基于药物发现史的《药物化学》与思政的融合实践.pdf

第 51 卷第 9 期2023 年 5 月广 州 化 工Guangzhou Chemical IndustryVol.51 No.9May.2023基于药物发现史的 药物化学 与思政的融合实践赵玉丛,朱丽飞,曲书昊(河南牧业经济学院动物医药学院,河南 郑州 450046)摘 要:为解决近年来动物药学专业 药物化学 课程教学中专业知识与思政内容难以深度融合的问题,本文采用以“雨课堂”为主的线上线下混合教学模式,通过建立药物化学课程思政素材库,以药物发展史中的典型案例为主线,将课程专业知识与思政内容交互融合,以期提高学生对专业知识的学习热情和职业素养,致力于培养出药术和药德兼备的合格药学从业人员。关键词:药物化学;药物发现;思政;雨课堂;融合中图分类号:G642.0 文献标志码:A文章编号:1001-9677(2023)09-0213-04 基金项目:河南牧业经济学院 2021 年度教育教学改革研究项目现代教育信息技术与药物化学课程教学的恰切匹配与深度融合研究阶段性成果(项目编号:2021-XJLX-132)。第一作者:赵玉丛(1971-),女,硕士研究生,主要研究方向为药物化学和药物分析。Practice on Combining Ideology and Politics with PharmaceuticalChemistry Based on Drug Discovery HistoryZHAO Yu-cong,ZHU Li-fei,QU Shu-hao(School of Veterinary Medicine,Henan University of Animal Husbandry and Economy,Henan Zhengzhou 450046,China)Abstract:As failedtodeepcombiningcourseideologyandpolitics withprofessionalknowledgeduringPharmaceutical Chemistry teaching,an on-line and off-line mixed teaching mode mainly by“Rain Classroom”wasproposed,material library of course ideology and politics was built,professional pnowledge was combined with courseideology and politics,students enthusiasm for professional knowledge and professionalism was improved,and qualifiedpharmaceutical practitioners was committed to cultivate with both professional pnowledge and professionalism.Key words:Pharmaceutical Chemistry;drug discovery;ideology and politics;Rain Classroom;combining高等学校课程思政建设指导纲要 指出:全面推进课程思政建设是落实立德树人根本任务的重要战略举措,课程思政建设是全面提高人才培养质量的重要任务1。药物化学 课程教学为什么要做课程思政?药物化学是药学专业的核心课程,是研究药物本质及内在规律的学科,而药品是特殊的商品,在药品研发、生产、流通及使用过程中不规范会对患者甚至社会造成危害,因此药学从业人员的素质至为关键。药学从业人员的素质既包括专业知识,又涵盖职业素养。