期临床试验设计方案.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,I期临床试验,的设计与实施,李 金 恒,国家药品临床研究基地,南京军区南京总医院临床药理科,12/12/2024,1,.,药品注册管理办法(2002.12.1起施行),中药、天然药物注册分类,化学药品注册分类,生物制品注册分类,化学药品注册分类,1.未在国内外上市销售的药品,2.改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品,3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品,4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂,5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂,6.已有国家药品标准的原料药或者制剂,注册分类,15,的品种为,新药,注册分类,6,的品种为,已有国家标准的药品,12/12/2024,2,.,药物临床研究分类,临床试验 生物等效性试验,药物临床研究要求,注册分类1、2的新药：临床试验,注册分类3、4的新药：人体药代动力学研究,+,随机对照临床试验（至少100对）,注册分类5的新药：,口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18,24例),其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）,速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学,+,临床试验（至少100对）,注册分类6的药品：,口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(18,24例),其他非口服固体制剂：可免临床研究,12/12/2024,3,.,临床试验分期,I期：初步的临床药理学及人体安全性评价阶段,耐受性程度、药代动力学,II期：治疗作用初步评价阶段,随机盲法对照，评价安全性、有效性,III期：治疗作用确证阶段,在较大范围内考察疗效、安全性，评价利益与风险关系,IV期：新药上市后申请人自主应用研究阶段,广泛条件下考察疗效、ADR，评价利益与风险关系，改进给药剂量等,12/12/2024,4,.,I期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价阶段，新药人体试验的起始期,研究内容：(1)耐受性试验,是安全性，不是有效性!,(2)药代动力学研究,研究目的：(,1),人体对药物的耐受程度,(2)药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定II期给药方案提供依据。,12/12/2024,5,.,临床试验前的研究资料,临床前动物实验已证明,安全性,、,有效性,报请省、国家食品药品监督管理局(SFDA)，经批准后方可进行临床试验,I、II、III期临床试验的批准件常,一同下达,，但,不可同时开始,，应严格执行I期在先的原则,12/12/2024,6,.,一、耐受性试验,12/12/2024,7,.,试 验 程 序,国家SFDA批件,临床研究方案设计，记录表编制，SOP制定,伦理委员会审定临床研究方案、知情同意书,研究人员培训，I期病房的准备,体检初选自愿受试者，合格者入选,合格入选者：,知情同意、志愿受试，,签署知情同意书,单次耐受性试验 累积性耐受性试验,数据录入与统计分析,总结报告,12/12/2024,8,.,入 选 标 准,健康志愿者（必要时为轻型患者如抗肿瘤药物，尤为细胞毒药物）,年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外）,体重：标准体重的10%范围内，或体重指数为2427；,同一批试验受试者体重应相近,标准体重(kg)=0.7,(身高cm-80),例：身高180cm者，,标准体重为,70.0kg，入选范围为63.077.0kg,体重指数(BMI)=体重kg/(身高m),2,血液生化检验，肝肾功能，血、尿常规，心电图等检查指标：均在正常范围,12/12/2024,9,.,排 除 标 准,妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）,有重要的原发性疾病,精神或躯体上的残疾患者,怀疑或确有酒精、药物滥用病史,具有较低入组可能性情况（如体弱等）,过敏体质(两种以上药物、食物、花粉),患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非类药物试验）,研究者认为不能入组的其他受试者,12/12/2024,10,.,退 出 标 准,受试者依从性差，不能按时按量用药,使用其他影响耐受性判断的药物或食物,受试者不愿意继续进行临床试验，主动提出退出者,失访,12/12/2024,11,.,剔 除 标 准,不符合入选标准者,符合排除标准者,未药用者,无任何记录者,12/12/2024,12,.,单次给药耐受性试验,设计,总数 20-40 