接触蛋白相关蛋白作用研究进展.pdf

陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l2 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9基金项目:国家自然科学基金资助项目(8 2 2 6 0 2 6 6);内蒙古自治区科技计划项目(2 0 2 0 G G 0 1 3 9);内蒙古自治区蒙医药协同创新培育中心科研项目(MY Y X T 2 0 1 9 0 3);内蒙古医科大学面上项目(Y K D 2 0 2 2 M S 0 3 2);内蒙古医科大学附属医院重大科研项目(N Y F Y Z D 0 2 2)通讯作者:杨光路,E-m a i l:n m y g l 1 51 2 6.c o m接触蛋白相关蛋白作用研究进展赵 洪,包金平,赵 璐,贾凯茹,杨光路(内蒙古医科大学附属医院儿科,内蒙古 呼和浩特0 1 0 0 5 0)摘 要 接触蛋白相关蛋白(C N T NA P)是神经素超家族的成员,主要包括5个成员,即C N T NA P 1、C N T NA P 2、C N TNA P 3、C N TNA P 4和C N T NA P 5。C N T NA P 1和C N T NA P 2主 要 参 与 有 髓 鞘 轴 突 的 形 成 和 稳 定 性。C N TNA P 3在运动-学习中的研究多见。C N T NA P 4-5为儿童孤独症谱系疾病研究热点。C N T NA P家族主要分布在中枢神经系统,与细胞黏附和识别相关,介导神经元-神经胶质相互作用。近年来发现C N T NA P家族与越来越多的中枢神经系统疾病有着密切关联,如阿尔茨海默病、多发性硬化以及自闭症谱系疾病。另外,C N TNA P家族在消化系统、生殖系统、骨骼系统等疾病中也扮演一定的角色。现对C N T NA P的作用研究进展进行综述。关键词 接触蛋白相关蛋白;中枢神经系统;神经素超家族;阿尔茨海默病;多发性硬化;自闭症中图分类号:R7 4 2.9 文献标志码:A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 0-7 3 7 7.2 0 2 3.0 9.0 3 7R e s e a r c hp r o g r e s so nr o l eo f c o n t a c t i n-a s s o c i a t e dp r o t e i nZ HAO H o n g,B AOJ i n p i n g,Z HAOL u,J I AK a i r u,YANGG u a n g l u(D e p a r t m e n to fP e d i a t r i c s,A f f i l i a t e dH o s p i t a l o f I n n e rM o n g o l i aM e d i c a lU n i v e r s i t y,H u h h o t 0 1 0 0 5 0,C h i n a)A B S T R A C T C o n t a c t i n-a s s o c i a t e dp r o t e i n(C N T NA P)i sam e m b e ro f t h en e u r o i ns u p e r f a m i l y,w h i c hm a i n l yi n-c l u d e sf i v e m e m b e r s,n a m e l y C N T NA P 1,C N TNA P 2,C N T NA P 3,C N T NA P 4a n d C N TNA P 5.C N T NA P 1a n dC N TNA P 2a r e m a i n l yi n v o l v e di nt h ef o r m a t i o na n ds t a b i l i t yo fm y e l i n a t e da x o n s.T h e r ea r e m a n ys t u d i e so nC N TNA P 3i nm o t o r-l e a r n i n g.C N TNA P 4-5i sar e s e a r c hh o t s p o t i nc h i l d r e nw i t ha u t i s ms p e c t r u md i s o r d e r s.T h eC N TNA Pf a m i l y i sm a i n l yd i s t r i b u t e d i n t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m,r e l a t e d t oc e l l a d h e s i o na n dr e c o g n i t i o n,a n dm e-d i a t i n gn e u r o n-g l i a l i n t e r a c t