抗血管内皮生长因子药物对糖尿病性视网膜病变疗效评价及不良反应的研究.pdf

综述 收稿日期:作者单位:济宁医学院临床医学院山东 济宁 济宁市第一人民医院眼科山东 济宁 通信作者 :./.抗血管内皮生长因子药物对糖尿病性视网膜病变疗效评价及不良反应的研究何润田冯 洁丁天娇 摘 要糖尿病性视网膜病变()是糖尿病患者常见的眼底并发症长期的高血糖状态对视网膜血管产生严重的病理损害危害患者视力 目前针对 已有视网膜激光治疗、玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子()药物等多种方法 抗 药物的应用极大地改善了 患者视网膜状况的恶化明显减轻糖尿病性黄斑水肿()造成的视力下降而抗 药物对眼部及全身情况具有一定不良影响如何评价抗 药物治疗 的疗效也较为重要 本文回顾近年来抗 药物治疗 的相关研究并进行综述进而评价 药物治疗 的疗效及不良反应关键词 血管内皮生长因子糖尿病性视网膜病变抗 药物不良反应疗效 ()().().().:引言糖尿病性视网膜病变()是糖尿病患者严重的眼部并发症有 的失明是由于 所致糖尿病性黄斑水肿()是伴随 发展出现的并发症 的 患者出现 病程超过 年的糖尿病患者中有 合并 当 进展到增殖型糖尿病性视网膜病变()时视网膜出现新生血管 新生血管的形成是 的病理基础血管内皮生长因子()是新生血管生成的关键驱动力 患者视网膜长期缺氧血管内皮细胞受到损伤进一步损坏血视网膜屏障 进入眼内各部分诱发虹膜新生血管的形成从而导致更严重的新生血管性青光眼有研究表明 患者眼内的 浓度亦与 严重程度具有相关性抗 药物可以降低 患者眼内高浓度的 抑制新生血管的生成显著改善 因此除非患者有禁忌证抗 应当是所有 患者的一线治疗方案 基于抗 药物的广泛使用本文回顾并评价近年来抗 药物治疗 的不良反应及疗效 与 的关系 是一种在多个器官中表达的大小为 的二聚体糖蛋白其家族包括、和 和胎盘生长因子()主要与血管系统有关在内皮细胞分化、增殖和存活中起重要作用并且促进内皮依赖性血管舒张和增加血管通透性 可以与表达于内皮细胞表面的受体结合而发挥生物学作用 在眼部主要分布在视网膜神经节细胞层、内核层、视网膜色素上皮层等 对视网膜血管的形成起关键作用而实用药物与临床 年第 卷第 期 .受缺氧状态的调节视网膜缺氧时在常氧状态下正常降解的缺氧诱导因子()降解受到 抑 制 促 进 转 录 增 加 增 加 的 诱导了视网膜新生血管形成不正常的新生血管可以进入玻璃体导致玻璃体积血进一步诱发牵拉性视网膜脱离等 具有血管高通透性可引发黄斑水肿降低视力 抗 药物在 中的应用目前临床上普遍使用的抗 药物有培加他尼钠、雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普和康柏西普 前 种药物可与 结合且时间较短阿柏西普可与、等更多的 家族成员结合对 具有更强的亲和力 康柏西普是我国自主研发的抗 药物是从中国仓鼠卵巢细胞中克隆得到的 重组抗血管内皮生长因子融合蛋白 康柏西普对 的亲和力是贝伐单抗的 倍 其阻断、及 研究表明康柏西普和阿柏西普是治疗 有效且安全的药物抗 药物注射有不同的治疗方案目前大体分为固定方案()、按需治疗()和治疗并延长()方案 相比于按需治疗以及 方案固定方案治疗对某些患者来说从经济和时间成本上可能难以坚持 汪彬等发现康柏西普 (第 个月 针而后再按需给药)和 (每月 针连续 个月而后再按需给药)的疗法均能对糖尿病黄斑水肿患者起到改善效果两组患者视力无明显差异但 疗法注射药物次数较少经济压力小 同时也有研究发现康柏西普 与 (每月 针连续 个月而后再按需给药)方案治疗 效果相近但 治疗次数增加且疗效较难持久但两种方案安全性无差异 张祺等发现使用雷珠单抗 以及康柏西普 治疗 年后两种方案治疗 所获得的疗效相同但 方案的经济成本低 以 