吸入性肺损伤的研究进展.doc

吸入性肺损伤的研究进展`
Abstract
Objective—Aspiration of oropharyngeal or gastric contents into the lower respiratory tract is a common event in critically ill patients, and can lead to pneumonia or pneumonitis. Aspiration pneumonia is the leading cause of pneumonia in the intensive care unit and is one of the leading risk factors for acute lung injury and acute respiratory distress syndromes. An accurate ability to diagnose aspiration is paramount as different modalities of therapy, if applied early and selectively, could change the course of the disease.
Conclusions—Aspiration in the intensive care unit is a clinically relevant problem requiring expertise and awareness. A definitive diagnosis of aspiration pneumonitis or pneumonia is challenging to make. Advances in specific biomarker profiles and prediction models may enhance the diagnosis and prognosis of clinical aspiration syndromes. Evidence-based management is supportive, including mechanical ventilation, bronchoscopy for particulate aspiration, consideration of empiric antibiotics for pneumonia treatment, and lower respiratory tract sampling to define pathogenic bacteria that are causative.
Keywords
Aspiration; aspiration pneumonitis; aspiration pneumonia; acute lung injury; acute respiratory
distress syndrome;

摘要 目的：危重病人的口咽分泌物或胃内容物常常吸入下呼吸道并导致肺炎，吸入性肺炎占危重患者肺炎的较大部分，并是导致急性肺损伤（ALI）、急性呼吸窘迫综合症（ARDS）重要的风险因子之一。与治疗方法比较，准确的诊断误吸极为重要，如早期诊断，它将改变疾病的发展过程。结论：危重患者的误吸是一个与专业技能和专业意识相关的临床问题，确诊吸入性肺炎具有挑战性，特定的生物标记和预测模型的发展有助于诊断和预后。询证医学证明的临床管理是有效的，其包括机械通气、支气管镜检查、慎重的经验性抗感染治疗和明确病原学诊断的下呼吸道取样。
关键词 误吸，吸入性化学性肺炎，吸入性细菌性肺炎，急性肺损伤，急性呼吸窘迫综合症
危重患者由于误吸诱导的肺损伤通常难以及时诊断，且大部分伴有肺功能障碍，而且它被认为是继发肺炎或ALI/ARDS独立的危险因子。尽管胃内容物误吸诱导的肺损伤在临床上极为重要，我们对其发展为严重感染和ALI/ARDS 的基本机制知之甚少。而且，我们总结了动物模型胃内容物误吸诱导的急性肺损伤炎症机制和鉴别急性肺损伤炎症特征，特别是包括啮齿类动物（老鼠）模型关于弱酸诱导的吸入性损伤，如同时发现胃内容物将进一步恶化。这将使基于炎性因子和生物标记建立的统计学预测模型来诊断不同类型的吸入物成为可能。本文就吸入性肺损伤的定义、发病率、风险因子、发病机制，诊断及治疗综述如下。