人，每人只用1个剂量,预先确定,起始剂量,、,最大耐受量,(MTD),在,起始剂量,最大耐受量,范围内，预设,68个剂量组,每个剂量组人数,低剂量：2,3人/组；接近治疗量：6,8人/组,给药途径：推荐用于临床的给药途径,起始剂量应用后如无ADRs，可逐步,递增,剂量(低剂量,高剂量)，以找出MTD,第一个剂量组试验完毕后，方可进行下一个剂量组试验,12/12/2024,13,.,确定最大耐受量,试验终止,在某剂量组试验中出现了,不良反应,，此前的,较低剂量,为,最大耐受量,试验终止,出现严重不良反应（影响正常工作，学习，生活等）,半数受试者（如3/6，4/8）出现轻度不良反应,抗癌药半数（如3/6，4/8）出现较重的不良反应,达到预先设定的,最大耐受量,仍无毒副反应时，不再增加剂量,试验终止,12/12/2024,14,.,单次给药试验,起始剂量,的估计,有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始剂量的1/2,有同类药临床耐受性试验参考：取其起始剂量的1/4,同类药临床有效量：取该剂量的1/10，作为起始剂量,无参考时：根据,临床前动物试验结果,，推算起始剂量,12/12/2024,15,.,由临床前资料估算单次给药,起始剂量,Blachwell法,敏感动物 LD,50,的1/600 或最低有毒量的 1/60,改良Blachwell法(考虑安全性)两种动物急毒试验 LD,50,的1/600 及两种动物长毒的有毒量的 1/60,以其中最低者为起始剂量,Dollry法(考虑有效性)最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100,改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)小鼠急毒 LD,10,的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30,12/12/2024,16,.,起始剂量,估算,例：某药口服临床前药效及毒性试验结果 小鼠 急毒 LD,50,3000 mg/kg LD,10,1900 mg/kg,最小有效量MED200 mg/kg 大鼠 急毒LD,50,1000mg/kg,最小有效量MED100 mg/kg 长毒最低有毒量360 mg/kg 家犬 长毒最低有毒量180 mg/kg 长毒最大耐受量 60 mg/kg 同类药物，人体治疗量10mg/kg 600 mg,12/12/2024,17,.,起始剂量,估算（mg/kg）,mg/kg Blachwell Dollery,Fibonacci LD,50,长毒有毒量 最小有效量 最低有毒量小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=19大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人体 10/10=1.0取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始剂量以Blachwell法定为,1.7 mg/kg,(96-102 mg/人，取,100mg/人,),注意：安全范围很大的药物可取最大值,12/12/2024,18,.,单次给药,最大剂量,的估计,同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量,动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10,动物长毒试验：最大耐受量的 1/51/2,最大剂量范围内应包括预期的有效剂量,注意可操作性,12/12/2024,19,.,最大剂量,估算(mg/kg),mg/kg 长毒最低中毒量 长毒最大耐受量 临床有效量 1/10 1/51/2家 犬 180/1018 60/512人 体 10取最大值 18 12 10 最大剂量定为,18 mg/kg,(,1000 mg/人,)比起始量1.7mg/kg大10倍，故递增6-7次即可,12/12/2024,20,.,单次给,药剂量递增,方案(爬坡试验）,(1)费氏递增法(改良 Fibonacci 法):,开始递增快，以后按+1/3递增：+100%，+67%，+50%，+30%+35%(以后均按+1/3 递增),(2)定比递增法：,+1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用,I 期临床试验的剂量递增方案,试验次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏递增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 递增 1 2 4 8 16 32 64 128+1/2 递增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 递增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 24,12/12/2024,21,.,试验安排(爬坡试验),起始量 第1次 第2次 第3次 第4次 第5次 第6次 第7次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200递增返回法 2人 2人 2人 2人 2人 2人 /第一轮 (轻1人)第二轮 /4人 4人 4人 1人 (轻1人 重1人)固定例数法 2 4 6 6 6 6,*,递增返回法：,第一轮 900 mg有一人重度反应，故不做1200 mg；用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用 330、500、,670 mg 组，各加做 4 人；本次试验共 25人。