抗感染免疫应答中黏膜相关恒定T细胞作用的研究进展.pdf

*基金项目南通市科技计划项目(JC2020054)袁南通市卫生健康委员会面上项目(MA2020017)*作者简介田李均袁男袁汉族袁生于 1984 年 6 月袁江苏省南通市人袁硕士袁副主任医师袁研究方向院脓毒症与免疫遥*通信作者刘励军袁电话：[phone]袁E-mail:南 通 大 学 学 报 渊 医 学 版 冤Journal of Nantong University(Medical Sciences)2023 颐 43渊3冤DOI:10.16424/32-1807/r.2023.03.017引文格式院 田李均,刘励军.抗感染免疫应答中黏膜相关恒定 T 细胞作用的研究进展J.南通大学学报(医学版),2023,43(3)颐268-273.人体免疫系统包括固有免疫系统和适应性免疫系统。当病原体入侵人体时，固有免疫系统非特异性迅速应答，随后适应性免疫系统被激活，识别特定抗原并进行有效清除。固有样淋巴细胞是一群具有适应性免疫功能的固有免疫细胞，包括自然杀伤 T 细胞、酌啄T 细胞和黏膜相关恒定 T 细胞(mucosal-associ原ated invariant T cells,MAIT 细胞)等，其中 MAIT 细胞含量最为丰富，约占外周血总 T 细胞计数的 10%1。近期相关研究1-3发现 MAIT 细胞与肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病及代谢性疾病的发生发展密切相关。本综述重点介绍 MAIT 细胞在抗感染免疫应答中的作用及相关研究进展。1MAIT 细胞概述1.1MAIT 细胞的定义1993 年，S.PORCELLI 等4首次发现人外周血的部分 CD4-CD8-双阴性的 琢茁T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR)的 琢 链上富集了较多保守但优先表达的重排片段，特别是 V琢7.2(TRAV1-2)-J琢(TRAJ33)链。1999 年，F.TILLOY 等5进一步分析了上述细胞，其在人类中表达的典型 Va7.2-Ja33 链区域与小鼠的 V琢19(TRAV1)-Ja33(TRAJ33)链高度同源，但两者之间的 茁 链有所区别。2003 年，E.TREINER 等6发现该细胞富集于人和小鼠的肠道黏膜固有层，因此将其定义为MAIT 细胞。随后研究7发现 MAIT 细胞还分布于全身多处组织，如肺脏、肝脏、胰腺、脾脏、皮肤及淋巴结等部位。MAIT 细胞除了特异性表达 V琢7.2，通常还高表达 CD161，因此目前 将 CD3+V琢7.2+CD161high的 T 细 胞 亚 群 定 义 为MAIT 细胞。1.2MAIT 细胞的抗原识别传统的 T 细胞具有高度多样性的 TCR，能够靶向识别由病毒、细菌和肿瘤细胞等产生的大量多肽表位，特异识别特定抗原，随后单克隆扩增，产生免疫记忆。但传统的 T 细胞在首次遇到病原体时，能特异识别特定抗原的 T 细胞频数极少，产生的免疫效应有限。MAIT 细胞表面的半恒定 琢茁TCR 能特异性识别主要组织相容性复合体玉类样蛋白(major histocompatibility complex class 玉-like protein,MR玉)递呈的抗原，直接发挥固有免疫抗感染免疫应答中黏膜相关恒定 T 细胞作用的研究进展*田李均1,2*袁刘励军1*(1苏州大学附属第二医院重症医学科袁苏州 215004曰2南通大学附属南通第三医院袁江苏省南通市第三人民医院重症医学科)摘要黏膜相关恒定 T 细胞(mucosal-associated invariant T cells,MAIT 细胞)是一类进化保守的固有样淋巴细胞袁通过主要组织相容性复合体玉类样蛋白识别抗原袁分泌多种细胞因子袁产生细胞毒性袁发挥免疫学效应遥 MAIT 细胞作为具有适应性免疫功能特点的固有免疫细胞袁参与了多种感染性疾病的发生发展袁有望成为潜在的免疫治疗靶点遥关键词黏膜相关恒定 T 细胞曰抗感染免疫曰生物学功能中图分类号R392.12文献标志码A文章编号1674-7887渊2023冤03-0268-06Research progress of mucosal-associated invariant T cells in infectious immunity*TIAN