1.定义
误吸被定义为外来物吸入进声带以下的气道，吸入物的成分是不同的，它由分泌物、血液、细菌、液体、食物残渣组成。误吸可能是显性或隐性的，而且误吸也可能是很少导致急性症状的反复的小误吸。误吸不同于胃内容物进入口咽或食道的返流，尽管鉴别二者是非常困难的。吸入性肺炎被分为化学性肺炎和继发于误吸的细菌性肺炎，且对精确的时机选择和吸入细菌的性质也知之甚少。
2.发病率
胃内容物误吸是全身麻醉常见的并发症，也发生于创伤或意识状态改变的危重患者（如头部创伤、酒精、药物造成的神智改变、脑血管事件等），吸入低PH值的胃液和/或食物残渣导致的化学性肺炎可能被继发的细菌性肺炎变得复杂。在许多手术期间发生的难以解释的肺功能障碍的病例中，隐性误吸被认为是重要原因。然而，大多数误吸导致的化学性肺炎难以诊断，且往往被误诊为细菌性肺炎被不恰当的治疗。对于临床医务工作者，最有挑战性的工作是区分两个最常见的吸入综合症：炎症性肺损伤伴化学性吸入性肺炎和细菌性吸入性肺炎。
鉴于多数误吸是隐性误吸，误吸导致肺损伤真实的发病率是难以评估的，在一项针对危重病人的前瞻性研究，Methany和同事使用支气管肺泡灌洗液中胃蛋白酶的浓度作为误吸的标记物，在所有的患者中，至少88.9%发生一次误吸（1）。
误吸导致肺损伤的严重程度从轻的亚临床化学性肺炎到具有高致残率、致死率的进展性呼吸衰竭，ALI/ARDS是重要的直接的原因。典型的ALI/ARDS 是突然严重的肺部感染和肺泡-毛细血管通透性增加导致的肺水肿和需要呼吸支持的严重低氧血症，且通常伴有多器官衰竭(2)。除了严重急性的呼吸衰竭，ALI/ARDS 也能最终发展为伴有组织重塑的慢性肺损伤和启动肺纤维化，长期反复的小误吸可能为许多特发性肺纤维化患者的致病机制之一（3）。
3.风险因子
误吸常常发生在意识水平下降的患者如全身麻醉的患者，老人和住护理院的患者，胃肠和食管功能异常的患者和神经系统创伤及脑血管疾病的患者。误吸事件临床表现的范围，从干咳、声音嘶哑到突发威胁生命的事件如ARDS，通过叠加的继发感染、肺脓肿、气道阻塞、外源性脂质肺炎和进一步发展成慢性肺间质纤维化使致病过程更为复杂。误吸相关的 ALI/ARDS患者在手术期间具有最大的风险，包括因为高龄、食管神经肌肉疾病、气管插管所致声带功能下降，或酒精中毒、麻醉、脑外伤所致意识水平降低或脑血管事件。 胃液低pH值、胃食管括约肌紧张性降低和胃内压增加也是误吸的影响因子，脓毒血症、妊娠、饮食状态也影响误吸。
4. .不同误吸类型的发病机制：
A. 误吸酸性物质诱导的肺损伤(ACID)
误吸酸性物质的动物模型常常是通过滴入盐酸到动物气管内，吸入稀盐酸（pH 1.25）的成年大鼠的肺损伤是一个具有双向性反应的特征，其包含早期如辣椒素刺激神经元的损伤和盐酸直接腐蚀气道上皮组织4-6小时后的急性炎症，这种致病机制导致肺毛细血管完整性的缺失及液体和蛋白渗出到气道和肺泡。而且通过增加气道抵抗和抑制氧气弥散增加呼吸地机械功，水肿液包含血浆蛋白和其他直接阻碍肺泡表明活性物质功能的物质。通过肺泡灌洗去除抑制表面活性物质功能的血浆蛋白后，外源的表面活性物质改善老鼠模型的肺功能证明其机能障碍是化学性肺炎病理生理学的一个重要指征(4)。中性粒细胞增加是吸入低PH值胃内容物后的炎性细胞反应，而且许多局部（肺泡灌洗液）和全身（血液）的炎性调节因子在酸性诱导的肺损伤被发现，促炎性细胞因子，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的基础水平在误吸后提高(5)，而且支气管肺泡灌洗液中几种重要的趋化细胞活素的浓度也增高。在酸性诱导的肺损伤中，单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白-2（MIP-2）的浓度升高（6)。而且酸性物质诱导的肺损伤，白细胞衍生的氧化剂和蛋白水解酶也增多。酸性物质诱导的急性肺损伤，类花生酸类物质也起着重要的作用，而且其作用与促进白细胞渗出和激活的细胞活素有关。酸性吸入后的全身反应中，补体的激活又被认为是重要的机制。