为基础进行治疗并持续观察病情可能是一个较好的方案但 或 具体方案的选择还需要深入研究来探索 抗 药物的不良反应 抗 药物的肾脏毒性长病程的糖尿病患者易并发糖尿病肾病 抗 药物会影响 患者的肾脏状态导致新发肾损害或原有肾病进展 等进行了一项回顾性队列研究发现玻璃体腔内注射抗 药物会增加透析的风险与未经抗 治疗的患者相比这一风险高达 抗 药物多次给药后肾功能呈现恶化进展趋势肾损伤风险增加抗 药物具有潜在的肾脏毒性高透析风险可能与此有关抗 药物肾脏毒性的机制尚不明确 研究表明 在糖尿病肾病发生中发挥一定作用在肾脏中 由肾小球足细胞产生早期在糖尿病大鼠肾脏病变的模型中发现 的表达增加 然而糖尿病肾病患者的肾活检显示 表达减少 基因表达下调推测肾脏 下降可能会损伤肾小管上皮细胞和肾脏血管造成糖尿病肾病的进展而过多的 同样会损伤肾脏因此在糖尿病状态下肾小球中过多或过少的 都是有害的 患者视网膜的 水平升高与 肾脏低 相反可能是因为 在视网膜和肾脏中发挥的生理作用不同 此外大鼠和人类在糖尿病肾脏病变中的 水平相反的原因尚不明确相关机制有待进一步研究在对 患者的抗 药物注射中要密切关注患者的肾功能、尿蛋白及肌酐情况尤其是短时间内多次注射药物的患者 抗 药物对血压的影响 研究表明抗 药物注射会改变患者血压状态 可以通过一氧化氮释放来产生血管松弛作用推测抗 药物通过降低体内 水平来影响血管收缩状态进而影响血压 等回顾性分析了 例注射抗 药物的患者不论患者之前有无高血压在注射药物之后血压在短时间内(注射时、注射后 、注射后 )均会升高且舒张压升高持续时间长于收缩压但舒张压变化程度较为显著的原因不明确可能与患者本身血管状态有关 等发现注射抗 药物后有高血压组(组)血压升高程度高于无高血压组(组)且 组血压开始升高的时间早于 组表明抗 药物对已有高血压疾病的患者血压波动影响较大 然而 等在对 例注射雷珠单抗、阿柏西普、贝伐珠单抗的 患者进行 年的随访后发现血压水平无显著变化这可能与大部分研究人群在研究开始时服用抗血压药物有关 当前关于血实用药物与临床 年第 卷第 期 .压与抗 之间关系的研究显示注射抗 药物后血压开始升高的幅度与时间差异较大认为 对血压的影响除了客观的生理机制外紧张、焦虑等情绪主观因素也发挥着作用抗 注射的患者治疗期间要注意血压变化术前有高血压的患者要谨慎评估血压波动带来的风险而关注无高血压患者的血压变化可能更重要因为该类患者平时没有监测血压的习惯 抗 药物对视网膜的影响部分 患者在玻璃体内行抗 治疗后会逐渐进展为牵拉性视网膜脱离有学者称之为“抗 紧缩”通常表现为在玻璃体内注射抗 后 周患眼突然视力丧失 然而有报道 例 患者在行抗 治疗后原本的牵拉性视网膜脱离减轻发生了视网膜复位这与大多数“抗 紧缩”不同可能是抗 之后的纤维膜收缩以某种形式缓解了原本的视网膜牵拉状态在治疗严重 和既往存在严重纤维增殖膜的患者时应谨慎使用抗 药物并且密切观察抗 后眼内情况注射抗 药物距行玻璃体平坦部切除术()的间隔不能太久 对于之前轻微牵拉性视网膜脱离采用抗 治疗后出现纤维膜紧缩的患者 应在 周内进行 抗 药物治疗 的疗效评价 光学相干断层扫描()影像学 患者视网膜的情况可以在 影像学检查上得到良好的展示 视网膜高反射灶视网膜高反射灶指其高反射率等于或高于色素上皮层的离散点以及边界清楚的、排除通过眼底照相与典型硬性渗出物在空间上匹配且大于 的高反射团块高反射灶具有和典型硬性渗出相同的高反射率 患者高反射灶可分布在视网膜内层和外层经抗 治疗后内层视网膜及外层视网膜中高反射灶的数量均明显减少外层高反射灶的数量和视力预后呈明显负相关而内层高反射灶和视力预后没有相关性所以对抗 治疗后的 患者可以通过 检查观察高反射灶来判断预后 但不同种类 和视网膜高反射灶呈现何种关系还需要进一步研究 视网膜积液 视网膜积液在 患者中较为常见通常在 上可以观察到不同位置的低反射积液区 等通过量化 