扩大的血管周围间隙作为脑小血管病早期标志物的研究进展.pdf

山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，August 2023，Vol.44 No.8扩大的血管周围间隙作为脑小血管病早期标志物的研究进展赵明清1 宋林2 杜怡峰21.首都医科大学宣武医院济南医院，山东 济南 250013；2.山东第一医科大学附属省立医院神经内科，山东 济南 250021摘要：血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）是围绕在脑小血管周围充满液体的间隙，当其扩大时，可以在磁共振成像上观测到。扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）是脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的影像学标志物，与其他CSVD标志物（如脑白质高信号，腔隙、脑微出血和脑萎缩）显著相关。近期研究表明，EPVS可能是CSVD早期出现的影像学标志物，并促进其他CSVD标志物的进展。因此，本文对EPVS与其他CSVD标志物的关系及其促使其他CSVD标志物进展的可能发生机制进行阐述，以期为广大研究者了解EPVS 提供理论依据。关键词：扩大的血管周围间隙；脑小血管病；早期标志物doi：10.3969/j.issn.2097-0005.2023.08.016Advances in the enlarged perivascular spaces as an early biomarker for cerebral small vessel diseaseZHAO Mingqing1，SONG Lin2，DU Yifeng21.Xuanwu Hospital Capital Medical University Jinan Branch，Jinan 250013，China；2.Department of Neurology，Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University，Jinan 250021，ChinaAbstract：Perivascular spaces（PVS）are fluid-filled cavities surrounding cerebral small blood vessels that can be visible on MRI when enlarged.The enlarged perivascular spaces（EPVS）is a marker of small vascular disease in the brain，and is strongly associated with other markers of cerebral small vascular diseases（CSVD），such as white matter hyperintensities，lacunes，microbleeds and brain atrophy.Recent studies suggested that EPVS might be an early marker of CSVD and accelerate the progression of other markers of CSVD.Therefore，this review describes the relationship between EPVS and other CSVD markers and explores the possible mechanisms that promote the progression of other CSVD markers，in order to provide theoretical basis for researchers to understand EPVS.Key words：enlarged perivascular space；cerebral small vessel disease；early biomarker血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）是脑实质内小动脉、毛细血管和小静脉周围充满液体的间隙1，由其形成的排泄通道网络可以清除来自大脑的正常液体和代谢废物2，也被称Virchow-Robin间隙，是神经系统的正常解剖结构。当其扩大时，可以在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上被观测到，称为扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）1-2，PVS 主要见于基底节区及半卵圆中心，少数见于中脑、丘脑、小脑；在T1WI呈低信号，T2WI高信号，信号均匀，增强未见强化征象；平行于成像平面时呈线性，垂直于成像平面时呈点状3。