B.误吸食物颗粒诱导的肺损伤(SNAP)
动物研究所用的小的非酸化胃内容物颗粒是通过对啮齿类动物胃内容物经过生理盐水清洗、纱布过滤、高压灭菌、离心沉淀等一系列的过程来配制(7)，配制的典型非酸化胃内容物颗粒的直径介于4.5-13μm （平均直径小于10 μm），注入老鼠气道4-6小时后发现急性中性粒细胞炎症,但没有发现酸性误吸早期出现的肺水肿。吸入48小时后，单核细胞反应达到峰值，同时肺组织显示出早期肉芽肿形成的征象。注入SNAP的老鼠的肺泡灌洗液中，所有的急性炎症调节因子中，仅TNF-α、MIP-2和 CINC-1浓度升高，老鼠吸入SNAP后MCP-1的浓度也升高，而且它的重要在固有的肺部炎症反应的各个方面包括肉芽肿形成等等也被证明，肺损伤时肺毛细血管内皮细胞和肺泡II型细胞等多种类型的细胞均产生MCP-1 (8，9)。
C.误吸混合性食物颗粒所致的肺损伤(CASP)
一个早期著名的与误吸相关的动物研究的重点包括双重打击的损伤（基于误吸的成分或额外的应激等，如过氧化、细菌播散、肺挫伤或麻醉）。这项研究表明实际产生的多重损伤超过累加的严重肺损伤，超过单独个体损伤的总和(9)。根据误吸的双重打击理论，注意力集中在酸＋非酸化胃内容物颗粒组成的混合食物(CASP = ACID + SNAP)。两种老鼠模型的CASP导致肺损伤的严重性远超过单独的SNAP或ACID(6，9)。肺泡灌洗液中，表示肺毛细血管膜完整性的丧失的白蛋白浓度， 注入CASP与ACID 或 SNAP比较均显著升高。气管内注入CASP后，动脉血氧化作用也显著地降低，注入24小时内，氧合指数符合ARDS的临床标准（10）。啮齿类动物吸入CASP后，与单独地吸入SNAP或ACID比较，基于灌洗液中白蛋白浓度的增大的肺损伤是协同作用的（大于相加）(6，9)。
滴入CASP后与单独的SNAP或 ACID比较，关于白细胞流量和细胞因子/趋化因子产量的资料证明过度增大的促炎性反应，啮齿类动物肺泡灌洗液中，中性粒细胞数目巨增，且在吸入24小时后肺泡内仍保持较高水平表明中性粒细胞继续渗出(6)。CASP所致的协同炎症的程度依赖于介于给予第一成分的损伤(ACID)和给予第二成分的损伤(SNAP)的时间延迟。协同炎性肺损伤的时间窗发生于吸入ACID至少8小时后，但吸入ACID24小时后给予SNAP，急性肺损伤的严重程度降低，与单独给予SNAP比较，炎症反应被抑制。
5. 误吸诱导肺损伤的诊断
a. 临床评价
误吸可以是完全无症状或出现严重的症状和体征，其包括喘鸣、气短、紫绀、低血压和缺氧。显性误吸是被证实的食物颗粒或口腔分泌物进入气管-支气管树。例如，持续的严重外伤，其吸入物可以是血液和唾液组成。而且误吸导致肺损伤加重，抑制细菌清除，损害患者抗菌防御机能（11)。这些患者可能接着恶化成ALI/ARDS或叠加细菌感染。隐性误吸是最难诊断的疾病之一，误吸诱导的肺损伤没有诊断的金标准。当缺氧的病因被明确，如肺水肿、肺栓塞或社区或医院获得细菌性肺炎，它常常是一个被排除的疾病。吸入性化学性肺炎的诊断是通过综合缺氧、典型的包括肺亚段的渗出，被影响的肺段依赖于患者误吸的位置。早期，在影像学改变出现之前呼吸窘迫更严重，常常低氧和临床症状缓解，而影像学改变更为显著。然而对危重监护病房的医生来说，鉴别吸入性化学性肺炎或吸入性细菌性肺炎是最大的挑战。
b. 特定的生物标记
在人类和动物模型的吸入诱导肺损伤中，研究了许多生物标记，一些的标记物尽管在人类吸入性肺炎没有被研究，但在其他的肺损伤被研究，例如继发细菌性肺炎的ICU患者胃蛋白酶升高(1)；富脂细胞与误吸相关且与PH监测无相关性(12)；TREM-1(骨髓细胞-1表达的触发受体)是危重患者细菌性肺部感染的生物标记(13)，且误吸患者与对照组比较，TREM-1浓度较高(14)；儿童社区获得性肺炎与对照组比较呼出气体冷凝物白三烯B-4浓度更高(15)；内皮素在社区获得性肺炎患者浓度更高，且与损伤严重性和死亡率有关(16)；copetin(复合酶)在下呼吸道感染患者浓度升高且与疾病严重性有关(17,18)，与非心脏手术患者全身炎症反应综合征有关(19)等等。
