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实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15磷脂酶A2在肝细胞癌发生发展过程中的作用李飞燕1 张日云1 王娜2 王明刚3 毛德文21广西中医药大学研究生院（南宁 530200）；广西中医药大学第一附属医院 2肝病科，3科研部（南宁 530023）毛德文，教授，博士研究生导师，广西壮族自治区政府优秀专家，广西名中医，广西高校卓越学者。现任广西中医药大学第一附属医院副院长和肝病学学科带头人，国家临床重点专科、国家中医药管理局重点学科和重点专科负责人，广西政府首批特聘中西医结合肝病防治研究专家岗位、广西中医肝病临床医学研究中心、广西高等学校高水平创新团队、广西医疗卫生重点建设学科、广西中医肝病治疗中心负责人。先后主持国家自然科学基金课题 6 项、参与“973”国家重点基础研究发展计划项目 1 项、参与国家重大科技专项 6 项、参与国家科技支撑计划项目 1 项，主持省（自治区）级课题9 项、厅（局）级课题 6 项。先后荣获广西科学技术进步奖一等奖 1 项、中国中西医结合学会科学技术一等奖1项、广西科学技术进步二等奖2项、广西科学技术进步三等奖2项、湖南科学技术进步三等奖1项。主编或参编专著（教材）5部，担任国家“十二五”统编教材 中西医结合传染病学 副主编；发表论文100多篇，其中SCI收录15篇；拥有发明及实用新型专利2项。【摘要】肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常见恶性肿瘤之一，其高发病率、高病死率、低生存率是HCC在我国流行病学上呈现出的基本特征。研究发现磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）参与磷脂消化代谢、免疫防御和信号传导等复杂进程，且积极参与肝组织炎症反应、肝细胞存活、增殖及凋亡等作用，参与HCC发生发展过程。本文介绍了PLA2在HCC的发生、发展过程中所起作用特点，指出了PLA2可作为HCC的药物研发和临床防治的新思路和药物靶点。【关键词】肝细胞癌；磷脂酶A2；乙型肝炎病毒；炎症反应；肝癌发生【中图分类号】R575The role of phospholipase A2 in the development of Hepatocellular carcinoma LI Feiyan*，ZHANG Riyun，WANG Na，WANG Minggang，MAO Dewen.*Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530200，China Corresponding author：WANG Minggang Email：；MAO Dewen Email：【Abstract】Hepatocellular carcinoma（HCC）is one of the most common malignant tumors，and its high morbidity，high mortality rate，and low survival rate are the basic features of the epidemiology of HCC in China.It has been found that phospholipase A2（PLA2）is involved in the complex processes of phospholipid digestion and metabolism，immune defense and signaling，and actively participates in the inflammatory response of liver tissue，hepatocyte survival，proliferation and apoptosis，and the process of hepatocellular carcinogenesis and development.This paper introduces the role of PLA2 in the development of HCC and points out that PLA2 can be used as a new idea and drug target for drug development and clinical control of HCC.