甲磺酸奥希替尼辅治EGFR突变NSCLC的可行性分析.pdf

天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期肺癌根据其分化程度、形态特征、生物学特点分为小细胞癌与非小细胞癌（NSCLC），NSCLC主要包括未分化癌、腺癌、鳞癌、腺鳞癌等1，其癌细胞胞浆偏大，可经淋巴道转移。其诱因复杂，年龄、职业、营养状况、环境污染、长期吸烟以及基因方面均与NSCLC的发生发展密切相关。其发病率高，有学者研究指出，肺癌患者中约超过80%为NSCLC2，且5年生存率偏低。探究高效的治疗方案具有重要意义。在肿瘤组织增殖过程中，基因序列出现变异与突变是广泛存在的特异性行为，表皮生长因子受体（EGFR）、酪氨酸激酶受体（MET）、TP53等均为原始的增殖突变动力。而在NSCLC患者中，多数患者为EGFR突变。目前临床中主要治疗方式包括化学治疗、放射治疗、手术治疗等。然而化疗等常规治疗方式，易导致患者肿瘤组织发生恶化而产生耐药3，导致治疗效果不佳。故探究更加高效的治疗方式具有重要意义。甲磺酸奥希替尼是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有学者研究认为，其可用于第一代、第二代靶向药物产生耐药后的治疗中4，且临床疗效更好。然而目前较少见关于甲磺酸奥希替尼相关报道。基于此，本研究旨在探讨甲磺酸奥希替尼辅治EGFR突变NSCLC的可行性。现报道如下。1资料与方法1.1一般资料选取2019年2月2021年5月本院收治的EGFR突变NSCLC患者80例，按照随机数字表法分为研究组与空白组各40例。其中研究组男20例，女20例；年龄在5569岁，平均年龄（62.842.12）岁；病理类型：鳞状细胞癌12例，腺癌28例；TNM分期：期18例，期22例。空白组男23例，女17例；年龄在5368岁，平均年龄（62.232.45）岁；病理类型：鳞状细胞癌13例，腺癌27例；TNM分期：期16例，期24例。两组患者性别、年龄等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P0.05）。具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。1.2纳入标准与排除标准纳入标准：符合临床中关于EGFR突变NSCLC相关诊断标准5；预计生存时间1年；患者及家属均知情且签署知情同意书。排除标准：临床资料不完整；存在药物过敏史；肝脏、肾脏等器官严重功能不全；妊娠期或哺乳期女性；儿童。1.3方法空白组采用培美曲塞联合顺铂治疗，培美曲塞静脉滴注，0.5 g/m2，第1日给药；滴注结束后甲磺酸奥希替尼辅治EGFR突变NSCLC的可行性分析胡娟娟，符建平，葛星峰，刘小兰（新余钢铁集团有限公司中心医院，江西338001）摘 要目的：探讨甲磺酸奥希替尼辅治表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞癌（NSCLC）的可行性。方法：选取2019年2月2021年5月本院收治的EGFR突变NSCLC患者80例，按照随机数字表法分为研究组与空白组各40例，其中空白组采用培美曲塞联合顺铂治疗，培美曲塞静脉滴注，0.5 g/m2，第1日给药；顺铂静脉滴注，75 mg/m2，第13日给药，21 d为1个疗程。研究组应用甲磺酸奥希替尼，80 mg/次，1次/d，每日于相同时间服用，21 d为1个疗程。观察随访1年，比较两组患者临床疗效差异，治疗前及治疗后两组肿瘤标志物 胃泌素释放肽前体（ProGRP）、癌胚抗原（CEA）水平变化，药物毒副作用及1年生存期差异。结果：研究组临床疗效相较空白组偏高（P0.05）；两组治疗前CEA和ProGRP水平比较差异无统计学意义（P0.05）；治疗后CEA和ProGRP水平均低于同组治疗前，且研究组低于空白组（P0.05）；两组1年生存期差异比较无统计学意义（P0.05）。结论：EGFR突变NSCLC患者应用甲磺酸奥希替尼可获得良好临床疗效，肿瘤组织恶性增殖得到显著抑制，值得在临床推广应用。关键词甲磺酸奥希替尼；表皮生长因子受体突变非小细胞癌；可行性中图分类号：R979.1文献标识：A文章编号：1006-5687（2023）04-0023-03收稿日期：2022鄄12鄄0223天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期表2两组临床疗效比较组别例数显效有效无效有效率研究组4019（47.50）16（40.00）5（12.50）35（87.50）空白组4012（30.00）15（37.50）13（32.50）27（67.50）例（%）表1临床疗效评价标准再给予顺铂静脉滴注，75 mg/m2，第13日给药，21 d为1个疗程。研究组应用甲磺酸奥希替尼，80 mg/次，1次/d，每日于相同时间服用，21 d为1个疗程。1.4观察指标比较研究组和空白组治疗效果差异，临床治疗效果评价标准见表1，治疗有效率=（显效例数+有效例数）/总例数100%；治疗前以及治疗2个周期后，比较研究组和空白组肿瘤标志物 胃泌素释放肽前体（ProGRP）、癌胚抗原（CEA）水平变化，CEA通过酶联免疫吸附法进行检测，ProGRP通过化学发光法进行检测；观察、分析患者临床表现，并比较其药物毒副作用差异；比较两组1年生存期（PFS）差异，以PFS为首要终点，以临床疗效及药物毒副作用为次要终点。