i o n s.I nr e c e n ty e a r s,i th a sb e e nf o u n dt h a tC N T NA Pf a m i l yi sc l o s e l yr e l a t e dt om o r ea n dm o r e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e md i s e a s e s,s u c ha sA l z h e i m e rsd i s e a s e,m u l t i p l e s c l e r o s i s a n da u t i s ms p e c t r u md i s o r-d e r s.I na d d i t i o n,C N T NA Pf a m i l ya l s op l a y s a r o l e i nd i g e s t i v e s y s t e m,r e p r o d u c t i v e s y s t e m,s k e l e t a l s y s t e ma n do t h-e rd i s e a s e s.T h i sa r t i c l er e v i e w s t h er e s e a r c hp r o g r e s so f t h er o l eo fC N T NA P.K E Y WO R D S C o n t a c t i n-r e l a t e dp r o t e i n s;C e n t r a ln e r v o u ss y s t e m;N e u r o p h i ns u p e r f a m i l y;A l z h e i m e rsd i s e a s e;M u l t i p l es c l e r o s i s;A u t i s ms p e c t r u md i s o r d e r 接触蛋白相关蛋白(C o n t a c t i n-a s s o c i a t e dp r o t e i n,C A T N A P)也称为偏执素,是神经素超家族的成员,主要包括5个成员,即C N TNA P 1、C N T NA P 2、C N T NA P 3、C N T NA P 4以 及C N TNA P 51。C N T NA P家族是具有相似结构的型跨膜蛋白,包括1个大的胞外区域、1个跨膜区域、1个C端短的胞内区域。胞外区域包括1个盘状结构域(D I S C)、2个表皮生长因子(E G F)重复序列和4个层粘蛋白G结构域(L a mG)2。在结构上,C N T NA P 3和C N T NA P 4与C N T NA P 1和C N T NA P 2非常相似1,C N TNA P 1和C N TNA P 2在氨基酸水平上表现出4 5%的一致性2,C N T NA P 3和C N TNA P 4具有7 0%一致性。C N TNA P 3和C N TNA P 4都含P D Z结构。在胼胝体和延髓中观察到C N T NA P 3和C N TNA P 4的强烈信号,它们在分布上也有 所 不 同,C N T NA P 3在 颞 叶、额 叶 及 海 马 中 高 表 达,C N TNA P 4在丘脑基底核和黑质中高表达,它们mR NA的分布和C N TNA P 1和C N TNA P 2mR NA分布也有明显不同,可能提示该家族成员在中枢神经系统中具有不同功能3。除中枢神经系统外,C N T NA P在消化系统、生殖系统、骨骼系统等疾病中也扮演一定的角色。现就C N T NA P家族的作用研究进展进行综述。1 C N T NA P 1C N TNA P 1基因位于染色体1 7 q 2 1,其编码蛋白含1 3 8 4个氨基酸,其分子量为1 9 0k D a1-2。C N T NA P 1是第一个被发现的成员。C N T NA P 1在脑微血管内皮细胞(H BME C s)中表达,直接与N a+-K+-A T P酶的3亚基(A T P 13)相互作用以调节N a+-K+-A T P酶的活性,而N a+-K+-A T P酶参与谷氨酸的外排,从而调节谷氨酸通过血脑屏障4。据报道,大肠杆菌可以直接侵入海马神经元引起细胞凋亡,这需要细菌I b e A和神经元C N TNA P 1间 的 相 互 作 用,进 一 步 研 究 发 现I b e A与C N T NA P 1(2 0 3-3 5 5)肽相互结合,从而减弱脑膜炎期间大肠杆菌对大脑的渗透,这些发现表明C N T NA P 1是大肠杆菌渗透血脑屏障和海马神经元侵袭的宿主受体,导致脑膜炎的进展5。神经束蛋白(N F)1 5 5、轴索接触蛋白1(C N T N 1)及C N T NA P 127212 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l形成一个轴突-神经胶质复合体,而在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(C I D P)患者中,抗N F 1 5 5自 身抗 体能 与N F 1 5 5结合并使N F 1 5 5失去功能,从而导致结侧区环处横向带的 选 择 性 损 失6。