Lijun1袁2*,LIU Lijun1*(1Department of Critical Care Medicine,the Second Affiliated Hospital of Soochow Univer鄄sity,Suzhou 215004;2Department of Critical Care Medicine,Affiliated Nantong Hospital 3 of Nantong University,NantongThird People忆s Hospital,Jiangsu Province)AbstractMucosal-associated invariant T cells(MAIT cells)are unconventional,innate-like T lymphocytes,which couldrecognize antigens through major histocompatibility complex class 玉-like protein,produce a variety of cytokines,and inducecytotoxicity to exert immunological effects.As innate immune cells with the characteristics of adaptive immunity,MAIT cellsparticipate in the occurrence and development of numerous infectious diseases and become potential targets for immunotherapy.Key wordsmucosal-associated invariant T cell;anti-infectious immunity;biological function268窑窑效应，无需克隆扩增。识别的抗原包括 5-(2-氧代亚乙基氨基)-6-d-核糖基氨基尿嘧啶和 5-(2-氧代亚丙基氨基)-6-d-核糖基氨基尿嘧啶。它们是由细菌核黄素合成的早期中间体 5-氨基-6-d-核糖基氨基尿嘧啶与乙二醛和甲基乙二醛之间的非酶促反应形成8。哺乳动物缺乏上述代谢途径，因此该免疫识别可有效区分宿主及病原体。1.3MAIT 细胞的激活及生物学功能MAIT 细胞激活主要包括 TCR 激活途径及非 TCR 激活途径(图1)，其中细菌及真菌感染通常经 TCR 途径激活，而病毒及其他炎症刺激则主要通过非 TCR 途径激活7,9-10。MAIT 细胞的 TCR 激活途径系 MAIT 细胞表面的TCR 特异性识别 MR玉递呈的抗原后激活，非 TCR 激活途径激活包括 Toll 样受体(Toll-like receptors,TLR)激活及细胞因子激活。MAIT 细胞表达多种细胞因子受体，包括 IL-1 受体(IL-1 receptor,IL-1R)、IL-7R、IL-12R、IL-15R、IL-18R 和 IL-23R 等，这些细胞因子均能结合 MAIT 细胞，但是细胞因子依赖性激活 MAIT细胞通常需要至少两种细胞因子的组合10。鉴于MAIT 细胞高表达 IL-12R 及 IL-18R，相关研究10发现 IL-12 和 IL-18 是细菌或病毒感染时激活 MAIT细胞的最主要的细胞因子组合。但 R.LAMICHHANE等11研究发现还存在 TCR 激活途径和非 TCR 激活途径联合激活，在体外 MAIT 细胞及人单核细胞白血病-1 细胞共培养后加大肠埃希菌刺激的模型中发现 MAIT 细胞的早期激活主要依赖于 TCR 信号，而晚期激活则 TCR 信号及细胞因子信号同样重要。MAIT 细胞激活后可产生各种细胞因子，如TNF-琢、IFN-酌 及 IL-17A，发挥免疫调节作用。MAIT细胞也被认为是杀伤细胞携带含有细胞毒性效应分子的颗粒，并在激活时迅速释放穿孔素和颗粒酶。因此，在体外，MAIT 细胞能够裂解感染了各种病原菌并表达 MR玉的细胞；在体内，MAIT 细胞在微生物感染期间可产生细胞毒作用12。经 TCR 途径激活的MAIT 细胞快速分泌大量促炎因子及趋化因子，以TNF-琢 及 IL-17A 为主，与细胞毒性 T 细胞(cytotoxicT cell,Tc 细胞)的 Tc17 一致，而经 IL-12 和 IL-18 激活的 MAIT 细胞则分泌穿孔素、颗粒酶 B(granzyme B,GrzB)和有限的促炎因子，以 IFN-酌 为主，与 Tc1 一致11。