1.5数据分析应用SPSS 21.0分析数据，计量资料以xs表示，行t检验，计数资料以%表示，行卡方检验，等级资料行秩和检验，生存曲线以GraphPadPrism8制作，通过Kaplan-Meier曲线描述，组间生存期比较采取Breslow检验，差异有统计学意义以P0.05表示。2结果2.1两组治疗效果比较研究组临床疗效相较空白组偏高（P0.05）；两组治疗后CEA和ProGRP水平均低于同组治疗前，且研究组低于空白组（P0.05）。见表4。表3两组治疗前后肿瘤标志物比较（xs）CEA（ng/ml）ProGRP（pg/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后研究组4022.383.5612.452.46*80.765.7862.346.52*组别例数空白组4022.673.2513.722.18*81.135.9665.184.01*与治疗前同组比较，*P0.05；与治疗后空白组比较，P0.05）。见图1。3讨论有学者研究表明，NSCLC患者中有超过30%出现EGFR突变6。而EGFR蛋白分布于细胞表面，通过与表皮生长因子结合以对细胞生长、分裂进行调节，而EGFR基因序列发生改变、基因活性异常，进而影响下游细胞信号传导通路7，导致正常细胞生长、分裂过程出现异常改变，转化为恶性肿瘤细胞风险升高，形成肿瘤组织。EGFR突变患者其肿瘤组织产生耐药风险升高，从而易出现临床疗效不佳、生存时间缩短等情况。针对EGFR突变，临床中主要应用EGFR-TKI进行治疗，然而受到突变类型、细胞凋亡中介物缺失多态性等多种因素影响，治疗后患者出现耐药风险偏高，导致临床应用中存在一定局限性。而在本研究中，研究组临床疗效较空白组偏高，这说明应用甲磺酸奥希替尼相比常规化疗的临床疗效更佳，究其原因认为，常规化疗方案可控制胸腺嘧啶核苷及组别例数皮疹皮肤干燥腹泻研究组402（5.00）1（2.50）2（5.00）空白组404（10.00）1（2.50）3（7.50）表4两组治疗后药物毒副作用比较例（%）标准显效有效无效具体内容经影像学检查显示肿瘤组织消失、无残留肿瘤组织缩小50%肿瘤组织增大25%或出现新病灶图1两组患者PFS比较1005000510时间（月）生存概率（%）研究组空白组Data124天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期嘌呤核苷合成速度8，抑制肿瘤细胞DNA及RNA合成。然而别志欣等9研究指出其在NSCLC患者治疗过程中疗效不明显，难以达到临床预期。相比之下，甲磺酸奥希替尼属于靶向EGFR激活及抗性突变的抑制剂10，可有效诱导EGFR突变细胞降解，阻断突变EGFR同源二聚体、抑制受体激活11，从而阻断EGFR下游信号途径，发挥对EGFR抑制作用，从而控制肿瘤组织恶性增殖。故对于产生耐药的患者，其仍可发挥良好疗效。然而本研究中，两组1年生存期差异比较无统计学意义，这说明甲磺酸奥希替尼与常规化疗方案在改善患者生存时间方面无明显差异，这与王如坤等12研究中认为应用奥希替尼患者PFS-1与PFS-2显著延长的观点不一致，究其原因，这可能与本研究纳入病例过少有关，但理论上讲，甲磺酸奥希替尼对于出现耐药的患者仍可发挥良好疗效，相比常规化疗方案，应用甲磺酸奥希替尼有助于延长患者生存时间。CEA是临床中广泛应用的肿瘤标志物之一，主要是指机体于胚胎时期产生的一种酸性糖蛋白，在胎儿期主要由肝脏、胰脏及小肠分泌，而成人血清中则含量偏低，主要存在于胃肠道、呼吸道、肺脏等空腔器官中，属于非特异性抗原，其水平伴随肿瘤组织的增殖及病情进展而升高13，可反映恶性肿瘤活动情况，在恶性肿瘤的病情监测方面具有重要临床价值。ProGRP同样是临床中常用的肿瘤标志物之一，胃泌素释放肽生成前的前体结构14，主要存在于胃肠道、呼吸道、中枢神经系统，能够有效反映上皮细胞DNA增殖及分裂的速度，其水平变化与上皮细胞的细胞周期调控异常密切相关，且相较胃泌素释放肽，ProGRP半衰期长，存在更为稳定，有学者研究认为其在非小细胞肺癌诊断与病情检测中具有较高特异性15，是可靠指标之一。在本研究中，两组治疗后CEA、ProGRP水平均低于同组治疗前，且研究组低于空白组，这说明应用甲磺酸奥希替尼可有效改善肿瘤标志物水平，究其原因认为，甲磺酸奥希替尼属于靶向药物，且对于产生耐药的患者仍具备良好疗效，显著抑制肿瘤组织恶性增殖，从而降低CEA和ProGRP水平。然而本研究仍存在一定局限性，如本研究空白组应用常规化疗方案，未能探究甲磺酸奥希替尼与第一代、第二代靶向药物的差异性，且本研究中，两组药物毒副作用差异比较无统计学意义，究其原因，这可能与本研究纳入研究对象不足有关。需进一步扩大样本量、完善研究，对研究结果做进一步探讨。综上所述，甲磺酸奥希替尼应用于EGFR突变NSCLC患者可取得良好临床疗效，降低患者肿瘤标志物水平，具备一定临床推广价值。参考文献1邓万生，孙振，王伟，等.非小细胞肺癌组织MAGE-A3、HIF-1、MTA1表达与临床病理参数及复发转移的关系研究 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