通 过 结 合 基 因 图 谱 与 全 外 显 子 测 序(WE S)对大量未确诊的先天性多发性关节挛缩症(AMC)个体进行研究,最终通过鉴定4个不相关家族中不同的纯合移码突变,确定编码C N T NA P蛋白的C N TNA P 1基因突变的致病作用7。2 C N TNA P 2C N T NA P 2基因位于染色体7 q 3 5,其编码蛋白含1 3 3 1个氨基酸2,8,包含2 4个外显子。C N T NA P 2在整个大脑和脊髓中高度表达。在人脑发育过程中,其在额叶和前叶、纹状体和丘脑背侧的表达最高9。K v钾离子通道包括K v 1、K v 2、K v 3、K v 4等亚家族成员1 0,在有髓鞘轴突中,C N T NA P 2与钾通道亚基(即K v 1.2)作为复合物存在于近结侧区,为郎飞结两侧的独特区域。4.1 B蛋白与C N TNA P 2和K v 1.2共同定位1 1-1 2。C N TNA P 2与抽动-秽语综合征、智力障碍、强迫症、皮质发育不良的局灶性癫痫综合征(C D F E)、自闭症(A S D)、精神分裂症、皮特-霍普 金斯 综合 征和 注 意力 缺陷 多动 障 碍等 疾病 有关1 3。在自闭症相关基因中,C N TNA P 2的内含子1 3的单核苷酸变异(S NV)会影响语言迟缓个体的接受语言能力1 4。有研究证明C N T NA P 2敲除小鼠与C D F E主要神经病理学特征和A S D核心特征具有高度相似之处,且观察到皮质投射神经元迁移的缺陷和-氨基丁酸(G A B A)能中间神经元数量的减少,以及伴随的神经生理学改变,这些均表明C N TNA P 2参与皮质回路的发展,并进一步支持A S D病理生理学中大脑同步或连接的改变1 5。近年来越来越多的研究表明C N T NA P 2抗体与自身免疫性脑炎相关。3 C N TNA P 3C N T NA P 3基因位于染色体9 p 1 3.1,其编码蛋白含1 2 8 8个氨基酸3,1 6,其分子量为1 4 0k D a。C N TNA P 3分布于小脑中分子细胞层的蓝细胞、浦肯野细胞,海马的齿状回颗粒细胞、多态层神经元、C A 1椎体神经元,胼胝体的少突胶质细胞,脊髓的腹侧角运动神经元3。研究发现C N T NA P 3在小鼠出生后第1周和第2周间于基底节(包括纹状体、苍白球外段、丘脑下核和黑质)中大量表达。有研究1 7对C A P S R 3基因敲除(KO)小鼠 和 野 生 型(WT)小 鼠 进 行 一 系 列 行 为 分 析 发 现,C N TNA P 3-KO和WT小鼠的大多数行为没有显著差异,但C N TNA P 3-KO小鼠在加速旋转任务的早期阶段表现不佳,而后期C N T NA P 3-KO小鼠的能力赶上了WT小鼠的水平,表明C N TNA P 3的缺失导致运动学习的延迟。国内研究发现神经调节蛋白3(N R G 3)敲除小鼠中,多巴胺神经元的轴突显著增加,该研究进一步发现C N T NA P 3是N R G 3的胞外结合蛋白。同样在敲除C N TNA P 3小鼠,多巴胺神经元的轴突分支变多,突触增 多,多 巴 胺 释 放 加 强。这 些 结 果 显 示C N TNA P 3和N R G 3的相互作用控制多巴胺突触结构的发育1 8。国外的一项研究1 9表明,精神分裂症患者C N T NA P 3mR NA表达升高。国内的一项研究2 0发现,下调C N T NA P 3蛋白的表达可改善精神分裂症大鼠认知障碍。此外,在克罗恩病患者肠道组织中发现C N TNA P 3上调,而C N TNA P 3可以上调A T G 1 6 L 1的表达并增加自噬液泡1 6。在外周血样本中,染色体9 p 1 3.1-p 1 2缺失是双胞胎共享的独特新型拷贝数变异,证实C N T NA P 3基因参与睾丸生殖细胞肿瘤的发育2 1。4 C N T NA P 4C N TNA P 4基因位于染色体1 6 q 2 2,其编码蛋白含1 2 8 8个氨基酸3。越来越多的证据支持C N TNA P 4可能与自闭症、儿童期精神分裂症和癫痫有关,因此C N T NA P 4在神经系统发育中可能具有重要作用。C N T NA P 4的P D Z结构域与麻木蛋白X配体2(L N X 2)相互作用,抑制神经前体细胞(N P C)增殖并促进神经前体细胞(N P C)向神经元分化,这可能与A S D的发病机制有关2 2。帕金森病是由黑质致密部中多巴胺能神经元的慢性和进行性丧失引起的2 3。C N T NA P 4在黑质和多巴胺能神经 元 中 也 高 度 富 集。在 癫 痫 小 鼠 的 海 马 体 中 观 察 到C N T NA P 4、-氨基丁酸受体2/3(G A B AA R2/3)和-氨基丁酸受体相关蛋白(G A B A R A P)间的蛋白质相互作用。