【Key words】hepatocellular carcinoma；phospholipase A2；hepatitis B virus；inflammatory response；hepatocarcinogenesis临 床 新 进 展doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.15.001基金项目：广西自然科学基金项目（编号：2018GXNSFGA281002，2020GXNSFAA297070）；广西中医药大学博士启动基金项目（编号：2020BS026）；广西研究生教育创新计划项目（编号：YCSW2023378，YCBZ2023157，YCSW2023384）；广西中医药大学研究生教育创新计划项目（编号：YCSY2022024）通信作者：王明刚 Email：；毛德文 Email：1857实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界癌症相关死亡的第四大原因1。根据2020年全球癌症人数统计结果显示2，全球每年大约有60万HCC的新发病例，HCC的死亡人数在50万左右。而我国的新发病例就占据了全球的 47%3。HCC的发病与肝脏持续的应激源有关，主要是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）及丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染，病毒感染导致肝硬化及HCC。HCC同时也是肝硬化患者死亡的主要原因4。全世界约有2.96亿人口感染HBV，其中，我国有8 600万乙肝病毒携带者，3 200万慢性乙型肝炎患者56。庞大的乙肝病毒感染基数，给HCC的发展带来了潜在的风险。从乙肝到HCC主要经历三步：肝炎肝硬化HCC。HBV进入机体后，机体通过免疫反应清除病毒的同时，也导致肝细胞损伤，从而引发肝脏炎症的发生。肝细胞损伤后进行自我修复，肝脏以瘢痕化、纤维化出现，使肝脏失去应有的柔软、弹性，质地逐渐变硬，进而发展为肝硬化。HBV与HCV的主要治疗手段有：疫苗接种、抗病毒治疗7。尽管我国实施了疫苗接种计划多年，在一定程度上减少HBV和HCV的感染，但由于人口众多，HBV 和 HCV 感染的绝对数量仍然很高。慢性乙型肝炎的最佳治疗终点是乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）血清清除，即使进行了 HBsAg 血清清除，也仍然存在转变为HCC的风险8。高发病率、高病死率、低生存率是HCC在我国流行病学上呈现出的基本特征。数据结果显示9，HCC 患者预后差，5 年生存率仅 13%左右。HCC发病与吸烟、酒精、咖啡、饮食等因素有关10。HCC生长受到多种因素影响，其中包括表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），这些生长因子通过细胞内信号途径促进血管生成和细胞增殖11。在过去的30年里，随着抗病毒治疗的实施，虽然我国HBV和HCV引起的HCC已经有所下降，但是抑制病毒复制并不能根除病毒，因此HCC的发展仍在持续进行中12。HCC的治疗方式为：手术治疗、放射治疗和免疫疗法13。手术后的复发风险高，且多数患者在就诊时已错过最佳手术时机。免疫治疗作为HCC治疗的一个重要方法，其在患者间疗效有很大的差异，治疗费用高，给临床治疗带来了很大的挑战9。因此，深入研究HCC形成与发展的分子机制，寻找新的干预靶点或治疗手段仍迫在眉睫。新近研究发现，磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2）积极参与了 HCC 形成与发展过程，其能催化磷脂sn2位酰基水解。按酶的特性与结构PLA2可以分为三大类：分泌型磷脂酶A2（secretory phospholipase，sPLA2）、胞 质 型 磷 脂 酶（cytosolipase，cPLA2）和钙非依赖型（Ca2+independent phospholiphone，iPLA2）14。PLA2 广泛存在于哺乳动物体内，对许多细胞反应起着重要的影响，并参与磷脂的消化代谢，免疫防御和信号传导等一系列复杂的进程。激活 PLA2 可产生花生四烯酸（arachidonic acid，AA）级联反应，具有诱导肝癌细胞存活、增殖、凋亡、转化和转移等一系列作用。PLA2与HCC的发病有广泛的关联，故深入探讨PLA2发病中HCC的病理机制有十分重要的意义。本文总结了 PLA2 对 HCC 进展的作用特点，以期为 HCC药物研发及临床防治工作提供新思路及药物靶点。