PVS的扩大可能反映了脑小血管周围脑脊液和代谢产物的清除功能障碍以及微血管功能障碍，其扩大可能会进一步加重代基金项目：国家科技创新-2030“脑科学与类脑研究（痴呆危险因素及药物干预方法研究）”（2021ZD0201801、2021ZD0201808）和国家自然科学基金（81861138008）。作者简介：赵明清，硕士研究生，研究方向：阿尔兹海默病与脑小血管病，E-mail：。通信作者：杜怡峰，博士，主任医师，博士研究生导师，泰山学者，研究方向：阿尔茨海默病，E-mail：。632山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，August 2023，Vol.44 No.8谢废物的清除障碍、毒素积累、组织缺氧和损伤，最终形成恶性循环2。研究表明，年龄和高血压是基底节区扩大的血管周围间隙（basal ganglia-enlarged perivascular spaces，BG-EPVS）的主要危险因素，APOE 4 是半卵圆中心扩大的血管周围间隙（centrum semiovale-enlarged perivascular spaces，CSO-EPVS）的主要危险因素4-5。越来越多的研究表明，EPVS 是脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的影像学标志物，与其他CSVD标志物 如 脑 白 质 高 信 号（white matter hyperintensity，WMH），腔隙、脑微出血和脑萎缩密切相关6-8。另外，EPVS可能是脑小动脉血管壁早期病变和血脑屏障功能受损的早期影像学表现，早于并促进其他CSVD标志物的进展2，9。因此，EPVS可能可以作为CSVD的早期影像学标志物。本综述阐述EPVS与其他CSVD标志物的关系以及其促进其他CSVD标志物进展的可能发生机制。1EPVS与WMH的关系研究表明，EPVS可能早于WMH出现并促进其进展。1项基于社区老年居民的横断面研究发现，控制人口学特征后，EPVS 数量越多WMH 负荷越大10。Ding等11在1项纳入2 612名社区老年居民的大型前瞻性队列研究中，经过5年的随访发现，在调整年龄、性别、血管危险因素、APOE 4基因型和卒中后，基线时总EPVS（直径 3 mm）负荷与随访时WMH体积快速进展显著相关；而且随着EPVS数量的增加，WMH体积进展的越显著。Li等7在1项包括555名社区居住的老年人群的前瞻性队列研究中也发现，基线时EPVS计数较高与随访时WMH体积增加显著相关，而基线期 WMH 体积与随访时EPVS计数增加无显著相关性。此外，Aribisala等12在1项纳入634名社区老年居民的横断面研究中发现，在调整年龄、性别、血管危险因素和卒中后，较高的血浆炎症标志物水平与EPVS计数增加相关，EPVS计数增加与严重WMH负荷相关，而血浆炎症标志物水平和WMH负荷没有显著相关性，该研究推测炎症与WMH之间的关系可能是由于PVS的炎症相关功能障碍导致的。聚集在PVS的炎症细胞释放的炎症因子会导致细胞外基质的破坏，破坏内皮细胞功能，影响血脑屏障的完整性，并引发脱髓鞘。而且炎症细胞的聚集会增加组织缺氧，氧传递的减少会导致小胶质细胞和巨噬细胞的激活，加剧血脑屏障的功能障碍，触发脱髓鞘，促进PVS的扩大，导致代谢废物清除障碍，进而促进WMH的进展2，13。而且，EPVS可能是脑小动脉壁早期病变和血脑屏障功能障碍早期病变的影像学标志物9，血脑屏障损伤可能发生在WMH形成之前，血脑屏障渗漏增加与WMH体积增加显著相关14-15。然而，Xia等16在上海老龄化研究项目中发现，WMH负担促进EPVS的进展。因此，EPVS与WMH时间上发生的先后不明确，需要更多基于人群的纵向队列进一步研究EPVS的发生是否早于WMH出现并促进其进展。2EPVS与腔隙的关系EPVS与腔隙的发生及进展相关。Javierre-Petit等17在1项包括353名非痴呆和301名痴呆社区老年居民的队列研究中发现，在非痴呆老年人中EPVS负担与腔隙相关。Li等7在1项对555名社区老年人的前瞻性队列研究中发现，在调整年龄、性别、教育水平和血管危险因素后，基线时EPVS计数越高，随访时腔隙的患病风险越高，而基线时腔隙的存在与随访时EPVS计数的增加不相关。此外，EPVS与腔隙有共同的发生机制，可能是脑小动脉硬化过程中遗留的不同并发症18。脑小动脉硬化通过破坏血脑屏障完整性 19，导致血浆成分（如纤维蛋白原）通过血脑屏障渗出，沿EPVS迁移，与纤维蛋白结合，激活小胶质细胞并招募周围巨噬细胞，促进炎症反应20-21。另外，血浆成分的渗漏会造成神经细胞坏死22。