溃疡性结肠炎患者血清Lnc RNA TUG1和mi R-142-5p表达与疾病活动度及预后的关系.pdf

70现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Spet.2023溃疡性结肠炎患者血清 LncRNA TUG1 和 miR-142-5p 表达与 疾病活动度及预后的关系关李稳，刘真义，周真真，王力雅，阚娜（海南省第三人民医院消化内科，海南三亚 572000）摘要：目的分析溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者血清长链非编码核糖核酸牛磺酸上调基因 1（long non-coding RNA taurine upregulated gene 1，LncRNA TUG1）、微小核糖核酸（microRNA，miR）-142-5p 表达水平与 UC 疾病活动度及预后的关系。方法选取 2017 年 1 月 2020 年 5 月期间海南省第三人民医院收治的 UC 患者 108 例为 UC组，根据改良 Mayo 评分将 UC 患者分为缓解期组（Mayo 评分在 2 分及以下而且无单个分项评分在 1 分，n=42）、轻度活动组（3 分 Mayo 评分 5 分，n=21）、中度活动组（6 分 Mayo 评分 10 分，n=24）和重度活动组（11 分 Mayo 评分 12 分，n=21）。对 UC 患者随访 2 年，记录其复发情况。另选取同期体检健康者 108 例为健康组。实时荧光定量 PCR 法测定血清 LncRNA TUG1 和 miR-142-5p 表达水平；比较 UC 组和健康组、不同疾病活动度 UC 患者、不同预后 UC 患者血清 LncRNA TUG1 和 miR-142-5p 表达水平；分析 UC 患者血清 LncRNA TUG1 表达水平与 miR-142-5p 的相关性及影响 UC 患者预后的因素。结果与健康组相比，UC 组患者血清 LncRNA TUG1 表达水平（0.45 0.15 vs 1.040.35）降低，miR-142-5p 表达水平（1.760.32 vs 1.010.18）升高，差异均有统计学意义（t=16.102，21.229，均 P 0.05）。UC 患者血清 LncRNA TUG1 表达水平与 miR-142-5p 呈负相关（r=-0.558，P 0.05）；缓解期组、轻度活动组、中度活动组和重度活动组血清LncRNA TUG1表达水平依次降低（0.680.23，0.480.16，0.290.09，0.130.05），miR-142-5p 表达水平依次升高（1.480.27，1.550.28，1.970.36，2.300.42），差异有统计学意义（F=59.475，35.716，均 P 0.05）。108 例 UC 患者随访 2 年，复发 51 例（复发组），未复发 57 例（未复发组），与未复发组相比，复发组 UC 患者血清 LncRNA TUG1 表达水平（0.380.13 vs 0.510.17）降低，miR-142-5p 表达水平（1.930.35 vs 1.610.29）和有肠外表现患者占比（21/30 vs 9/48）升高，差异均有统计学意义（t=4.4248.647，均 P 0.05）；肠外表现（OR=2.366，95%CI=1.5583.592，P0.001）和miR-142-5p（OR=2.563，95%CI=1.6493.984，P0.001）是影响 UC 患者预后的危险因素，而 LncRNA TUG1（OR=0.680，95%CI=0.557 0.830，P 0.001）是影响 UC 患者预后的保护因素。结论UC 患者血清 LncRNA TUG1 呈低表达而 miR-142-5p 呈高表达，均与 UC 疾病活动度、预后密切相关，测定二者水平有助于临床评估 UC 患者病情及预后。关键词：溃疡性结肠炎；长链非编码核糖核酸牛磺酸上调基因 1；微小核糖核酸-142-5p 中图分类号：R574.62；R392.11文献标识码：A文章编号:1671-7414（2023）05-070-06doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2023.05.013Relationship between Serum LncRNA TUG1 and miR-142-5p Expression and Disease Activity and Prognosis in Patients with Ulcerative ColitisGUAN Liwen,LIU Zhenyi,ZHOU Zhenzhen,WANG Liya,KAN Na（Department of Gastroenterology,the Third Peoples Hospital of Hainan,Hainan Sanya 572000，China）Abstract:ObjectiveTo analyze the relationship between expression levels of serum long non-coding RNA taurine upregulated gene 1(LncRNA TUG1),microRNA(miR)-142-5p and the disease activity and prognosis in patients with ulcerative colitis(UC).Methods108 UC patients accepted by the Third Peoples Hospital of Hainan Province during January 2017 to May 2020 were gathered as the UC group.According to the modified Mayo score,patients with UC were divided into remission group(Mayo score was 2 or less and no single sub-score was more than 1,n=42),mild activity group(3 Mayo score 5,n=21),moderate activity group(6 Mayo score 10,n=24)and mild activity group(11 Mayo score 