这些发现表明,C N TNA P 4可能通过调节G A B AA R功能参与癫痫的发生和发展2 4。除中枢神经系统疾病以外,C N T NA P 4基因C NV R 6 7 8 2.1 d e l/d e l多态性变异与长寿、衰老及与衰老相关的病理(如认知障碍)以及阿尔茨海默病和帕金森病有关2 5。据报道2 6,尼尔样1型生长因子(N E L L-1)和C N T NA P 4间存在一种配体/受体样相互作用,N e l l-1可以通过L a mG结构域与C N T NA P 4结合,这 意 味 着 肉 瘤 细 胞 内 的 自 分 泌N E L L-1/C N T NA P 4信号通路可能是调节骨肉瘤疾病进展的生物学相关轴,C N T NA P 4敲除会显著减缓骨肉瘤进展,减弱转移潜力并减少血管生成。也研究2 7发现,C N T NA P 4基因的单核苷酸多态性(S N P)可能增加了原发性开角型青光眼的易感性。而明目地黄汤联合西药治疗开角型青光眼能够明显降低患者的视野缺损 和 眼 压,有 助 于 眼 血 流 动 力 学 和 视 神 经 功 能 的 改善2 8。5 C N T NA P 5C N TNA P 5基因位于染色体2 q 1 4.3,包括2 4个外显子,其分子量为6 4 0k D a。我们最近表征了人类C N TNA P 5基因的三种小鼠直系同源物C N TNA P 5-1、-2、-3。从核苷酸序列推断出,它们的多域蛋白质结构彼此之间以及与蛋白质C N T NA P 1至C N T NA P 4的结构非常相似。并且发现,C N T NA P 5中的纯合突变导致围产期小鼠死亡2 9。C N T NA P 5中的罕见变异与重度抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症有关。在一项双相情感障碍患者脑脊液和血清中免疫生物标志物的全基因组研究中发现,脑脊液中C N T NA P 5基因内的标记物与几丁质酶-3样蛋白-1(YK L-4 0)的相关性最强。N a r i t a等3 0在自闭症谱系障碍全基因组关联研究中发现C N T NA P 5是A S D危险因素。此外,重度抑郁症(MD D)与C N T NA P 5中的罕见变异有关。研究3 1发现,C N T NA P 5基因S N P介导利培酮治疗精神分裂症阴性症状的疗效,其多态性主要为非同义突变。国内一项研究3 2发现,精神分裂症患者用奥氮平和利培酮治疗后阳性症状、阴性症状、精神病理评分及阳性与阴性症状量表总分显著下降,躯体功能、心理功能、社会功能 评分 显著 升 高。S c h o t t等3 3研究发现,C N T NA P 5可能是阿尔茨海默病引起的后大脑3721陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l2 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9皮质萎缩症的特定风险。此外,C N TNA P 5位点与原发性闭角型青光眼有遗传相关性,可能参与青光眼神经退行性变。6 结 语C N T NA P家族蛋白参与髓鞘轴突的产生,不仅与控制运动和学习、阿尔茨海默病、多发性硬化症、自身免疫性脑炎、儿童癫痫、孤独症谱系疾病等神经系统疾病有关,而且与消化系统、生殖系统、骨骼系统等疾病有关。但目前对于C N T NA P家族的认识仍然非常不足,需进一步探索及验证。参考文献1 Z o uY,Z h a n g WF,L i uHY,e t a l.S t r u c t u r ea n df u n c t i o no ft h ec o n t a c t i n-a s s o c i a t e dp r o t e i nf a m i l yi n m y e l i n a t e da x o n sa n dt h e i r r e l a t i o n s h i pw i t hn e r v ed i s e a s e sJ.N e u-r a lR e g e nR e s,2 0 1 7,1 2(9):1 5 5 1-1 5 5 8.2 P o l i a kS,G o l l a nL,M a r t i n e zR,e ta l.C N T NA P 2,an e wm e m b e ro ft h en e u r e x i ns u p e r f a m i l y,i sl o c a l i z e da tt h ej u x t a p a r a n o d e so fm y e l i n a t e da x o n sa n da s s o c i a t e sw i t hK+c h a n n e l sJ.N e u r o n,1 9 9 9,2 4(4):1 0 3 7-1 0 4 7.3 S p i e g e l I,S a l o m o nD,E r n eB,e t a l.C N TNA P 3a n dC N T-NA P 4,t w on o v e lm