这些病变可能有助于腔隙的形成。由此推测，EPVS可能早于腔隙出现并促使其进展。3EPVS与微出血的关系研究表明，BG-EPVS 与深部或混合微出血相关，CSO-EPVS 与严格脑叶微出血相关。例如，Charidimou等23在1项包括315例脑淀粉样病变型脑出血和137例高血压动脉病变型脑出血患者的临床横断面研究中，发现重度BG-EPVS负荷与高血压动脉病变型脑出血及深部微出血相关，重度CSO-EPVS负荷与CAA型脑出血相关，在调整年龄、深部微出血以及WMH体积后，重度CSO-EPVS负荷与脑叶微出血及皮层浅表铁沉积症显著相关。Yakushiji633山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年8月第44卷第8期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，August 2023，Vol.44 No.8等24在1项包括1 575名健康社区中老年居民的横断面队列研究中发现，在调整年龄、性别和血管危险因素后，重度BG-EPVS负荷与深部微出血显著相关，重度CSO-EPVS与严格脑叶微出血显著相关。Ding等11在2 612名社区老年居民的前瞻性队列研究中发现，基线时EPVS（直径 3 mm）的存在与随访时微出血的发生风险增加显著相关；而且，EPVS计数越大，微出血的发生风险越高。此外，EPVS与微出血可能具有共同的潜在病理生理基础：BG-EPVS和深部或混合微出血主要与深穿支血管动脉硬化相关，CSO-EPVS与脑叶微出血可能主要是由于A在软脑膜和大脑皮层的小动脉和毛细血管的中膜和外膜的异常沉积导致的25。而且，脑小动脉硬化和脑淀粉样变性会破坏血脑屏障完整性19，26，小动脉壁破坏和血脑屏障功能障碍会导致血液成分渗漏到血管周围组织，可能会导致含铁血黄素在血管周围实质沉积27-28。因此，EPVS可能较微出血出现的早，并促进其进展。4EPVS与脑萎缩的关系目前关于EPVS与脑萎缩的关系存在争议。例如，在1项横断面研究中发现，与轻度BG-EPVS负荷组相比较，重度BG-EPVS负荷组在双侧枕叶外侧、双侧直肌回、右侧眶额回、右侧颞后叶、右侧颞下中叶灰质体积均明显变小29。Li等7在对555名社区老年人的前瞻性队列研究中也发现，基线时EPVS 计数越大，随访时脑萎缩越严重，独立于年龄、性别、教育水平和血管危险因素。此外，Liu等30在一项包括1 025名社区中老年居民的横断面研究中发现，EPVS负荷越严重，神经纤维微结构损害面积越大。而且，神经纤维微结构的损害促进脑萎缩进展31。EPVS 可能通过影响代谢废物的清除，导致神经退行性病变，进而促使脑萎缩。然而，Zhang等32在267例患有腔隙脑梗死的患者中发现，脑萎缩是基底节区EPVS的独立危险因素，这可能是由于脑萎缩牵拉血管周围组织导致PVS的扩大。因此，需要更多基于人群的队列研究进一步探讨EPVS与脑萎缩的相关性。综上所述，EPVS是否是CSVD早期影像学标志物以及是否早于其他CSVD标志物出现，并促进其他CSVD标志物的进展尚不明确。需要更多大型基于人群的队列研究进一步探讨EPVS与CSVD的关系，病理生理和临床意义，以期为EPVS和CSVD的早发现、早预防和精准治疗提供更多的理论依据。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献：1Wardlaw JM，Smith EE，Biessels GJ，et al.Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegenerationJ.Lancet Neurol，2013，12（8）：822.2Brown R，Benveniste H，Black SE，et al.Understanding the role of the perivascular space in cerebral small vessel disease J.Cardiovasc Res，2018，114（11）：1462.3俞俊杰，李寅，马占龙，等.血管周围间隙扩大的MRI表现 J.江苏医药，2017，43（22）：1655.4Francis F，Ballerini L，Wardlaw JM.Perivascular spaces and their associations with risk factors，clinical disorders and neuroimaging features：a systematic review and meta-analysis J.Int J Stroke，2019，14（4）：359.5Pinheiro A，Demissie 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