可吸收下腔静脉滤器的研究进展.pdf

血管与腔内血管外科杂志2023 年 8 月 第 9 卷 第 8 期Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.9,No.8,Aug 2023可吸收下腔静脉滤器的研究进展徐文琦，牟 凌，梅家才上海交通大学医学院附属第六人民医院血管外科，上海 200233摘要：可吸收下腔静脉滤器（IVCF）是一种可吸收的过滤装置，设计良好的可吸收IVCF可以在特定时间内自行吸收，从而避免滤器永久留置和取出操作引发的相关并发症。目前，可吸收IVCF处于前临床研究阶段。不同的研究团队设计研发了使用不同可吸收材料和结构各异的可吸收IVCF，并通过体外实验和体内试验验证其安全性和有效性。可吸收IVCF可以在血栓形成急性期有效捕获血栓，从而预防肺栓塞（PE）发生，自行降解后也不会发生肺梗死。关于可吸收IVCF的前临床研究显示出了其临床应用价值，但在进入临床应用之前，滤器降解的残余物是否会导致肺梗死等重要问题仍有待更多的研究加以阐明。本文结合相关文献系统性介绍可吸收IVCF的研究进展，主要包括3个体外实验和5个体内试验，评估可吸收IVCF的有效性、安全性及相关并发症的发生风险，并探讨其不足和未来的发展方向。关键词：下腔静脉滤器；可吸收滤器；静脉血栓栓塞；肺栓塞中图分类号：R543 文献标识码：A doi:10.19418/ki.issn2096-0646.2023.08.14Research progress of absorbable inferior vena cava filterXu Wenqi,Mou Ling,Mei JiacaiDepartment of Vascular Surgery,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Affiliated Sixth Peoples Hospital,Shanghai 200233,ChinaAbstract:The absorbable inferior vena cava filter(IVCF)is an absorbable filter device that is well designed to absorb itself at a specific time,thereby avoiding complications associated with permanent indwelling and removal of the filter.At present,absorbable IVCF is in the pre-clinical research stage.Different research teams have designed and developed absorbable IVCF with different absorbable materials and structures,and conducted in vitro and in vivo experiments to verify the safety and effectiveness.Absorbable IVCF can prevent pulmonary embolism(PE)by effectively trapping emboli during the acute phase of thrombosis,thereby preventing the occurrence of pulmonary embolism,after self degradation,there is also no occurrence of pulmonary infarction.Pre-clinical studies on absorbable IVCF have shown the clinical application value of absorbable filters,but before entering the clinical application,whether the residue of filter degradation can cause pulmonary infarction and other important issues need to be clarified by more studies.This paper systematically introduces the research progress of absorbable IVCF based on relevant literature,including 3 in vitro experiments and 5 in vivo experiments,to evaluate the effectiveness,risk of related complications and safety of absorbable IVCF,and to discuss