e m b e r so ft h ec a s p rf a m i l ya r ee x-p r e s s e d i nt h en e r v o u ss y s t e ma n di n t e r a c tw i t hP D Zd o-m a i n sJ.M o lC e l lN e u r o s c i,2 0 0 2,2 0(2):2 8 3-2 9 7.4 Z h a n gS H,L i uD X,W a n gL,e t a l.AC N T NA P 1-A T P 1 B 3p r o t e i ni n t e r a c t i o nm o d u l a t e sp l a s m am e m b r a n el o c a l i z a-t i o no fN a+/K+-A T P a s e i nb r a i nm i c r o v a s c u l a re n d o t h e-l i a l c e l l sJ.JB i o l C h e m,2 0 1 9,2 9 4(1 6):6 3 7 5-6 3 8 6.5 Z h a oWD,L i uD X,C h e nYH.E s c h e r i c h i ac o l ih i j a c kC N T-N A P 1r e c e p t o rt oi n v a d ec e r e b r a lv a s c u l a ra n dn e u r o n a lh o s t sJ.M i c r o bC e l l,2 0 1 8,5(9):4 1 8-4 2 0.6 G u oX,T a n gL,H u a n gQ,e t a l.AS y s t e m a t i cr e v i e wa n dm e t a-a n a l y s i so f a u t o a n t i b o d i e s f o r d i a g n o s i s a n dp r o g n o s i s i np a t i e n t sw i t hc h r o n i c i n f l a mm a t o r yd e m y e l i n a t i n gp o l y r a d i c u-l o n e u r o p a t h yJ.F r o n tN e u r o s c i,2 0 2 1,1 5:6 3 7 3 3 6.7 L a q u r r i e r eA,M a l u e n d aJ,C a m u sA,e t a l.M u t a t i o n si nC N TNA P 1a n dA D C Y 6a r e r e s p o n s i b l e f o r s e v e r ea r t h r o-g r y p o s i sm u l t i p l e xc o n g e n i t a w i t ha x o g l i a ld e f e c t sJ.H u m M o lG e n e t,2 0 1 4,2 3(9):2 2 7 9-2 2 8 9.8 P o o t M.I n t r a g e n i cC N TNA P 2 D e l e t i o n s:A b r i d g et o of a r?J.M o lS y n d r o m o l,2 0 1 7,8(3):1 1 8-1 3 0.9 R o d e n a s-C u a d r a d oP,H oJ,V e r n e sS C.S h i n i n ga l i g h to nC N TNA P 2:C o m p l e xf u n c t i o n st oc o m p l e xd i s o r d e r sJ.E u rJH u m G e n e t,2 0 1 4,2 2(2):1 7 1-1 7 8.1 0 秦 魏,康秉涛,张 洁,等.K v 1.5钾离子通道抑制剂抗心房纤颤研究进展J.陕西医学杂志,2 0 2 0,4 9(1 0):1 3 6 7-1 3 6 9.1 1 O l i a kS,G o l l a nL,S a l o m o nD,e t a l.L o c a l i z a t i o no fC N T-N A P 2 i nm y e l i n a t e dn e r v e sd e p e n d so na x o n-g l i a i n t e r a c-t i o n sa n dt h eg e n e r a t i o no fb a r r i e r sa l o n gt h ea x o nJ.JN e u r o s c i,2 0 0 1,2 1(1 9):7 5 6 8-7 5 7 5.1 2 L uZ,R e d d yMV,L i uJ,e t a l.M o l e c u l a ra r c