因此笔者在药物化学 课程的专业知识教学中融入课程思政,使学生的专业技能和职业素养齐头并进,致力于培养出药术(专业知识)和药德(职业素养)兼备的合格药学从业人员。近几年来笔者在 药物化学 课程教学中,发现 药物化学 课程思政教学存在诸多问题:(1)思政资源挖掘不够,案例资料相对陈旧,没有做到与时俱进;(2)药物化学学科存在大量碎片化的知识点、晦涩难懂的药物结构修饰路线以及抽象的构效关系等,难以通过某个知识点将多个思政内容进行串联,导致学科知识与思政内容两张皮,无法做到融合与统一;(3)课程思政的教学手段较单薄,教师说教意味重,学生缺乏兴趣与参与度,最终导致课程思政环节流于形式。因此寻找一个契合点,在此契合点上能够使专业知识与课程思政自然衔接和有机融合就愈发显得必要。药物化学的根本任务是发现新药,药物化学学科的发展贯穿了药物发现与发展的历史,而药物的发现与发展的历史进程中涌现出了众多经典案例,以及正在源源不断地涌现出新的案例,这些案例揭示了药物化学家们不断创新、敬业奉献等等的伟大精神2-5。因此笔者在药物化学教学过程中,通过挖掘药物发现史上的典型案例以及补充新的案例建立课程思政素材库,采用雨课堂为主的线上线下混合教学模式,将课程思政与专业知识教学的深度融合进行了初步探索。1 药物化学课程思政素材库的建立笔者依据近年来药物化学课程思政的教学实践,遴选了一些药物发现史上的典型案例,并且通过查阅资料及时补充了国内外药物发现与发展的最新案例,建立了药物化学课程思政素材库,如表 1 所示。214 广 州 化 工2023 年 5 月表 1 药物化学课程思政部分案例简表Table 1 Summary table of selected cases on course ideology and politics for pharmaceutical chemistry序号章节知识点思政内容1镇静催眠药地西泮的发现迎接挑战,抓住机遇2镇痛药阿片样镇痛药的发现:吗啡的结构、作用机制、结构优化等探索创新精神及职业奉献精神、爱国自信、遵纪守法、远离毒品3肾上腺素受体激动剂麻黄碱的发现和应用爱国自信、远离毒品4解热镇痛药及非甾体抗炎药阿司匹林的发现:阿司匹林的结构、合成、应用等;艾瑞昔布的发现尊重传统、敢于创新;唯物辩证法哲学思想;爱国自信5组胺 H2受体拮抗剂西咪替丁的发现:西咪替丁的结构、合理药物设计;雷尼替丁的发现:生物电子等排替换、me too 药物(mebetter 药物)坚持到底、不轻言放弃的探索精神;勇于超越和创新精神6保肝药物联苯双酯的发现:联苯双酯的结构和合成;双环醇的发现:双环醇的结构与构效关系、me better 药物弘扬中医药自信;弘扬爱国自信7抗生素青霉素的发现:青霉素的来源、应用敏锐的观察力、团队合作8抗疟药青蒿素的发现:青蒿素的结构、应用、结构优化中医药自信和传统文化自信、职业奉献、爱国情怀和民族自豪感、知识产权保护意识2 教学内容与设计设置教学案例,以实现专业知识与思政教育相融合,以下为部分教学案例:2.1 案例一:青蒿素类抗疟药的发现(1)青蒿素的发现青蒿素是 1971 年由屠呦呦首次从菊科植物黄花蒿中分离提取得到的,并由此获得了 2015 年诺贝尔生理学或医学奖,其获奖理由是发现青蒿素这样一种用于治疗疟疾的药物,挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。屠呦呦成为第一个获此殊荣的中国人,打破了华人在诺贝尔自然科学领域零奖项的局面。但不为同学们熟知的是屠呦呦在提取青蒿素时,是受了中药古方 肘后备急方 的启发:屠呦呦在当年面临研究困境时,又重新温习中医古籍,进一步思考东晋葛洪 肘后备急方 有关 青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之 的截疟记载。