,*,固定例数法：,人数稍多，但,进行速度快，常用,12/12/2024,22,.,本例单次用药各组递增剂量示意图,12/12/2024,23,.,本例单次用药各组递增比例示意图,12/12/2024,24,.,12/12/2024,25,.,多次给药试验设计,预做2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半,按单次给药耐受性试验未出现不良反应的,次大耐受量,进行,如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验,如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行另一组试验,每天单次，体积过大可多次用药,用药时间：原则同预期疗程；健康志愿者5-10天，4-6周,12/12/2024,26,.,续前例：多次用药剂量(根据爬坡试验确定),组别 第1组 第2组(备选)第2组(备选),剂量/日 500 mg 670 mg 330 mg,剂量说明 选次大耐受量 最大耐受量 治疗量范围,人 数 6-8人 6-8人 6-8人,用药次数 每日1次 每日1次 每日1次,用药时间7天 7天 7天,备 注 第1组无ADR 第1组有ADR,时选用 时选用,12/12/2024,27,.,耐受性试验,急性试验：常用；单次给药后观察2448h(有不良反应观察至消失)亚急性试验：根据需要观察多日,观 察 指 标,主观指标：受试者描述用药前后的症状,客观指标：试验前后的体征、检验检查,重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血压、体温，EKG等,三大常规，肝肾功能，出凝血试验，乙肝全项、胸透、B超(肝、胆、脾、胰),12/12/2024,28,.,耐受反应观察表,不适主诉 无 有,用药局部反应 无 有,皮疹 无 有,瘙痒 无 有,巩膜黄染 无 有,皮下出血 无 有,鼻衄 无 有,鼻塞 无 有,牙龈出血 无 有,头晕 无 有,心悸 无 有,胸闷 无 有,失眠 无 有,.,（如填写“有”，则需要再记录至不良事件表）,12/12/2024,29,.,严重不良事件记录,临床研究批准号 医疗机构及专业名称,报告单位,名称 报告时间,药物名称、类别、剂型 临床研究类别,病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断,SAE,情况：,导致住院,延长住院时间,伤残,功能障碍,导致先天畸形,危及生命或死亡,其它,发生时间：,年 月 日,严重程度：轻度 中度 重度,试验药物：继续用药,减小剂量,药物暂停后又恢复,停用药物,SAE,转归：症状消失,(,后遗症,有,无,),症状持续,死亡,(,死亡时间：,年,月 日,),与试验药物关系：肯定有关 可能有关 可能无关,无关 无法判定,破盲情况：未破盲,已破盲（破盲时间：,年,月,日）,SAE,报道情况：国内：有,无,不详,国外：有,无,不详,发生及处理的详细情况：,12/12/2024,30,.,症状定量：,评价受试者的自我感觉、副作用,1.问卷,(questionnaire)：所用工具为量表(scales),-根据测验的,性质,、,用途,而编制，经过,标准化,的统计学处理(信度、效度及项目分析),-量表结构明确，包括很多具体问题由受试者作答，并换算为数量值。,自陈量表,(self-report inventory),是非式：对问题回答“是”或“否”,二择一式：对两个内容相反的问题，让受试者选择其一,等级式：对某一问题分为不同等级作答,12/12/2024,31,.,症状定量：,2.目视模拟标尺,(visual analogue scale,VAS)：视觉模拟评分法,-,试验前向受试者说明填表目的、方法等,-事先将某种主观感觉分出等级(如0,3级，共4级)，由受试者自己选择,-由,受试者于用药前、后的不同时间，,在事先给定的带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度,12/12/2024,32,.,疼 痛 指 标 疼 痛 分 级,无 轻 中 重,跳痛 0 1 2 3,刺痛 0 1 2 3,感,刀割样痛 0 1 2 3,锐痛 0 1 2 3,痉挛牵扯痛 0 1 2 3,觉,绞痛 0 1 2 3,热灼痛 0 1 2 3,持续性固痛 0 1 2 3,性,胀痛 0 1 2 3,触痛 0 1 2 3,撕裂痛 0 1 2 3,情,软弱无力 0 1 2 3,绪,麻烦 0 1 2 3,性,害怕 0 1 2 3,受罪、惩罚感 0 1 2 3,感觉评分：情绪评分：总 分：,12/12/2024,33,.,无痛 剧痛,0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm,时间(h),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,图 目视模拟标尺及疼痛程度记录,12/12/2024,34,.,统计分析,*两种方法均可使疼痛的程度量化,*可计算相应的均数和标准差,*计量资料的统计分析,-对于疼痛，两种方法可,单用,或,合并使用,-可反映疼痛,性质,、,程度,及其,与时间的关系,，还可观察,心理因素,的影响等，有一定的使用价值。,-若要观察其它指标，可以此为参考重新设计项目，但应注意客观指标的标准化。,12/12/2024,35,.,质量控制（各种SOP）,I期病房内抢救设备齐全，无故障,抢救药品齐全,人员资格：医师、护师、检验师、药师培训,标准餐，饮水,血压测定：卧位,活动限定：轻微运动，不出汗为宜,实验室：质控,药品管理：保存、发放与服用时间、试验后处理,数据记录与管理：不宜作回忆性记录,12/12/2024,36,.,统计与分析,体重入组的随机号,统计受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征及安全性分析,描述性统计分析：频数表，构成比，标准差，或最大值、最小值、中位数，正/异列表,推断性统计分析：仅供临床专家考虑,设计与定量计算涉及：量效关系，LD,10,ED,50,PD-PK,统计表达（图、表），统计软件,完成统计后提交统计报告书,12/12/2024,37,.,不良反应逐一分析详表,名称 剂 量严重 处理 出现 消失 最后 与药物 备注,程度 时间 时间 结果 相关,头晕 670mg 轻未处理 03-5-6 03-5-6 恢复 可能有关,血压 670mg 轻未处理 03-5-6未恢复 可能无关 正常波,下降 动范围,12/12/2024,38,.,试 验 总 结,期临床试验的安全剂量,推荐期临床研究的剂量和理由,未发生不良反应的剂量,发生不良反应的剂量,发生中度不良反应的剂量,不良反应分析：列出详表，逐一分析。