1PLA2的亚型及其功能特点1.1sPLA2的特性及基本功能特点sPLA2可切割 sn2 位上的酯键以产生溶血磷脂（lysophospholipid，LPL）和 游 离 脂 肪 酸（free fatty acid，FA）。PLA2 中释放出的脂肪酸包括单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，MUFA）以及多不饱和脂肪酸类（polyunsatulas，PUFA），例如 AA，二十碳五烯酸（eicosapentaenoic Acids，EPA）二十二碳六烯酸（docosahexaenoic，DHA）等，这些脂肪酸可进一步转化成脂质介质中具有生物活性的脂质代谢物并发挥激素样分子信号作用15。sPLA2根据其主要结构被细分为型和型两大类。A型分泌型磷脂酶 A2（type A secreted phospholipase A2，sPLA2A）能够作用于内源性底物，如线粒体和细胞外囊泡，并在炎症或组织损伤期间从宿主细胞释放。与宿主免疫其他分子一样，sPLA2A具有双向调节作用。在受到病原体感染时，sPLA2A 比其他分子低的含量时就已经可以起到抗菌作用。磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）暴露可导致血栓前状态，这一状态往往与严重的炎症诱导疾病相关。sPLA2 能有效地水解PS暴露（凋亡）细胞，反过来又会在环境中释放脂质分解产物。与正常细胞相比，PS暴露膜在钙依赖过程中被 sPLA2快速分解，不管触发因素如何，升高sPLA2水平表明强烈的持续性炎症信号16。研究显示17，sPLA2可通过引起肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）生成，释放细胞色素c而发挥其凋亡活性。以上证据说明，sPLA2具有参与炎症反应及诱导细胞凋亡的作用。1.2cPLA2 的特性及基本功能特点除 cPLA2外，所有 cPLA2 酶的 N 端均含有钙依赖性脂质结1858实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15合结构域，需要微摩尔水平钙离子才能充分发挥酶活性15。对于cPLA2来说，在受到细胞外刺激下，cPLA2 被激活，活化的 cPLA2 催化 AA 从膜磷脂（membrane phospholipids，PLs）中释放，进而导致脂质介质前列腺素（prostaglandins，PGs）、白三烯（leukotrienes，LTs）和血小板活化因子（plateletactivating factor，PAF）的产生。cPLA2 不含 C2 结构域，其活性不需要钙离子，活化后的cPLA2在C 末端附近法尼化，组成膜结合。这种非典型cPLA2 亚型通过 iPLA2、溶血磷脂酶和转酰酶（以CoA 非依赖方式将脂肪酸从一种磷脂转移到另一种磷脂）活性参与PLs重塑。cPLA2的活性可能与肝细胞中的脂滴生成有关，因为它的敲除可减少HCV病毒感染后的脂滴形成，而它的腺病毒过度表达促进了高脂饮食小鼠肝脏中脂滴形成和脂肪积累18。因此，cPLA2参与肝脏炎症反应。1.3iPLA2的特性及基本功能特点iPLA2是一种不依赖Ca2的酶19。iPLA2主要是作为脂肪酶发挥作用。iPLA2是一种分子量约85 kDa的细胞溶质蛋白，其催化结构域中有丝氨酸脂肪酶共有序列（GTSGT）。iPLA2 主要通过生成 LPL 受体，该受体结合脂肪酸参与PLs维持20。iPLA2激活可产生多种具有生物活性的脂质介质有明显促炎作用。iPLA2 基因分布在染色体7q31上，cDNA编码含 782 种氨基酸、分子量 90 kDa 蛋白质20。iPLA2基因转录普遍存在。iPLA2与iPLA2一样，通过生成 LPL 受体参与 PLs 的维持。iPLA2与细胞的死亡有关，开启线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）是诱导线粒体介导的细胞死亡的首要步骤。iPLA2定位于内质网以及线粒体和过氧化物酶体中，内 质网 iPLA2 参与细胞对氧化应激的保护，iPLA2 的缺失会导致线粒体结构异常。研究表明21，肝脏过氧化物酶体膜高度富集AA。iPLA2也参与脂质介质生成，通过线粒体Ca2+诱导iPLA2活化释放AA随后被氧化形成多个下游类花生酸，如脂氧合酶产生的羟基二十四碳烯酸、环氧化酶（cyclooxygenases，COX）产生的 PGs 和细胞色素P450s产生环氧二十碳三烯酸22。上述说明，iPLA2参与维持线粒体完整性、磷脂重塑、防治氧化应激、脂质介质生物合成及细胞死亡23。