这使她联想到提取过程可能需要避免高温,由此改用低沸点溶剂的提取方法,课题组设计了多个方案,用水、醇、乙醚等多种溶剂低温提取,最终确定了用乙醚作为提取溶剂、低温提取效果最好。在发现青蒿素的伟大事件中,我国传统中医药的贡献功不可没,藉此案例引导学生读懂经典,学习中医药的博大精深,在传统中医药中寻找科学创新点,弘扬中医药自信和传统文化自信。青蒿素提取物得到后,屠呦呦又主动要求以身试药,亲身服用青蒿提取物,在她自己身上完成了人体实验,证明青蒿提取物无毒。藉此案例可以让学生学习以屠呦呦为代表的中国科学家“牺牲小我为大我”的职业奉献精神。(2)青蒿素的结构优化先导化合物的结构优化是新药研发的重要阶段,对先导化合物进行结构修饰得到 me too 类甚至 me better 类新药是新药发现的主要途径之一。但掌握该部分内容往往要具备药物结构、构效关系以及药物合成等药物化学课程的核心专业知识,学生往往感觉结构复杂、构效关系繁复、药物合成抽象而难以理解和记忆,甚至丧失了学习的热情。那么在该知识点的讲授中,适时融入思政元素可以一方面增加课堂教学的生动形象、使相应知识点具化,另一方面可以润物细无声地对学生进行思政教育。以青蒿素的结构优化为例:青蒿素本身也存在缺点:溶解度小,且在通过胃肠道给药时部分青蒿素会分解,生物利用度和生物药剂学性质差,造成杀虫不彻底,复发率高等。我国科研团队继续对青蒿素进行结构改造,得到了一系列青蒿素类抗疟药:其中双氢青蒿素仍有抗疟活性,且在鼠疟的模型中其抗疟作用比青蒿素高一倍。双氢青蒿素 1992 年 7 月被批准上市,获得国家新药证书;对双氢青蒿素进行进一步的结构优化,得到了蒿甲醚,既增加了双氢青蒿素半缩醛结构的稳定性,又保持了青蒿素原有的高效、速效、低毒的特点,其用量只有青蒿素的十分之一,复发率由青蒿素的 50%降至 7%,蒿甲醚油针剂于 1987 年作为一类新药被批准上市。我国科学家发明的青蒿素类单方和复方制剂,称为国际上治疗恶性疟的标准药物,已拯救了数以百万计患者的生命。青蒿素类抗疟药的发现为药物化学中经典的药物结构修饰路线,若单独讲解由于抽象晦涩学生难懂,但如果结合双氢青蒿素、蒿甲醚类新药发现的案例,可极大引起学生对该知识点的学习兴趣,且能激发学生的爱国情怀和民族自豪感,在学习专业知识的同时进行了思政教育。但在青蒿素的结构优化过程中,由于当年我国知识产权保护意识较弱,专利法也未正式实施,故我国没有青蒿素的专利权,以致荷兰 Brocacef 公司研发的蒿乙醚(仅仅将蒿甲醚的甲基换成乙基)作为新药于 2000 年上市。藉此案例告诫学生,作为药学从业人员,尤其在新药研发领域,一定要有知识产权保护意识,维护自己的知识产权,也不侵犯别人的知识产权。2.2 案例二:联苯类保肝药物的发现(1)联苯双酯的发现:20 世纪 60-70 年代,我国在临床实践中发现中药五味子(粉剂或蜜丸)在肝病防治中尤其是降低血清谷丙转氨酶的作用尤为显著,随后国内外学者从五味子中分离出五味子甲素、乙素和丙素等 40 多种化学成分,其中五味子丙素降低氨基转移酶的速度最快。但五味子果仁中五味子丙素的含量极低(仅有 0.08%),难以靠天然来源的五味子丙素开展进一步的深入研究,因此我国研究人员开展了五味子丙素的全合成研究。但鉴于五味子丙素的全合成路线较长,难点多,对合成五味子丙素的中间体进行了降谷丙酶作用的筛选,刘耕第 51 卷第 9 期赵玉丛,等:基于药物发现史的 药物化学 与思政的融合实践215 陶院士发现了中间体之一的联苯双酯具有保护肝脏、对抗肝损害和增强肝脏解毒功能的作用,且可实现规模化合成,适合作为药物研发。联苯双酯于 1995 年正式获得新药证书,联苯双酯是通过对五味子丙素这样的天然产物结构进行简化发现的新药,藉此案例使学生掌握药物化学发现新药的又一经典途径,另一方面也使学生进一步认识到我国博大的中医药宝库。(2)me better 药物双环醇的发现:双环醇同样是对先导化合物联苯双酯进行结构优化得到的一个 me better 类新药:联苯双酯是对称性分子,晶格能较高,导致溶解度差。