their shortcomings and future development direction.Key words:inferior vena cava filter;absorbable filter;venous thromboembolism;pulmonary embolism作者简介 徐文琦，主要从事静脉血栓栓塞防治的研究，上海交通大学医学院附属第六人民医院通信作者 梅家才（Mei Jiacai，corresponding author），主任医师，E-mail：静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是一种严重且致命的疾病，以深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）为主要表现形式，普通人群的发病率约为5%1。源于肢体深 综述 960血管与腔内血管外科杂志2023 年 8 月 第 9 卷 第 8 期静脉的血栓一旦脱落并进入肺循环，则会阻塞主肺动脉而引发猝死。研究显示，90%的肺动脉血栓来自下肢，位于下腔静脉或髂股静脉的近端血栓导致患者发生PE的风险为27%60%2-3。常规抗凝治疗对绝大部分VTE有效4，但即使进行了充分抗凝治疗，PE仍会复发。一项系统性回顾性研究发现，PE的复发率为3.8%（49/1302）5。另外，对于存在抗凝治疗禁忌证或抗凝治疗期间发生大出血而必须终止抗凝治疗的患者，下腔静脉滤器（inferior vena cava filter，IVCF）是预防致命性PE发生的有效措施4。目前，临床使用的腔静脉滤器可分为3种类型，分别是永久性滤器、临时性滤器和可取出滤器6。可取出滤器是目前临床上使用最多的滤器7，其优势是PE患者度过高危期后可将其适时取出，从而避免长期留置引发的并发症；当滤器内发现明显血块时，可将其永久留置或于血块溶解后再取出8-9。可回收滤器似乎成为短时期内预防PE的理想选择10-12，但其依旧存在很多潜在的并发症和缺陷13-17。研究发现，可回收滤器的实际取出率低，很多可以取出的滤器被永久留置在体内，另外，取出操作也会引发一些相关并发症18-19。英国介入放射治疗学会于2011年公布的数据显示，仅有77.8%的可回收滤器被取出；在尝试取出可回收IVCF的患者中，取出失败率为17.0%；在成功取出可回收IVCF的患者中，并发症的发生率为16.7%，这些并发症包括腔静脉壁损伤、夹层、穿孔和血栓形成20。研究发现，推迟取出滤器会面临因滤器内皮化而取出困难的问题21。为了解决这些问题，可吸收IVCF应运而生。可吸收IVCF在植入后至少3035 d的关键期内发挥拦截血栓的作用，高危期过后可吸收溶解，不需要回收，从而避免回收操作相关并发症和滤器永久留置相关远期并发症的发生。研究者及开发团队设计研发了多种可吸收IVCF，并进行了体外实验22-24和体内试验25-29。本文就目前可吸收IVCF的研究进展进行系统综述。1 可吸收 IVCF 的使用材料和结构设计虽然不同可吸收IVCF的设计存在差异，但其通常主要包含两个部分，分别是拦截血栓的圆锥体部分和使滤器固定于腔静脉壁的支撑部分。体外实验可以采用多种不同的可吸收材料，包括聚乳酸（polylactic acid，PLA）、聚己内酯（polycaprolactone，PCL）和聚二恶烷酮（polydioxanone，PDS），其过滤部分的设计差异很大。有研究使用了编织结构22-23，Yang等22的观察性队列研究中使用的滤器采用沙漏式设计，即2个圆锥的尖端相连接。Eggers和Reitman24研究了两种采用不同结构的滤器，一种是网状结构，一种是径向结构，并对PDS制成的滤器与其他系列可吸收缝线制成的滤器进行了比较。目前，体内试验中滤器的圆锥部分均使用可吸收材料，最常用的可吸收材料是PDS，其次是聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA）和PCL。在Thors和Muck25进行的观察性队列研究中，滤器的支撑部分使用了非可吸收材料镍钛合金，将滤器的过滤部分设计为两个圆锥尖端连接的结构。部分研究将滤器的过滤部分设计为圆锥结构26-29。滤器支架的设计各不相同，但均采用了编制结构26-27,29或Z型结构25,28。2 体外实验体外实验对可吸收IVCF的机械性能、降解性、生物相容性和血栓捕获能力进行了评估。2.1 机械性能有研究使用拉力测试仪检测滤器的力学性能，将使用的材料卷曲15 min后释放，检测材料的回弹率，30 min后回弹率从起初的77%增加至87%，卷曲30、60 min后的回弹率亦呈现出相似的增加趋势22-24。此外，Yang等 22的研究使用的材料具有良好的形状记忆性和膨胀特性。Eggers和Reitman24的研究使用拉力测试仪研究了材料的多个参数，包括正常工作状况下的断裂负荷、应力应变比，对比了PDS与其他系列可吸收缝线的杨氏弹性模量。正如预期，所有可吸收聚合物材料的抗拉强度均会随着时间的推移逐渐降低，拉断材料所需的能量也随着使用时间的延长而降低。