h i t e c t u r eo fc o n t a c t i n-a s s o c i a t e dp r o t e i n-l i k e2(C N TNA P 2)a n di t si n t e r a c t i o nw i t hc o n t a c t i n2(C N T N 2)J.JB i o lC h e m,2 0 1 6,2 9 1(4 6):2 4 1 3 3-2 4 1 4 7.1 3 S h i o t aY,H i r o s a w aT,Y o s h i m u r aY,e ta l.E f f e c to fC N T NA P 2p o l y m o r p h i s mo nr e c e p t i v e l a n g u a g e i nc h i l-d r e nw i t ha u t i s m s p e c t r u m d i s o r d e rw i t h o u tl a n g u a g ed e v e l o p m e n t a ld e l a yJ.N e u r o p s y c h o p h a r m a c o lR e p,2 0 2 2,4 2(3):3 5 2-3 5 5.1 4 P o o tM.C o n n e c t i n gt h eC N T N A P 2n e t w o r k sw i t hn e u r o d e-v e l o p m e n t a l d i s o r d e r sJ.M o l S y n d r o m o l,2 0 1 5,6(1):7-2 2.1 5 P e a g a r i k a n oO,A b r a h a m sB S,H e r m a nE I,e ta l.A b-s e n c eo fC N TNA P 2l e a d st oe p i l e p s y,n e u r o n a lm i g r a-t i o na b n o r m a l i t i e s,a n dc o r ea u t i s m-r e l a t e dd e f i c i t sJ.C e l l,2 0 1 1,1 4 7(1):2 3 5-2 4 6.1 6 Q i a oYQ,H u a n gML,Z h e n gQ,e t a l.C N TNA P 3a s s o c i-a t e dA T G 1 6 L 1e x p r e s s i o na n dC r o h nsd i s e a s eJ.M e-d i a t o r s I n f l a mm,2 0 1 5,2 0 1 5:4 0 4 1 8 5.1 7 H i r a t aH,T a k a h a s h iA,S h i m o d aY,e ta l.C N T NA P 3-d e f i c i e n tm i c ee x h i b i t l o wm o t o r l e a r n i n gd u r i n g t h ee a r-l yp h a s eo f t h ea c c e l e r a t e dr o t a r o dt a s kJ.P L o SO n e,2 0 1 6,1 1(1):e 0 1 4 7 8 8 7.1 8 C u iW,G a oN,D o n gZ,e t a l.I nt r a n sn e u r e g u l i n 3-C N T-NA P 3i n t e r a c t i o nc o n t r o l sD A a x o n a lb a s s o o nc l u s t e rd e v e l o p m e n tJ.C u r rB i o l,2 0 2 1,3 1(1 5):3 3 3 0-3 3 4 2.1 9 O k i t aM,Y o s h i n oY,I g aJ I,e ta l.E l e v a t e dmR NAe x-p r e s s i o no fC N T NA P 3i np a t i e n t s w i t hs c h i z o p h r e n i aJ.N o r dJP s y c h i a t r y,2 0 1 7,7 1(4):3 1 2-3 1 4.2 0 郭育君,周旭辉,易新宇,等.温胆汤通过C N TNA P 3改善精神分裂症大鼠的认知障碍J.