在总结研究五味子和联苯双酯的经验基础上,20 世纪 80 年代末,我国药物化学家和药理学家对联苯类化合物进行了结构-活性关系的研究,合成了一系列结构新颖的衍生物,再经不同类型的化学和药物性肝损伤模型的活性筛选,发现联苯类化合物的保肝活性与两个苯环上次甲二氧基的位置、侧链羧酸的长度、两个羧酸基团被羟基还是羧基取代以及两个苯环间的杂环等密切相关,最终张纯贞等将其中一个羧酸酯基还原成羟甲基,得到了双环醇,降低了分子对称性,提高了溶解性,改善了药代性质。双环醇是一个活性优于联苯双酯的 me better 类新药,是我国第一个具有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药。藉此案例,让学生在掌握联苯类药物结构优化、构效关系等知识点的同时,加强了学生对我国新药研发创新能力的认识,进一步提升学生的爱国情怀。2.3 案例三:阿司匹林的发现阿司匹林为药学史上的三大经典药物之一,可以称作制药史上的长青传奇。阿司匹林药物有着悠久的历史,公元前1534 年,埃伯斯纸草书 已有记载古埃及人将柳树用于消炎镇痛。我国的 神农本草经 和 本草纲目 中均有记载柳之根、皮、枝、叶可止血、止痛等。1838 年从柳皮提取得到了水杨酸,可治疗发热和疼痛。但水杨酸对胃部刺激很大,1897 年 Bayer 公司化学家霍夫曼(Felix Hoffman)首次合成了乙酰水杨酸,该药对胃的刺激性低于水杨酸。1899 年 Bayer 公司将其上市,取名为阿司匹林(aspirin),成为第一个畅销药物。阿司匹林也是一个对天然产物水杨酸进行结构优化得到的改构药物,笔者在讲授过程中藉此阿司匹林发现的经典案例,引入水杨酸类解热镇痛药的基本母核、以及阿司匹林的合成路线等专业知识点,同时强调霍夫曼勇于坚持、敢于尝试的新药发展贡献,引导学生树立不断探索和坚持不懈的科学精神。之后由水杨酸和阿司匹林的引领,科学家们研发出一批同样具备解热镇痛作用的非甾体抗炎药,如芳丙酸类药物布洛芬、芳乙酸类药物吲哚美辛等,阿司匹林作为解热镇痛药失去了原有优势。重新引起人们对阿司匹林的关注,是发现阿司匹林阻止血小板凝集、抗血栓的新药理作用,从而开辟了阿司匹林预防性治疗心脏病和卒中的新适应证,成为预防心血管疾病的不可替代的全球性药物。直至今日,阿司匹林在心脑血管、糖尿病、肿瘤等领域发现了新的用途,成为老药新用的典范,成为经久不衰的百年老药,也是个迄今无法复制、没有后续跟踪的 me-only 药物。笔者通过以时间轴的形式讲述阿司匹林的发现、结构、药理作用及等知识点的同时,引入科研工作者不断创新的精神,引导学生在学习和以后的工作岗位中既要尊重传统,又要敢于创新。2.4 案例四:组胺 H2受体拮抗剂的发现(1)西咪替丁的发现:替丁类抗溃疡药(组胺 H2受体拮抗剂)是以内源性活性物质组胺为先导化合物,采用合理药物设计的方法发现的:1964 年 Black 博士团队以组胺为先导化合物设计组胺 H2受体拮抗剂:保留组胺分子结构中的咪唑环,改变侧链氨基,得到了第一个 H2受体拮抗剂咪丁硫脲(布立马胺),但该药生物利用度低,口服活性小。后改变咪丁硫脲的侧链取代,发现了甲硫米特,但甲硫米特存在肾脏毒性且能导致粒细胞减少。后又通过结构修饰降低毒性,得到了第一个上市的选择性强效的 H2受体拮抗剂西咪替丁。西咪替丁于1976 年上市,在 1986 年成为医药史上第一个“重磅炸弹”药物,Black 博士亦获得了 1988 年诺贝尔生理医学奖。西咪替丁的发现是采用合理药物设计方法设计新药的经典案例,其研发过程非常曲折,中间也经历了多次失败和打击,但是 Black 博士团队从失败中不断总结经验,秉持着最后一定能成功的理念,最终迎来了胜利。