在开始的56周，材料强度降低得较缓慢，每周约降低5%，之后材料的强度会以每周约20%的速度加速下降，这个过程反映在断裂负荷上，起始阶段缓慢降低，56周后快速下降。杨氏弹性模量用于衡量每一种材料的弹性，PDS的弹性最佳（1.02.3 GPa），薇乔系列材料的弹性最差（4.48.9 GPa）。2.2 降解性Yang等22的研究采用扫描电镜、拉伸测试、分子量变化和热分析的方法广泛观察了材料的降解行为，于使用2个月时可以在扫描电镜下观察到材料纤维表面的微裂纹，在滤器的扭曲部分会有更多的微裂痕。造成测试材料断裂的拉伸程度随着测试时间的延长而降低。测试材料继发于水解和较短的多聚物链形成之后，所有材料（PGA、PLA、PCL及其共聚物）均出现大块降解的现象，但PLA纤维较PLC的降解速度慢。Eggers和Reitman24研究了不同材料的降解速度和降961Journal of Vascular and Endovascular Surgery Vol.9,No.8,Aug 2023解导致的材料强度变化情况，结果显示，PDS的吸收速度较单乔、薇乔系列材料慢；尽管单乔系列材料的初始强度最大，但其强度在第2周末仅剩余5%，而薇乔系列材料的初始强度虽然不如单乔系列材料，但其强度在第2周时仅损失45%。2.3 生物相容性细胞分化和增殖的速度能够证明材料是否有良好的细胞相容性。Yang等22的研究观察了材料的生物相容性，其使用L929鼠成纤维细胞检测材料是否具有细胞毒性，将滤器样品和细胞在介质中孵育，观察细胞的增殖速度，并将样品与稀释的兔血进行溶血试验，使用分光光度计测量溶血率，结果显示，样本溶血率为0，提示PLA和PCL具有极好的生物相容性。2.4 血栓捕获能力Yang等22设计的滤器对直径和长度均为5 mm血栓的捕获率是80%，对直径5 mm、长度10 mm血栓的捕获率是90%22。Dria和Eggers23的研究结果显示，滤器对直径3 mm、长度10 mm血栓的捕获率是59%，高于对照组标准滤器的31%，而两种滤器对致命性血栓（直径10 mm、长度24 mm）的捕获率均达到100%。3 体内试验体内试验主要评估可吸收IVCF在实验动物体内的血栓拦截效率，并观察其在降解过程中是否因降解残余物或已捕获的血栓被释放而造成PE，以及可吸收IVCF的相关并发症。（表4）3.1 血栓捕获能力Huang等27和Eggers等29的研究均观察了可吸收IVCF对血栓的捕获能力，两种滤器均使用PDS材料和编织结构，均于体外制作了动物的自体血栓，但研究方法略有不同。Huang等27的研究将血栓于滤器植入后第4天、2周、5周注入实验动物体内。Eggers等29的研究则选择了滤器植入后第2周和第5周两个时间点，同时还在滤器植入当日额外增加了活体内的自体血栓，即通过球囊阻断下腔静脉诱发血栓。最终，所有血栓均被拦截于滤器下方，拦截的血块的平均溶解消失时间均为3周27-29。3.2 体内试验下的滤器降解情况文献25,28中滤器的过滤部分分别使用的材料是PCL和PGA，90%的滤器在植入6周时完全降解吸收。相关研究采用PDS材料制成的滤器，组织学检查结果显示，滤器在32周降解26,29。Huang等27的研究评估了多个时间点滤器的降解情况，结果显示，采用PDS材料的滤器于植入后2、5、12周均完好无损，在植入后32周完全降解。亦有研究将滤器的过滤部分和支撑部分使用不同的材料，如Zhang等28的研究使用PGA作为支架部分，使用PCL作为过滤部分；Thors和Muck25的研究使用镍钛合金作为支撑部分，使用PGA作为过滤部分，植入后32周时滤器的支撑部分均完好。3.3 并发症3.3.1 血栓使用 PDS 材料的研究中均没有血栓形成的情况发生26-27,29。Eggers等26的研究将PDS制成的可吸收IVCF与金属滤器进行了对比，结果显示，使用金属滤器的患者发生了血栓。Huang等27的研究未发现穿刺部位血栓形成。3.3.2 PE使用PDS、PCL和PGA作为滤器材料的研究均没有发生PE24-28。Eggers和Reitman24的对照研究也未出现PE。3.3.3 滤器移位2015年，Eggers等29进行的另一项研究没有发现滤器移位的现象。2012年，Eggers和Reitman24进行的研究将PDS制成的可吸收IVCF与金属滤器进行比较，结果显示，植入5周时，可吸收IVCF的移位范围小于金属滤器，但植入32周时，可吸收IVCF的移位范围大于金属滤器，然而，可吸收IVCF发生移位的滤器比例小于金属滤器。Huang等27进行的研究发现，PDS材料制成的滤器移位率为9%。Zhang等28的研究使用PCL作为滤器的过滤部分，PGA作为滤器的支架部分，结果显示，滤器全部向头侧移位，移位距离小于2 cm，但仍然位于肾静脉开口的下方。3.3.4 滤器侵入或穿透腔静脉壁有研究通过观察滤器穿孔情况发现，无论使用何种可吸收材料，均未发现滤器侵入下腔静脉壁或引起穿孔的情况24-28。然而，Eggers和Reitman24的研究发现，金属滤器发生深度超过3 mm的腔静脉壁穿孔的概率为100%，其中，25%的滤器穿孔会影响邻近的腰大肌或主动脉。