2PLA2与HCC2.1sPLA2与HCCsPLA2分子量大约在14 kDa，它需要亚毫摩尔至毫摩尔浓度 Ca2激活，以在8.0 9.0最佳pH值下有效水解底物磷脂24。sPLA2水解细菌和病毒膜产生AA，进而释放多种生物活性脂质介质，包括 PGs、血栓素、LTs 和脂蛋白，这些分子具有强大多性效用，可以调节炎症反应。AA作为一种PLA2代谢物，可介导健康和病理状态下多种细胞机制，如血小板聚集、淋巴细胞活化和组织炎症。AA可以通过调节Ca2+选择性通道激活Ca2+进入，从而减少细胞增殖和迁移，同时通过凋亡诱导细胞死亡，可起到抗肿瘤作用25。sPLA2通过核因子 B（nuclearfactorkappa B，NFB）的激活对癌细胞增殖发挥作用，抑制 sPLA2 可减弱癌细胞NFB活性，减少细胞增殖并促进细胞凋亡。AA 能通过环氧合酶和5脂氧合酶途径进一步在细胞内代谢并分别生成促炎介质如PGs、LTs等，它们能激发TNF和白细胞介素（interleukin，IL）1 等炎症细胞因子的产生增强 sPLA2 自身表达，导致炎症事件的信号放大和加剧。研究显示26，炎症性疾病、癌症中存在高水平 sPLA2 表达，局部和全身炎症都与体内 sPLA2 的释放有关，此外，IL1、IL6和TNF等促炎因子在多种组织中诱导 sPLA2 基因转录并随后增加其分泌。炎症因子 TNF 和 IL1，还可以间接诱导人肝癌细胞和肝细胞中sPLA2A表达。在炎症发作期间，人类肝癌细胞在对包括TNF、IL1和IL6在内的各种趋化因子的反应中释放出 sPLA2 A，sPLA2 A的水平也与吞噬作用和中性粒细胞功能改变密切相关，即释放超氧物、趋化性和溶酶体酶27。因此，sPLA2 参与 HCC 发展进程中炎症反应、细胞增殖及调亡进程。2.2cPLA2与HCCcPLA2的分子量约在85 kDa14。cPLA2 在细胞活化后，从核周膜室的磷脂中选择性地释放AA，AA通过环氧合酶和末端PG合成酶对PG的顺序作用（COX途径）或5脂肪氧化酶和末端LT合成酶向LT的顺序作用进行代谢18。在肝癌中，转化生长因子（transforming growth factor，TGF）通过 p38 MAPK（mitogen activated protein kinases，MAPK）和 ERK1/2 介导激活 cPLA2 磷酸化。研究表明28，肝癌细胞中cPLA2的过度表达可阻止 TGF1 诱导生长抑制，cPLA2 过度表达可阻止TGF1诱导的Hep3B细胞caspase3裂解，cPLA2a在预防TGF诱导凋亡中起作用。AA分泌二十碳六烯酸通过自分泌作用激活G蛋白偶联受体（G proteincoupled receptor，GPCR）介导的信号通路，促进TNF转录、合成和释放，进而诱导NFB 依赖性基因表达。此外，NFB 核移位可增强cPLA2的表达；反过来，cPLA2过度表达进一步增加 AA 的释放，并增强二十烷酸介导的促肿瘤作用（癌细胞存活、增殖、凋亡抵抗、转化和转移）29。PGE2属于PG，主要是通过它分别以自分泌1859实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15或者旁分泌机制作用于EC表面或者肿瘤细胞上，GPCR中EPGs 2/4亚型而激发VEGF。TGF是肝脏生理病理的关键调控因子，它参与肝脏疾病从肝炎、肝纤维化到肝硬化和HCC的发展过程。在HCC 中，TGF 激活 cPLA2 磷酸化，一方面导致AA 产生PGE2并促进细胞生长，另一方面激活过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferatoractivated receptor，PPAR），从而抵消smad 2/3依赖性TGF信号通路介导的细胞增殖抑制29。因此，激活cPLA2能促进HCC进展。2.3iPLA2 与 HCCiPLA2 分子量范围在 28 146 kDa19。iPLA2 蛋白含有 1 个 caspase 3 裂解位点（DVTD）和一个假定双核定位序列（KREFGEHTKMTDVKKPK），并且该蛋白在受到刺激后，可以与多个亚细胞定位蛋白结合，并动员到高尔基体、内质网（endoplasmic reticulum，ER）、线粒体和细胞核等亚细胞器。ER调节蛋白质内稳态，称为蛋白质稳态，蛋白质稳态就是对细胞器及细胞外空间中蛋白质生物的发生，折叠，装配，转运等过程进行监控30。出现缺氧、未折叠蛋白聚集、能量匮乏和其他刺激因素可导致内质网应激31。ER 应激可导致细胞存活、凋亡、增殖及分化，ER应激与许炎症疾病、癌症等疾病相关30。研究32表明，iPLA2 的增加会强化 ER 应激并增强细胞凋亡，通过抑制 iPLA2 可改善 ER 应激并减少细胞死亡。