MD+HC 组，血清 MDA 低于 MD+HC 组（4.580.65 vs.7.110.72,P=0.007），见表 3。2.5 妊娠结局干预 8 周后，MD+DT 组早产 4 例、胎盘早剥 4 例、产后出血 4 例；MD+HC 组早产 8 例、胎盘早剥 4 例、产后出血 8 例、新生儿低血糖4 例、巨 大 儿 4 例。MD+DT 组 不 良 妊 娠 事 件总发生率低于 MD+HC 组（8.11%vs.18.92%，P=0.011）。3 讨论调查数据显示，我国 GDM 的发病率高达10%，且随着孕妇保健意识的增强及围产医学对妊娠期合并症筛查、诊断的不断完善，妊娠期孕妇合并糖尿病的发生率呈增高趋势4。2022年，美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG）发布的妊娠期糖尿病临床实践指南指出，GDM 是增加母婴不良结局的重要危险因素，并强调针对饮食和运动干预下血糖控制效果不理想的 GDM 孕妇，胰岛素为标准治疗方法，且得到美国糖尿病协会持续推荐5。目前关于剂型的选择和组合应用路径的合理制定一直是临床关注的热点。本研究发现，治疗 8 周后，MD+DT 组患者FBG、2hPG、HbAlc 指标值均低于 MD+HC 组，表明门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗对 GDM 孕妇的血糖控制效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素。在药物剂型上，门冬胰岛素为超短效胰岛素类似物，地特胰岛素为超长效胰岛素类似物，生物合成人胰岛素为双效胰岛素制剂；在降糖作用机理上，三者作用于机体后均可通过促进脂肪、蛋白质的合成而加速葡萄糖的主动转运，减少糖异生原料，进而发挥降糖作用6-7。在联合用药作用机制上，一方面，门冬胰岛素、地特胰岛素分别属于短效、超长效胰岛素，前者重在控制餐后血糖，后者重在控制下餐的餐前血糖，基于人体葡萄糖合成代谢特征，短效、超长效胰岛素联合作用更符合胰岛素的生理性峰值分泌特点，可同时满足基础和餐时胰岛素的双重需求，从而提高降糖效果8；另一方面，在同时应用门冬胰岛素的基础上，相较于生物合成人胰岛素，地特胰岛素作用持续时间更长，且在药物动力学特征上地特胰岛素分子向外周靶组织的分布更为平缓，凭借其脂肪酸侧链、白蛋白的结合及胰岛素分子间的聚合，对孕妇血糖的降低过程更稳定、有效，可在避免孕妇出现低血糖的同时促进其血糖处于平稳状态，为母婴预后提供更为稳定的内环境9-10。因此，地特胰岛素与门冬胰岛素联合用药方案可更好地提高 GDM 孕妇的血糖控制效果及安全性。高血糖为细菌、病毒的生长提供良好的环境条件，同时造成胰岛素、肾上腺素大量释放，导致体内炎症因子增多，与炎症反应的激活密切相关，并通过炎症反应的介导增加孕妇早产、胎盘早剥及产后出血等不良妊娠结局的发生风险11-12。同时，高血糖是氧化应激反应的重要应激源，循证医学研究证实，孕妇机体氧化应激反应的加剧会打破机体氧化与抗氧化之间的平衡，导致胎盘的血液灌注量减少和低氧状态，从而增加早产、新生儿低血糖、胎盘早剥及产后出血等不良妊娠结局的发生率13-14。Hs-CRP、IL-6、TNF-为数理医药学杂志 2023 年 8 月第 36 卷第 8 期 J.Math.Med.Aug.2023,Vol.36,No.8618https:/ GSH-Px、SOD、MDA 则是机体氧化应激反应的重要产物，血清 MDA 水平升高，SOD 及 GSH-Px 活性降低，提示机体存在着自由基氧化损伤的病理过程。本研究中，治疗后 MD+DT 组患者血清 hs-CRP、IL-6、TNF-均低于 MD+HC 组，血 清 GSH-Px、SOD 均 高 于 MD+HC 组，血 清MDA 低于 MD+HC 组，即门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗对 GDM 孕妇机体炎症反应、氧化应激反应的抑制效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素。一方面，与门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗能提高 GDM 孕妇的血糖控制效果有关15；另一方面，相关文献证实，门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗对 GDM 孕妇胰岛素抵抗的改善效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素，不仅可调节胰岛素抵抗发挥间接抗炎、抗氧化作用，且可提高对炎症介质释放及氧自由基生成的抑制效果，从而更好地抑制孕妇机体炎症反应和氧化应激反应16。MD+DT 组孕妇不良妊娠事件发生率低于MD+HC 组。门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗可通过对炎症反应及氧化应激反应的抑制，更好地改善 GDM 孕妇妊娠结局。综上所述，门冬胰岛素联合地特胰岛素治疗方案对 GDM 孕妇的血糖控制效果优于门冬胰岛素联合生物合成人胰岛素，并可在提高孕妇血糖控制水平的基础上，更好地抑制孕妇机体炎症反应和氧化应激反应，从而改善孕妇妊娠结局，可作为 GDM 优选的治疗方案。本研究仍存在一定不足，样本量小，且 GDM 孕妇病情变化多样，未来还需大样本的研究来确认门冬胰岛素联合地特胰岛素在 GDM 孕妇治疗中的有效性、安全性，以进一步提高研究结果的可靠性。参考文献1 韩宁,赵红阳,孙培焱,等.妊娠期糖尿病孕妇血清细胞焦亡因子的表达及其与妊娠结局的关系 J.郑州大学学报(医学版),2022,57(6):861-866.Han N,Zhao HY,Sun PY,et al.Expression of serum pyroptosis factor and its relationship with perinatal outcome in pregnant women with gestational diabetes mellitusJ.Journal of Zhengzhou University(Medical Sciences),2022,57(6):861-866.DOI:10.13705/j.issn.1671-6825.2021.12.028.2 王慧,梅丽娜,施卫琴,等.维生素 D 滴剂联合门冬胰岛素注射液治疗妊娠糖尿病患者的临床研究 J.中国临床药理学杂志,2022,38(15):1719-1722.Wang H,Mei LN,Shi WQ,et al.Clinical trial of vitamin D drops combined with insulin aspart injection in the treatment of gestational diabetes mellitusJ.The Chinese Journal of Clinical Pharmacology,2022,38(15):1719-1722.DOI:10.13699/ki.1001-6821.2022.15.004.3 杨 志 芬,王 春 洋.2021 年 妊 娠 期 糖 尿 病 相 关 诊疗 指 南 解 读 J.河 北 医 科 大 学 学 报,2021,42(9):993-997,1021.Yang ZF,Wang CY.Interpretation of 2021 diagnosis and treatment guidelines related to gestational diabetes mellitusJ.Journal of Hebei Medical 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