3.3.5 腔静脉狭窄Eggers等26的研究发现，PDS材料制成的可吸收IVCF的腔静脉狭窄率为13%，金属滤器的腔静脉狭窄率为25%。Huang等27的研究亦使用PDS材料，结果显示，管腔狭窄的高峰出现在滤器植入后第5周，但之后逐渐降低至基线水平。4 讨论可吸收IVCF避免了后续滤器取出操作所致的潜在相关并发症。既往可吸收IVCF研究领域已经从体外实验进962血管与腔内血管外科杂志2023 年 8 月 第 9 卷 第 8 期展至体内试验阶段。安全、有效的可吸收IVCF不仅能够成功捕获血栓，防止PE发生，并于VTE高危期过后降解，还能够避免已捕获的血栓和滤器降解产物造成PE，因此，可吸收IVCF的降解必须是一个缓慢的过程，从而防止已捕获的血栓再次形成PE。被可吸收IVCF捕获的血栓通常会在被捕获3周后溶解27,29，因此，滤器的溶解必须在这3周以后。被捕获血栓的溶解早于滤器溶解这一特性极其关键，若血栓溶解晚于滤器，则存在发生PE的风险。目前，可吸收IVCF均可以满足降解时间方面的要求，但尚不能明确滤器降解后的残余物是否会导致PE，降解引发的炎症反应是否会导致其他病理反应尚不清楚，未来需要进一步研究。尽管PCL和PGA材料制成的滤器在植入第42天时才会吸收25,28，已经超过了35天的VTE高危期，但其实此降解期已经很接近35天。在体内试验中还不明确第35天时滤器自身的强度能保留到什么程度，因此，这些材料制成的滤器能否在35天内维持足够的强度拦截血栓也不能确定。与此形成对比的是，使用PDS材料制成的滤器可以长达32周才会溶解吸收26,29，尽管目前关于其在35天时的强度尚不清晰，但若该滤器32周才会被吸收，有理由推测其在第35天时应该可以保留大部分强度。未来的研究应该致力于了解滤器特性的改变与时间的关系，通过体内试验获取这方面的数据具有挑战性且耗时，因为需要在多个时间节点进行动物尸检和组织学检查，因此，通过体外实验更好地了解材料的降解行为显得更加重要26。可吸收IVCF的主要作用是在肺梗死高危期（新发下肢深静脉血栓35天内血栓易于脱落）提供保护，但在实际中，它必须在第35天也能够确保有效捕获血栓。事实上，可吸收IVCF的设计需要提供至少10周的有效保护，也就是说若滤器在第35天捕获血栓，那么它必须再维持35天的功能，以确保被捕获的血栓溶解而避免肺梗死的发生，这一重要的设计要求目前尚无研究能够达到。Eggers等26的研究发现PDS滤器植入实验动物后开始几周的移位少于后几周的移位，表明随着时间的推移，PDS后期会加速溶解，与静脉壁的贴附性降低。即便使用同样材料的可吸收IVCF，滤器在不同的研究中的移位差异很大（从无移位到移位35 mm），可能与测量移位的方法不当或不同有关。通过计算机断层扫描技术能够测量滤器的显影标记与邻近锥体的距离变化，用于反映滤器移位情况，但这种量化方法会因为动物锥体的快速生长而不准确26,29。Zhang等28的研究则通过尸检来测量滤器移位情况，因为其滤器因没有显影标记而无法在计算机断层扫描上显影。不同研究关于滤器移位情况的报道存在差异，对于这种移位的意义尚不清楚，因为并未发现移位与PE的发生有关。未来的研究需要观察移位距离与不良预后的关系，从而确定滤器移位的可接受范围，确保在这个范围内仍然可以有效地预防PE发生。综上所述，理想的可吸收IVCF应该能够在下肢深静脉血栓急性和亚急性期有效拦截脱落的血栓，预防PE发生，在PE高危期过后又可安全地降解，降解产物不造成继发PE。目前研究中使用的可吸收IVCF均存在一些缺陷或尚不能在临床中应用。未来的研究应尽力改善研究设计，增加样本量，定量比较不同研究之间相似时间节点可吸IVCF的血栓拦截有效性、相关并发症的发生风险及安全性。可吸收IVCF的研发仍然处于创新阶段，未来将研究出更多、更好的构造设计。参考文献1 Spencer FA,Emery C,Lessard D,et al.The Worcester venous thromboembolism study.A population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolismJ.J Gen Intern Med,2006,21(7):722-727.2 Norris CS,Greenfield LJ,Hermann JB.Free-floating iliofemoral thrombus:a risk of pulmonary embolismJ.Arch Surg,1985,120(7):806-808.3 Radomski JS,Jarrell BE,Carabasi RA,et al.Risk of pulmonary embolus with inferior vena caval thrombosisJ.Am Surg,1987,53(2):97-101.4 Kearon C,Akl EA,Ornelas J,et al.Antithrombotic therapy for 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