iPLA2在C端半部包含脂肪酶共有序列GlyXSerXGly，以及围绕该基序的几个片段，与iPLA2、cPLA2 和 patatin 的 催 化 结 构 域 同 源。iPLA2包含8个N端锚蛋白重复序列、1个ATP结合盒（GGGVKG）、1 个 caspase3 裂解位点（DVDT）和2个钙调蛋白（CAM），iPLA2 激活可导致膜甘油磷脂中 sn2 脂肪酸替代基被水解产生游离脂肪酸，如AA、EPA、DHA及2LPL等，AA之后经环氧合酶、脂氧合酶等通路被代谢掉，导致产生生物活性氧化类二十碳六烯酸，并被认为是炎症疾病的促因。二十碳烯酸有助于炎症和自身免疫疾病33。AA在环氧合酶、脂氧合酶的作用下代谢成各种化合物，这些化合物多数已知能诱导细胞生长及EGF受体和MAPK的活化。LPL可被溶血磷脂酶 D 代谢形成溶血磷脂酸。抑制 PLA2 会改变AA 和 LPA 的释放，这可能会降低 EGFR 和 MAPK基础激活，以及 GPCR 途径抑制剂降低癌细胞生长能力。研究34发现，过氧化物酶6（Peroxiredoxin 6，PRDX6）能诱导 HCC 细胞的 S 期停滞并且抑制HCC的癌变，而PRDX6的iPLA活性促进了TNF的癌细胞死亡。研究35表明，肝iPLA2在细胞氧化脂质代谢和肝细胞死亡中的作用不同，肝脏iPLA2可以减少有害氧化AA代谢物产生，iPLA2的缺失减弱肝细胞中的细胞毒性。因此，iPLA2激活参与HCC肝癌细胞存活、增殖、凋亡、转化和转移等过程。3展望综上所述，就目前来说，HCC的治疗对医务人员来说仍然是一个巨大的挑战。PLA2与HCC 之间存在着紧密联系，可考虑将PLA2作为HCC潜在的治疗靶点。研究证实，激活PLA2会加快HCC进展，或许可以通过开发抑制PLA2相关的药物来阻断 HCC 的发展，提高 HCC 患者的生存率。PLA2参与肝脏炎症过程，可以考虑将 PLA2 相关药物应用于肝脏疾病早期，从而减缓肝炎反应强度，阻断甚或逆转肝纤维化进程，减少HCC发病。激活PLA2会引发AA级联反应，或许通过抑制PLA2介导的 AA 级联反应可作为治疗 HCC 药物靶点。PLA2 在炎症、肝脏疾病中扮演重要角色，可进一步阐明它们之间作用机制，将PLA2应用到其他肝脏疾病治疗中。但想要将其应用到临床实践中，仍有许多困难需要去跨越：（1）PLA2与HCC之间相关基础研究较少，两者之间作用机制尚未完全清晰，深入探索他们之间具体分子机制，可为临床奠定坚实理论基础；（2）PLA2 研究主要集中在iPLA2，而对于 cPLA2 的相关研究较少，需要加大对 cPLA2 研究工作，以明确 cPLA2 更多生理功能及其在 HCC 形成与发展中发挥的生物学效应；（3）目前的基础研究工作大多停留在动物研究上，而人体研究数据相对较少，需要挖掘更多的人体研究数据，才能更接近临床实际。【Author contributions】LI Feiyan wrote the article.ZHANG Riyun and WANG Na searched the relevant literature，data summarisation，analysis.WANG Minggang designed the study.Mao Dewen revised the article and Identified the manuscript.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 MAENNICH D，MARSHALL L.Hepatocellular carcinomaJ.Nat Rev Dis Primers，2021，7（1）：7.2 SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global Cancer Statistics 2020：GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 CountriesJ.CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209249.3 王焘，王文涛.肝细胞癌免疫治疗的现状及发展 J.四川大学学报（医学版），2023，54（3）：17.4 VITALE A，SVEGLIATIBARONI G，ORTOLANI A，et al.Epidemiological trends and trajectories 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