c. 生物标记和预测模型
关于对肺损伤严重性与细胞因子浓度的相关分析, 运用补充分级聚集性分析来总结误吸6小时和24小时后不同的细胞因子和炎性细胞在支气管肺泡灌洗液的相关性。 因为炎性反应的复杂性和不同方面的相互关系,这些记录包含细胞因子和趋化因子浓度相关分析提供的信息是启发的而不是定形。但是这些分析所支持的关于局部或全身炎性调节因子有用信息的可能性，有助于更好地理解不同的吸入性肺损伤类型机制和途径 。而且不同误吸类型存在不同的炎症调节反应(ACID,SNAP,CASP)暗示鉴别特定炎性调节因子的特征和改善临床误吸综合症的诊断和预后是可行的(20)。
6. 治疗原则
尽管危重患者误吸被认为普通事件，但临床后果不同。为了将来讨论的目的，尽管吸入性化学性肺炎和吸入性细菌性肺炎的本质常常是难以区分的，假定他们是不同的临床过程，它进一步强调被采用的治疗原则是基于症状学和疾病的进展而不是严格区分两种肺炎。
在临床过程中，大多数误吸物是液态的，吸入物的组成决定其对肺组织的损伤程度和进程。化学性肺炎的整个过程被分为两个临床过程，临床过程1包括吸入后立刻出现的剧烈咳嗽和支气管痉挛，临床过程2具有4-6小时后肺部炎症发作的特征。尽管缺乏随机的关于吸入事件确定的疗法的临床研究资料，但治疗这些患者有确定的指南可以遵循。因为列举出所有的被验证的治疗方法是不可能的，仅仅详细列举以下几个。
a. 体位管理和肺部管理
显性吸入事件后，患者被置于一个显著减少胃内容物误吸的体位，清醒患者通过头偏向一侧吸出口咽部的食物残渣和分泌物是易于得到的，病床床头也抬高45°，根据患者全身状态、缺氧程度及血流动力学的稳定性决定是否插管，而且存在较大程度误吸的患者为了便于将来支气管镜检查应该要求插管，支气管痉挛的患者应用雾化支气管扩张剂，最近存在误吸的患者应避免应用无创呼吸机，机械通气是否继续决定于目前肺保护策略的标准，应当应用胃减压的方法预防再误吸，如置入鼻胃管或胃造瘘置管负压引流或重力引流。
b. 支气管镜的作用
误吸物常常是液态，它弥散很快，因此常规的支气管灌洗是无指证的，然而当误吸物主要是颗粒状且伴有影像学证明肺不张，治疗性的应用支气管镜是有益的。支气管镜另一个主要作用是下呼吸道取标本，支气管肺泡灌洗液定量细菌培养不仅明确疗法和减少抗炎强度，而且当培养基无致病菌生长应停用抗生素。
c. 经验性的抗感染治疗
吸入性肺炎早期是急性化学性肺炎，炎症发作具有发热和白细胞升高的特征，尽管治疗化学性肺炎应用抗生素没有必要，通常化学性肺炎是很难辨别的，而且由于质子泵抑制剂的长期应用，胃内定植菌、口咽部的细菌和胃内容物可能随着吸气被误吸。尽管这方面无随机实验，下面这些情况也是值得思考的。 在呼吸机相关性肺炎的研究中，如果基于定量微生物学降低抗感染强度或停用，短程应用抗生素没有明显的副作用。而且最近调查显示大多数危重医学专家对可疑误吸应用抗感染治疗。根据住ICU的时间开始应用覆盖VAP的抗生素和基于恰当的、明确的定量培养（通常72小时内）降低抗感染强度是合理的方法，如果培养基或误吸的污染物没有培养出大量的细菌生长停用抗生素也是同样重要是被强调的。明确误吸继发于小肠梗阻或胃内细菌定植的患者，应用抗生素也应深思熟虑。
结论
误吸诱导的肺损伤是显著影响危重患者且经常发生，其常常被误诊或被排除诊断。患者误吸后可能出现可逆的、非细菌感染的的化学性肺炎或误吸相关的细菌性肺炎,两者均能发展成 ALI/ARDS. 动物实验证明与单独吸入酸性物质或特定物质比较，吸入酸性和特定物质的混合物导致较严重的、进展性的肺损伤。区分不同吸入综合症有治疗和预测预后的意义，而且研究小动物误吸诱导的肺损伤所理解的基本机制也可能得到化学性肺炎和细菌性肺炎的独特的临床迹象。调查表明个别的与误吸有关的生物标记有许多缺陷，研究有效的临床生物标记仍在继续。最后，细胞因子分析在动物模型显示出希望，但临床决策需要被设计良好的临床研究证明有效。
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