MAIT 细胞除了作为直接效应细胞发挥作用外，还与其他免疫细胞相互作用。比如 MAIT 细胞能以依赖 CD40L 和 MR玉的方式促进树突状细胞成熟，进而分泌 IL-1213。MAIT 细胞还可以招募中性粒细胞至感染部位，并促使其分化为抗原呈递细胞(anti原gen-presenting cells,APC)样细胞，进而为适应性 T细胞提供内源性抗原14。2MAIT 细胞在抗感染免疫应答中的作用2.1MAIT 细胞在抗细菌感染免疫应答中的作用2010 年，L.LE.BOURHIS 等9首次发现 MAIT 细胞可以识别呈递在 APC 上的一系列细菌的抗原，进而激活后发挥抗菌效应。这一系列细菌包括革兰阳性菌中的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、嗜酸乳杆菌和革兰阴性菌中的肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和结核分枝杆菌，但实验15发现粪肠球菌和化脓性链球菌并不能经此途径激活 MAIT 细胞，可能与该菌缺乏核黄素代谢途径中的关键基因 RibD有关。2011 年，P.GEORGEL 等16通过腹腔注射肺炎克雷伯菌感染野生型小鼠和 MR基因敲除小鼠，发现野生型小鼠在 2 d 内达到完全细菌清除，而图 1MAIT 细胞的激活途径(TCR 激活途径及非 TCR 激活途径)TCR 激活途径非 TCR 激活途径真菌细菌TCRMR玉APCMAITTLRAPC病毒激活细胞因子受体细胞因子维生素B代谢物田李均，等.抗感染免疫应答中黏膜相关恒定 T 细胞作用的研究进展269窑窑南 通 大 学 学 报(医 学 版)2023 颐 43渊3冤MR基因敲除小鼠细菌负荷逐日加重，多死于播散性感染，进一步证实了 MAIT 细胞在对抗细菌感染中的重要性。同样，与对照组相比，Va19 转基因小鼠(具有更多的 MAIT 细胞)可以更好地控制大肠埃希菌和结核分枝杆菌感染17。由于人组织样本取样困难，目前对于 MAIT 细胞在人类细菌感染疾病中的研究主要集中在外周血MAIT 细胞频数及表型差别、功能变化及其原因。与健康对照组相比，众多细菌感染患者的外周血循环中 MAIT 细胞的频数降低，包括活动性结核病18、囊性纤维化中的铜绿假单胞菌感染19、甲型副伤寒沙门氏菌感染20、幽门螺杆菌感染21、霍乱弧菌感染22和脓毒性休克23-24。其频数减少的原因考虑与细胞凋亡、迁移至感染组织有关。大肠埃希菌在体外激活人外周血单个核细胞可诱导 MAIT 细胞凋亡，且呈浓度依赖性25。与此同时，MAIT 细胞会积聚在受感染组织，表明细菌感染可诱导 MAIT 细胞从循环中迁移至被感染的组织，辅助抵御感染。C.E.NIEHAUS 等26发现失代偿期肝硬化患者循环中 MAIT 细胞数量严重减少，功能受损，但在腹水中 MAIT 细胞数丰富，并处于活化、高功能状态，在合并自发性腹膜炎患者的腹水中表现尤为明显。在结核病的研究27中，MAIT细胞除频数减少外，还发现 MAIT 细胞表达免疫抑制分子程序性死亡受体-1 水平越高，病情越重。而对于严重脓毒症患者，如其 MAIT 细胞持续减少，则 ICU获得性感染发生率明显增高23。另一项研究24发现脓毒症早期 MAIT 细胞计数下降，激活增加(CD69、CD38、CD137 表达增加)，功能下降(IFN-酌 分泌减少)，T 细胞耗竭相关的抑制性受体如 T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-3 和淋巴细胞活化基因 3 表达增高。MAIT 细胞在不同细菌感染中如何发挥作用仍待进一步研究。在沙门氏菌感染中，一方面 MAIT 细胞激活后分泌 IFN-酌、TNF 对抗沙门氏菌感染，分泌IL-17 限制沙门氏菌传播；另一方面，MAIT 细胞虽然不能直接杀死沙门氏菌感染的上皮细胞系 HeLa 细胞，但是可以通过其早期的细胞毒活性控制沙门氏菌感染20。在结核分枝杆菌感染中，MAIT 细胞经结核分枝杆菌抗原激活后，IFN-酌、TNF-琢、IL-17F、颗粒溶素(granulysin,Gnly)和 GrzB 的表达都下调，补充IL-15 可显著提高 MAIT 细胞对结核分枝杆菌裂解物的 IFN-酌 应答18。