笔者引导学生通过该案例的学习,在掌握合理药物设计的理念及应用的同时,能够学习Black 博士团队坚持到底、不轻言放弃的科研探索精神。(2)雷尼替丁的发现:西咪替丁半衰期较短,且会引起轻度皮疹等副作用。因此后续有其他化学团队运用生物电子等排体替换的方法,希望以四唑等其他杂环代替咪唑以得到 me too类抗溃疡药,团队苦干四年,山重水复疑无路,最终以呋喃环代替西咪替丁的咪唑环,得到了活性更高、毒性更小的 mebetter 类药物雷尼替丁。笔者通过此教学案例突出 me better 精神:即在仿制药创新中要做得比原来的药物更好,重点培养学生的勇于超越和创新精神。雷尼替丁的发现也是生物电子等排替换理论的经典应用,通过此案例学生可以更具体形象地掌握生物电子等排替换的概念及其在先导化合物优化中的应用。3 教学方法与实施在传统方式的药物化学教学过程中,因为受到课堂时间的限制,不仅难以获得期望的教学效果,而且难以直接融入思政教育元素。近两年来鉴于新冠疫情线上授课的需求,笔者开展了混合式教学实践,将“雨课堂”平台与传统的课堂教学相结合,并在药物化学混合式教学过程中将“思政元素”融入其中,使得专业课程教育与思政教育得以有机结合。具体实施如下:(1)课前预习环节:课前教学准备环节,教师通过“雨课堂”发布预习课件以及提供课程思政融合点的相关素材,要求学生提前预习课件,熟悉本次课的素材,学生在预习过程中有疑问或不懂的地方,可以通过后台向教师留言或者点“不懂”进行标记。教师通过“雨课堂”平台可以统计学生的预习情况及掌握学生对本次课内容难易程度的反馈,便于课堂教学中能够把握重难点内容。(2)课堂交互环节:开始上课时,教师通过“雨课堂”自动生成该节课的二维码,让学生通过微信“扫一扫”功能加入“雨课堂”。教师先对课前预习情况进行点评,再导入新课。课堂教学中,教师还可以抽出一点课堂时间,安排学生针对课前在“雨课堂”发布的思政素材或自己在网络上检索的思政资源进行讨论,讨论结果可通过“雨课堂”的弹幕或投稿在课堂上实时公开反馈,这样可以在课堂上将思政教学内容由输入转为输出,实时得到课程思政教学效果的反馈。(3)课后提升环节:课后教师通过“雨课堂”向学生推送课后作业,以习题的形式让学生巩固课堂所学专业知识,课程思政可以选取适当的主题,引导学生以小组为单位,通过综述报告、视频制作等形式完成。学生可将综述报告及视频上传至“雨课堂”平台,教师可通过“雨课堂”平台或者课堂进行督促、答疑和评价。(下转第 224 页)224 广 州 化 工2023 年 5 月4 结 语通过头花蓼中总多酚提取、含量测定和大孔吸附树脂纯化工艺评价等内容,本实验项目建立了与其他相近课程内容区分度较大、系统性较强且具有苗药特色的本科教学实验:整体围绕头花蓼总多酚的提取和纯化精制进行,实验系统性较强;以贵州地产特色苗药头花蓼为研究对象,增添实验项目的苗药特色;在基础实验方案的基础上进行设计性实验和研究性实验的拓展,有利于提升学生的专业能力,切实提高学生提出问题、分析问题以及解决问题的能力。在具体的实验实施过程中,采用了设计性实验拓展模式进行。尽管整体的实验设计得到了大部分同学的认可,学生的学习主动性也得到了提升,但由于目前的实验条件和实验材料无法满足学生每一个实验设计的要求,而是教师根据预实验的情况并结合实验条件,引导学生选择统一的实验方案,这使得后期的具体实验过程与前期的实验设计存在脱节的现象,学生的自主设计在实验过程中没有得到充分地体现,对于学生的实验积极性有一定消极的影响。期望在后续的实验中能尽可能的改善实验条件,准备充分的实验材料,提供更加合理的考核方式,让学生在实验安全的条件下,真正的实现自主设计,独立实验,教师在整个过程充当的是引导者、建议方,能够进一步提升学生的专业能力。参考文献1 张艳焱.对“中药制药分离工程”课程教学改革的探索与实践J.科教文汇(下旬刊),2020,510(30):101-102.2 李洁琼,齐滨,于波,等.