中低反射区域分析视网膜积液发现抗 治疗后视力预后可能与视网膜外层特别是外丛状层和光感受器外节附近异常视网膜积液的减少程度相关 推测视网膜外层附近积液影响较大这一表现可能与光感受器有关光感受器附近的积液会对视觉的电生理过程产生一定的影响进而损害视力 视网膜内层紊乱视网膜内层紊乱()定义为 显示神经节细胞内丛状层复合体、内核层和外丛状层之间没有可识别的边界与其他视网膜病理改变无关 在 等的研究中 个月内 范围的扩大或缩小对应着 个月时的视力下降或提高在 个月内 范围每增加 可预测 个月后的视力将比基线时下降行 可以作为预测视力预后的指标而且 无需根据视网膜是否存在其他病理变化而产生不同的分级标准 外界膜与椭圆体带研究表明外界膜()和椭圆体带()的完整与视力密切相关 与 和 损害有关从而导致视力下降 外界膜在 上表现为一条高反射的膜样线条 但 不是真正的膜 而 是 由 细胞和光感受器之间的黏附连接组成的网络 的广泛破坏表明 细胞和光感受器受到广泛损伤 的破坏与 患者较差的视力有关广泛的 破坏是耐抗 药物治疗的一个较强的预测指标 是指在 上可观察到的 后的一条高反射带曾经被称为/带代表光感受器的完整性其高反射率是由于光感受器细胞内节的线粒体密度高 与 的严重程度和视力下降显著相关 等观察显示抗 治疗后 患者的 和 会恢复 先恢复 后恢复 与 可以作为评估患者视力的指标 但是也有研究指出血清尿素和肌酐水平与 的严重程度以及 和 破坏程度的增加呈明显正相关血清尿素和肌酐可作为 和 破坏程度的替代标志物 等对 例行抗 初始治疗的 患者进行最佳矫正视力()、等检查后发现对于初期的 患者完整、无视网膜前膜()和中央视网膜厚度()可预测 治疗会产生良好的治疗反应 因此、实用药物与临床 年第 卷第 期 .、视网膜高反射灶、视网膜内积液以及 厚度都可以作为抗 治疗情况的影像学检查中重点关注的部位但在 中哪个是最佳视力预后评估标准目前还没有一个较为准确的结果有待进一步研究 血清生物学标志物 除了影像学检查血清生物学标志物也可作为评估疗效的标准之一 缺血修饰蛋白()氧化应激为高活性分子自由基的产生与人体抗氧化剂中和消除有害影响之间的平衡失调会导致细胞内稳态的破坏和其他活性分子的产生从而造成进一步的损害在 的发生发展中起着不可忽视的作用人体白蛋白具有抗氧化和抗炎作用 是一种氧化修饰形式的白蛋白用来测量糖尿病氧化应激状态的升高 有研究显示 患者中的 水平明显高于糖尿病患者以及健康人群较高的 水 平 反 映 了 中 氧 化 应 激 状 态 的 增加 等病 例 对 照 试 验 显 示 抗 治疗 个月后 患者血清 水平显著下降视力明显提高而未经抗 治疗的 患者血清 水平显著上升 等的研究也有相类似发现 因此 水平可作为一种生物标志物用于评估 病情严重性以及抗 治疗的效果与预后 转化生长因子()转化生长因子 是一种多功能细胞因子在糖尿病患者中表达和信号转导增加促进新生血管的形成 杨洁等在研究 与 在接受雷珠单抗治疗后的 患者血清中的变化时发现接受抗 药物治疗后 在非增殖性糖尿病性视网膜病变()与 患者体内的水平均会下降且二者之间无明显差异治疗后 患者体内 水平显著下降而 患者并无此变化这可能说明 越严重水平越难以下降 因此血清 水平可能用来评价抗 药物治疗 的疗效血清生物标志物可以和 中的影像标志物共同评估 的严重度和抗 治疗后的疗效但是以上各种标志物的评估能力强弱还未有定论还需进一步研究 总结抗 药物在治疗和缓解 方面有着重要的作用 等技术可以较好地辅助判断 预后但较高的经济成本以及一些潜在的全身和眼内副作用制约了抗 药物的应用在未来应注重探索不良反应更少的抗 药物以及更高效的评价抗 药物治疗 预后的指标参考文献:.:.:.尹妮赵帅朱红娜.康柏西普和雷珠单抗联合玻璃体切除术治疗 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