MR基因敲除小鼠在感染牛分枝杆菌卡介苗(bacillus Calmette-Gu佴rin,BCG)后的早期(10 d)即显示出 T 细胞功能受损，表明 MAIT 细胞在诱导适应性免疫之前就起到重要的保护作用。体外研究17发现 MAIT 细胞通过产生 IFN-酌 和 IL-17A 增强巨噬细胞吞噬 BCG 能力，进而能有效控制BCG 的生长。在大肠埃希菌的刺激下，MAIT 细胞可以分泌高水平的细胞溶解效应蛋白如 Gnly 和GrzB，杀死细胞内外的大肠埃希菌，而且如果是耐碳青霉烯的大肠埃希菌，这些效应蛋白还可以增加碳青霉烯酶的活性，原因在于高水平的 Gnly 和GrzB 导致细菌膜通透性和细菌损伤的增加，使大量碳青霉烯酶进入细菌内，但是这些效应蛋白在抗原刺激和细菌感染消退后在 MAIT 细胞中表达多久，以及该调控是否影响宿主的 MAIT 细胞保护作用尚不清楚28。2.2MAIT 细胞在抗病毒感染免疫应答中的作用2016 年，B.VAN.WILGENBURG 等10首次证实 MAIT细胞可以在人体病毒感染过程中被激活。在登革热病毒、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)和甲型流感病毒感染过程中，MAIT 细胞以非 TCR 依赖方式激活，即依赖于 IL-12 和 IL-18、IL-15 和(或)IFN-倩/茁 协同作用激活，以进一步释放相关细胞因子如IFN-酌 和 TNF 并上调 GrzB10。后续发现乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)29、丁型肝炎病毒(hepatitisD virus,HDV)30、人类嗜 T 细胞病毒31、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)25、汉坦病毒32、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(severeacute respiratory symptom coronavirus 2,SARS-CoV-2)33均可激活 MAIT 细胞。体外实验10发现 MAIT 细胞与病毒感染细胞共培养后分泌 IFN-酌 可能可以限制病毒复制，但是尚未在体内实验证实。因此，尽管 MAIT 细胞在病毒感染后可以被激活，但是其能否限制病毒感染仍不明确。此外，MAIT 细胞对不同病毒感染产生的免疫应答差异很大，这取决于所遇到的病毒病原体类型、急性或慢性感染，以及 MAIT细胞所处的组织环境。研究25,34发现慢性 HIV 感染者的外周血 MAIT细胞水平显著低于健康对照组，且在高活性抗逆转录病毒治疗后不能恢复。MAIT 细胞耗尽可能发生在HIV 感染之后的非常早期(最初几周内)25，因此，和慢性进展型 HIV 感染患者一样，处于长期稳定期及控制良好的 HIV 感染患者 MAIT 水平亦处于较低水平34。此外，MAIT 细胞计数下降的程度与 HIV 感染进展常用标志物(外周血 CD4+T 细胞计数和 HIV 载量)水平无关。进一步研究35发现，与健康者 MAIT 细胞相比，HIV 感染患者外周血 MAIT 细胞存在功能受损，表现为 MAIT 细胞激活后可产生较低水平的270窑窑效应细胞因子(IFN-酌、TNF、IL-17)和细胞溶解产物(GrzA、GrzB、CD107a 和穿孔素)，但是补充 IL-7 后不仅能恢复 HIV 感染者的 MAIT 细胞数量，还能恢复对细菌暴露后的细胞溶解反应能力。与其他呼吸道病毒感染一样，SARS-CoV-2 感染患者的外周血 MAIT 细胞频数显著降低，即便病毒转阴，MAIT 细胞频数仍持续下降。进一步研究36发现 MAIT 细胞在 SARS-CoV-2 感染的气道中富集，这表明 SARS-CoV-2 感染患者外周血 MAIT 细胞频数下降的原因之一为 MAIT 细胞迁移至肺部。此外，MAIT 细胞表达高水平的活化和耗竭标志物如人类白细胞 DR 抗原和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4，且上述标志物的表达与 MAIT 细胞频数呈负相关。而 MAIT 细胞的频数下降、激活与 SARS-CoV-2感染患者较差的临床预后相关33。