12,n=21).The patients with UC were followed up for 2 years and the recurrence was recorded.In addition,108 healthy people during physical examination were selected as the healthy group.Real-time fluorescent quantitative PCR method was used to determine the expression levels of serum LncRNA TUG1 and miR-142-5p.The expression levels of LncRNA TUG1 and miR-142-5p in serum were compared between UC group and healthy group,UC patients with different disease activity,and UC patients with different 基金项目：海南省卫生健康行业科研项目（编号 2102320242A2001）：血清 Nesfatin-1 在炎症性肠病中的水平检测及临床意义的研究。作者简介：关李稳（1985-），男，本科，主治医师，研究方向：炎症性肠病诊治，E-mail：。通讯作者：阚娜（1982-），女，硕士，主任医师，研究方向：消化道疾病诊治，E-mail：。71现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Sept.2023prognosis.Analyzed the correlation between the expression level of serum LncRNA TUG1 and miR-142-5p in UC patients and the prognostic factors of UC patients.ResultsCompared with the healthy group,the expression level of serum LncRNA TUG1(0.45 0.15 vs 1.040.35)in UC group was decreased,and the expression level of miR-142-5p(1.760.32 vs 1.010.18)was increased,the differences were statistically significant(t=16.102,21.229,all P0.05).The expression level of serum LncRNA TUG1 in UC patients was negatively correlated with miR-142-5p(r=-0.558,P0.05).The expression level of serum LncRNA TUG1(0.680.23,0.480.16,0.290.09,0.130.05)in remission group,mild activity group,moderate activity group and severe activity group were successively decreased,the expression level of miR-142-5p(1.480.27,1.550.28,1.970.36,2.300.42)were successively increased,and the differences were statistically significant(F=59.475,35.716,all P0.05).108 UC patients were followed up for 2 years,51 patients had recurrence(recurrence group)and 57 patients did not relapse(non-recurrence group).Compared with the non-recurrence group,the expression level of serum LncRNA TUG1(0.380.13 vs 0.510.17)in UC patients in the recurrence group was decreased,the expression level of miR-142-5p(1.930.35 vs 1.610.29)and the proportion of patients with parenteral manifestations(21/30 vs 9/48)were increased,and the differences were statistically significant(t=4.424 8.647,all P0.05).Parenteral manifestations(OR=2.366,95%CI：1.558 3.592,P0.001)and miR-142-5p(OR=2.563,95%CI：1.649 3.984,P0.001)were risk factors for the prognosis of UC patients,and LncRNA TUG1(OR=0.680,95%CI：0.557 0.830,P0.05）。所有受试者对本研究知情同意，且本研究获得医院伦理委员会批准。1.2仪器与试剂实时荧光定量 PCR（real-time fluorescence quantitative PCR，qRT-PCR）仪（美国ABI 公司，型号 StepOne TM）；TRIzol 试剂（上海泽叶生物科技有限公司，批号 ZYB1901）；逆转录试剂（美国 Thermo 公司，批号 4489328C）；PCR试剂（SYBR Green Realtime PCR Master Mix）（上海沪震实业有限公司，批号 QPK-201）。1.3方法1.3.1标本收集：收集受试者清晨空腹外周血 45 ml，自然凝固 2830 min，4 5 000 r/min 离心 6 min，分离上层血清，-70冰箱中冻存。