受试人数较少，个例的结果应结合专业分析,12/12/2024,39,.,注意事项,注意设计合理性、可操作性,不宜从假想的II期试验反推I期用药量,设置安慰剂组的价值有限,仅是耐受性探索，II期单次用药量的参考,中药注射液过敏反应在极低剂量即可出现,1/3至2/3,的毒性反应不能从动物试验中反应，动物试验安全时人体试验仍应小心,安全第一，一旦受试者致死，将会对整个试验研究过程彻底调查,12/12/2024,40,.,二、药代动力学试验,12/12/2024,41,.,一、研究目的与要求,了解药物在人体内的吸收、分布与消除的规律，为制定合理的给药方案提供依据,按临床给药途径，选择推荐临床治疗用的剂量、测定用药后1272小时内（视具体药物而定）的血药浓度，并计算药物动力学参数,一般要求作单剂给药的药物动力学；有条件时可研究多次给药后的药物动力学,12/12/2024,42,.,二、药代动力学参数及其意义,人体药物动力学研究，一般要求提供以下药动学参数：,C,max,：给药后达到的最高血药浓度,T,max,：给药后达到最高血药浓度的时间,t,1/2,：半衰期,V,d,：表观分布容积，表示药物在体内分布的广窄程度，其数值并不代表真正的生理空间或身体容积,k,e,：消除速率常数，表示单位时间内药物从体内消除的分数,Cl：清除率，表示单位时间内清除的药量容积，其值与k,e,及V,d,有关(Cl=k,e,V,d,),AUC：药物-时间曲线下面积，反映药物的吸收总量,12/12/2024,43,.,三、药代动力学基本知识,动力学模型,药物的体内过程是随时间不断变化的动态过程。为了定量地分析这些动力学过程，必须采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。,动力学模型的建立是把身体看作一个系统，内部又分若干房室。房室的划分与解剖或生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室。在多数药物动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。,12/12/2024,44,.,(1)开放性一室模型：,最简单的模型 给药后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消除。若将属于该室模型的药物单次静注，用血药浓度的对数对时间作图可得一条直线，即药-时曲线呈单指数衰减。其药-时曲线的计算式为：C=C,0,e,-ke t,Vd=D/C,0,k,e,=斜率(-2.303),t,1/2,=0.693/k,e,Cl=Vdk,e,12/12/2024,45,.,开放性一室（a）和二室（b）模型,B:中央室 T:周边室 lgC:血药浓度的对数 t:时间,K,10：,药物由中央室转运到周边室的一级速率常数,K,12：,药物由周边室转运到中央室的一级速率常数,K,21,或K,e：,药物由中央室消除的一级速率常数,12/12/2024,46,.,(2)开放性二室模型：,假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，把机体视为由中央室和周边室两个房室组成。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。,将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线：,初期血药浓度迅速下降，称为相或分布相(主要反映药物自中央室向周边室分布的过程),血浆半衰期t,1/2,=0.693/,分布平衡后，曲线进入较慢衰落的相或消除相(主要反映药物从中央室的消除过程),血浆半衰期t,1/2,=0.693/,t,1/2,代表总消除特征的半衰期，有重要的临床意义。,12/12/2024,47,.,开放性一室（a）和二室（b）模型,B:中央室 T:周边室 lgC:血药浓度的对数 t:时间,K,10：,药物由中央室转运到周边室的一级速率常数,K,12：,药物由周边室转运到中央室的一级速率常数,K,21,或K,e：,药物由中央室消除的一级速率常数,12/12/2024,48,.,四、药代动力学研究的实施,1.受试者选择,1940岁(同批年龄相差10岁)男性女性兼有 812例,体重：标准体重10%,健康受试者筛选：同前,签署知情同意书，志愿参加试验,2.研究过程,剂量：一般选高、中、低三个剂量；高剂量10 h、不禁水过夜，早晨空腹给药,饮水：150200ml温开水送服；服药后1h适量饮水,饮食：服药24 h后进统一清淡饮食,服药后避免剧烈运动；禁服茶、含咖啡饮料、醇类饮料,取血在监护室进行；适当休息，但不得卧位,(,特殊情况除外),12/12/2024,49,.,四、药代动力学研究的实施,3.取样点,服药前：取空白血,服药后：于不同时间取血，测定血药浓度，绘制药-时曲线图,吸收相、平衡相：各23个取样点；消除相：56个点,采样持续时间：至少35个半衰期，或血药浓度降为Cmax的1/101/20以后,4.临床观察,观察用药后的ADRs,出现ADRs或异常情况时采取相应措施，应予以记录,12/12/2024,50,.,四、药代动力学研究的实施,药代动力学研究的具体方法，包括生物样本的分析方法，研究设计及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有类似之处。,请继续：,“,生物等效性试验的设计与实施,”,李金恒，等.I期临床试验的设计与操作(上、下).,中国新药杂志 2000；9（6）：380-2,2000；9（8）：530-2,12/12/2024,51,.,谢 谢！,12/12/2024,52,.,