近期研究37还发现，IL-7 刺激能够成功恢复 SARS-CoV-2 感染患者的 MAIT 细胞频数，且可增加穿孔素的分泌水平，但没有显著增加 TNF-琢 和 IFN-酌 的产生，表明IL-7治疗可能可以增强 MAIT 细胞的功能，但没有促进与严重 SARS-CoV-2 感染相关的细胞因子风暴。MAIT 细胞在肝脏中显著富集，主要集中在胆道及肝窦，但在 HBV、HCV、HDV 慢性感染条件下，患者血液及肝脏中的 MAIT 细胞均被激活并出现不同程度的计数下降30。慢性 HBV 感染患者的 MAIT 细胞功能受损，表现为细胞因子(IFN-酌、TNF-琢、IL-17A)分泌减少29。但是不论是干扰素疗法还是非干扰素疗法，慢性 HCV 感染患者外周血 MAIT 细胞数量和功能障碍并未随之改善38。在 HBV 或者 HCV 慢性感染的肝脏中，ssRNA40(TLR8 激动剂)可以促使肝内单核细胞产生 IL-12 和 IL-18 进而激活 MAIT 细胞并以选择性产生高水平的 IFN-酌，并不伴随产生TNF-琢 或 IL-17A39。2.3MAIT 细胞在抗真菌感染免疫应答中的作用酵母菌和曲霉都有完整的核黄素合成途径，相关体外实验9,40也证实白色念珠菌、光滑假丝酵母菌、烟曲霉、黄曲霉和红曲霉均经 TCR-MR玉-核黄素衍生物途径激活 MAIT 细胞。曲霉激活 MAIT 细胞后CD69 及 CD107a 的表达上调，但是细胞溶解蛋白诸如穿孔素和颗粒酶的表达下调40。但是 MAIT 细胞在共生真菌定植或致病性真菌感染中的临床意义尚未在动物模型或人类队列中进行研究，其他真菌是否有能力在体外激活 MAIT 细胞或在体内与 MAIT 细胞互作也未知7。3小结与展望尽管早在 1993 年免疫学家就发现了 MAIT 细胞，但是直到 2010 年才开始研究 MAIT 细胞与感染免疫之间的关联。随着近 10 年的研究，人们对 MAIT细胞在感染时如何激活、如何发挥免疫学效应才有了初步的了解，但是对于不同病原体感染产生的不同免疫学效应的机制以及感染时与其他免疫细胞的相互作用仍不清楚7。此外，MAIT 细胞在不同解剖部位感染的免疫保护或免疫损伤中的作用尚未阐明，尤其关于 MAIT 细胞在感染性疾病患者中的数据目前仍非常有限1,7。MAIT 细胞作为人体非传统 T 细胞中最为丰富的一类，目前研究12显示其确实在感染性疾病过程中发挥了重要的免疫学作用，能够有效地迁移到炎症部位，并通过细胞因子的产生和细胞毒活性启动快速反应，有助于宿主控制并清除某些病原体感染。如果能够明确调控 MAIT 细胞的免疫机制，将为后续治疗性药物或疫苗的研发提供新思路和新靶点。参考文献1TOUBAL A,NEL I,LOTERSZTAJN S,et al.Mucosal-associated invariant T cells and diseaseJ.Nat Rev Immunol,2019,19(10):643-657.2DUAN M,GOSWAMI S,SHI J Y,et al.Activated andexhausted MAIT cells foster disease progression and indi鄄cate poor outcome in hepatocellular carcinomaJ.Clin Can鄄cer Res,2019,25(11):3304-3316.3BERTRAND L,LEHUEN A.MAIT cells in metabolic dis鄄easesJ.Mol Metab,2019,27:S114-S121.4PORCELLI S,YOCKEY C E,BRENNER M B,et al.Anal鄄ysis of T cell antigen receptor(TCR)expression by humanperipheral blood CD4-8-alpha/beta T cells demonstratespreferential use of several V beta genes and an invariantTCR alpha chainJ.J Exp Med,1993,178(1):1-16.5TILLOY F,TREINER E,PARK S H,et 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