制药分离工程教学改革探索与实践J.教育教学论坛,2017(11):83-84.3 崔学桂,张树永,李建平,等.培养学生创新、综合思维能力是大学化学实验课的中心任务J.实验技术与管理,2003,20(2):120-124.4 韩蕊,张悦,王佳艺,等.以问题为导向的设计性实验在仪器分析实验课教学中的应用:以加味香连丸含量测定实验为例J/OL.首都师范大学学报(自然科学版).https:/ 何康,邹娟.科研反哺教学应用于苗医药本科教学中的探讨J.广东化工,2020,47(12):240-241.6 徐国波,张嫩玲,周孟,等.“苗药文化”融入天然药物化学教学的实践J.西部素质教育,2020,6(13):138-139.7 邱德文,杜江.中华本草苗药卷M.贵阳:贵州科技出版社,2005:223.8 赵焕新,白虹,李巍,等.头花蓼化学成分研究J.天然产物研究与开发,2011,23(2):262-266.9 刘慧,张庆捷,袁丽,等.苗药头花蓼研究进展J.中国药业,2021,30(6):1-5.10 江楠,李潇彬,顾曼琦,等.Folin-Ciocalteu 比色法测定头花蓼多酚含量J.安徽农业科学,2017,45(23):114-115,135.11 李潇彬,顾曼琦,郑奎玲,等.利用大孔树脂吸附纯化头花蓼总多酚工艺的研究J.食品与机械,2016,32(11):163-165,216.12 刘大鹏.研究性教学理念在大学化学教学中的应用初探J.化学教育,2015,36(24):28-31.(上接第 215 页)(4)评价环节:在进行评价学生环节时,主要借助“雨课堂”平台对学生的预习情况、签到、任务点学习、课堂表现、作业等进行综合评判,加强过程评价和差异性评价。综合评价在以专业知识为主的前提下,适当补充课程思政的考核内容,真正做到以评促教、以评促学。4 教学效果在药物化学教学过程中,以药物发现的典型案例为主线,将碎片化知识点串连起来,有助于学生掌握繁琐零碎的课程知识点;另一方面深入挖掘药物发现过程中的思政元素,在讲授专业知识的同时进行课程思政,克服了专业知识与思政内容两张皮的问题,做到了专业知识与课程思政的有机融合。借助于“雨课堂”平台,将课程思政渗透到课前预习、课堂交互及课后提升等全过程,极大丰富了课程思政的教学手段,提高了学生的兴趣及参与度。课程思政的生动有趣也促进了学生对药物化学专业知识点的学习热情,动物药学专业学生本学期的学习积极性大大提高,期末成绩有了显著提升,平均成绩由原来的73 分提升到 82 分,为本专业后续专业课程的学习打好了坚实的基础。5 结 语在药物化学教学过程中,笔者利用“雨课堂”工具,以药物发展史中的典型案例为主线,将思政教育与课程专业知识点进行了深度融合的探索与实践。实践表明,利用某一个药物发展史中的典型案例,可在对碎片化知识点进行串联的同时,挖掘该知识点蕴含的一个或多个思政元素进行课程思政,做到专业知识与思政内容的深度融合,能够解决 药物化学 课程专业知识讲授枯燥难懂及为思政而思政使课程思政流于形式等问题,同时培养学生对专业知识学习的热情和树立正确的世界观、人生观和价值观,使学生日后成为药术和药德兼备的合格药学从业人员。参考文献1 王帅.改革开放以来影响大学生思想热点发展演进的四重因素J.学校党建与思想教育,2019(13):23-27.2 刘慧娟,马丽,曹富.药物化学“阿司匹林”的课程思政教学设计J.广州化工,2021,49(9):208-211.3 姚倩,郭晓强,漆文胜,等.基于药物发现史的课程思政在药物化学教学中的应用J.广东化工,2021,48(15):318-319.4 宋潇达.药物发现史本科课程开设探讨J.药学教育,2019,35(2):13-16.5 赵玉丛,李慧娟,王笃学,等.人文教育在药物化学本科生教学中的构建与实施J.安徽农学通报,2018,24(20):153-155.