世界中医药,2 0 2 1,1 6(6):9 2 0-9 2 3.2 1 S i l v e i r aS M,C u n h a I W,M a r c h i F A,e t a l.G e n o m i c s c r e e n i n go f t e s t i c u l a rg e r mc e l lt u m o r sf r o m m o n o z y g o t i ct w i n sJ.O r p h a n e t JR a r eD i s,2 0 1 4,9:1 8 1.2 2 Y i nF T,F u t a g a w aT,L iD,e t a l.C N T NA P 4i n t e r a c t i o nw i t hL N X 2m o d u l a t e s t h ep r o l i f e r a t i o na n dn e u r o n a l d i f-f e r e n t i a t i o no fm o u s en e u r a lp r o g e n i t o rc e l l sJ.S t e mC e l l sD e v,2 0 1 5,2 4(5):6 4 0-6 5 2.2 3 任炜霞,刘 毅,武前福,等.基于调控小胶质细胞探讨中医药治疗帕金森病机制J.陕西中医,2 0 2 3,4 4(3):3 4 1-3 4 4.2 4 S h a n g g u a nY,X uX,G a n b a tB,e t a l.C N TNA P 4 i m p a c t se p i l e p s yt h r o u g hG A B AAr e c e p t o r sr e g u l a t i o n:E v i d e n c ef r o mt e m p o r a l l o b ee p i l e p s yp a t i e n t sa n dm o u s em o d e l sJ.C e r e bC o r t e x,2 0 1 8,2 8(1 0):3 4 9 1-3 5 0 4.2 5 I a k o u b o vL,M o s s a k o w s k a M,S z w e d M,e ta l.Ac o m-m o nc o p yn u m b e r v a r i a t i o n(C NV)p o l y m o r p h i s mi n t h eC N T NA P 4g e n e:A s s o c i a t i o nw i t ha g i n gi nf e m a l e sJ.P L o SO n e,2 0 1 3,8(1 1):e 7 9 7 9 0.(下转第1 2 7 8页)4721陕 西 医 学 杂 志S h a a n x iM e d i c a l J o u r n a l2 0 2 3年9月第5 2卷第9期S e p.2 0 2 3V o l.5 2N o.9t o l o g yl y m p h o m aw o r k i n gp a r t y,c l i n i c a ls i g n i f i c a n c eo fc y t o g e n e t i ca b e r r a t i o n s i nb o n em a r r o wo fp a t i e n t sw i t hd i f f u s el a r g eB-c e l ll y m p h o m a:P r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c ea n dr e l e v a n c et oh i s t o l o g i ci n v o l v e m e n tJ.JH e m a t o lO n c o l,2 0 1 3,6:7 6.1 7 N o w a k o w s k iG S,C h i a p p e l l aA,G a s c o y n eR D,e t a l.R O-B U S T:Ap h a s e s t u d yo f l e n a l i d o m i d ep l u sR-CHO Pv e r s u sp l a c e b op l u sR-CHO P i np r e v i o u s l yu n t r e a t e dp a-t i e n t sw i t hA B C-t y p ed i f f u s e l a r g eB-c e l l l y m p h o m aJ.JC l i nO n c o l,2 0 2 1,3 9(1 2):1 3 1 7-1 3 2 8.1 8 Y o u n e sA,S e h nLH,J o h n s o nP,e t a l.R a n d o m i z e dp h a s e t r i a lo fi b r u t i n i ba n dr i t u x i m a bp l u sc y c l o p h o s p h a-m i d e,d o x o r u b i c i n,v i n c r i s t i n e,a n d p r e d n i s o n ei n n o n-g e r m i n a l c e n t e rB-c e l l d i f f u s e l a r g eB-c