1.3.2qRT-PCR 法检测血清 LncRNA TUG1，miR-72现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Spet.2023142-5p 表达水平：解冻血清，利用 TRIzol 试剂从血清中获取总 RNA；利用逆转录试剂得到 cDNA；利用 SYBR Green Realtime PCR Master Mix 和 qRT-PCR 仪扩增 cDNA，测得各指标循环阈值（Ct 值）。qRT-PCR 仪参数：96.7 3min；94.2 30s，59.5 20s，60.5 15s，40 个 循 环。LncRNA TUG1 以GAPDH 为内参，miR-142-5p 以 U6 为内参，引物序列见表 1。LncRNA TUG1，miR-142-5p 相对表达量以 2-Ct法计算。表 1LncRNA TUG1，GAPDH，miR-142-5p，U6 引物序列基因正向引物反向引物LncRNA TUG15-CTGGACCTGGAACCCCAAAG-35-GGTAGTGCTTGCTCAGTCGT-3GAPDH5-AGCCACATCGCTCAGACAC-35-GCCCAATACGACCAAATCC-3miR-142-5p5-GCGCGAACATAAAGTAGAAAGC-35-AGTGCAGGGTCCGAGGTATT-3U65-GCTTCGGCAGCACATATACTAAAAT-35-CGCTTCACGAATTTGCGTGTCAT-31.3.3随访：对 108 例 UC 患者随访 2 年，以 UC患者出院当天为随访起点，以患者复发或 2 年随访时间到为随访终点，以电话/门诊为随访方式，每3 个月随访 1 次，记录 2 年内 UC 患者复发情况，复发即为预后不良，未复发即为预后良好。1.4统计学分析采用 SPSS22.0 软件分析数据，计量数据以均数 标准差（xs）表示，两组间比较行 t 检验，多组间比较行单因素方差分析，进一步两两比较行 SNK-q 检验；UC 患者血清 LncRNA TUG1 表达水平与 miR-142-5p 的相关性以 Pearson法分析；UC 患者预后的影响因素行 Logistic 回归分析；P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1UC 组、健康组血清 LncRNA TUG1，miR 142-5p 表达水平比较见图 1。与健康组相比，UC 组患者血清LncRNA TUG1表达水平降低（0.45 0.15 vs 1.040.35），miR-142-5p 表达水平升高（1.76 0.32 vs 1.010.18），差异具有统计学意义（t=16.102，21.229，均 P 0.001）。图 1UC 组、健康组血清 LncRNA TUG1，miR-142-5p 表达水平2.2UC 患者血清 LncRNA TUG1 表达水平与 miR-142-5p 的相关性分析Pearson 法分析显示，UC 患者血清 LncRNA TUG1 表达水平与 miR-142-5p 呈负相关（r=-0.558，P 0.001）。2.3 不 同 疾 病 活 动 度 UC 患 者 血 清 LncRNA TUG1，miR-142-5p 表达水平比较见表 2 及图 2。缓解期组、轻度活动组、中度活动组、重度活动组血清 LncRNA TUG1 表达水平依次降低，miR-142-5p 表达水平依次升高，差异具有统计学意义（均P0.05）。表 2 不同疾病活动度 UC 患者血清 LncRNA TUG1，miR-142-5p 表达水平比较（xs）指标缓解期组（n=42）轻度活动组（n=21）中度活动组（n=24）重度活动组（n=21）FPLncRNA TUG10.680.230.480.16a0.290.09ab0.130.05abc59.475 0.001miR-142-5p1.480.271.550.28a1.970.36ab2.300.42abc35.716 0.001注：a与 缓 解 期 组 相 比，q=6.319,12.870,17.377,1.136,8.302,13.302,均 P0.05；b与 轻 度 组 相 比，q=5.199,9.891,5.900,10.882,均P0.05；c与中度组相比，q=5.369,6.094,均 P0.05。2.4不同预后 UC 患者临床资料及血清 LncRNA TUG1，miR-142-5p 表达水平比较见表 3。108 例UC 患者随访 2 年，复发 51 例（复发组），未复发57 例（未复发组）。与未复发组相比，复发组 UC患者血清 LncRNA TUG1 表达水平降低（P0.05），miR-142-5p 表达水平、有肠外表现患者占比升高，差异有统计学意义（均 P0.05）。图 2不同疾病活动度 UC 患者血清 LncRNA TUG1，miR-142-5p 表达水平 表 3 不同预后 UC 患者临床资料及血清 LncRNA TUG1，miR-142-5p 表达水平比较（xs,n）类 别未复发组（n=57）复发组（n=51）t/2P年龄（岁）44.757.23 43.287.12 1.0620.290男/女28/2927/240.1570.692吸烟史（有/无）26/3129/221.3630.243BMI（kg/m2）21.172.34 21.522.47 0.7560.451肠外表现（有/无）9/4821/308.6470.003病变范围全结肠1210左半结肠19200.4070.816直肠、乙状结肠2621LncRNA TUG10.510.170.380.134.424 0.001miR-142-5p1.610.291.930.355.193 0.0012.5影响 UC 患者预后的 Logistic 回归分析见表4。以 UC 患者预后是否复发为因变量（复发=1，未复发=0），以肠外表现、miR-142-5p，LncRNA TUG1 为自变量，行 Logistic 回归分析，结果显示，肠外表现、miR-142-5p 是影响 UC 患者预后的危险因素（P 0.05），LncRNA TUG1 是影响 UC 患者预后的保护因素（P 0.05）。表 4 Logistic 回归分析 UC 患者预后的影响因素项 目BSEWaldPOR95%CI肠外表现0.8610.21316.347 0.001 2.3661.5583.592LncRNA TUG1-0.3860.10214.296 0.001 0.6800.5570.830miR-142-5p0.9410.22517.498 0.001 2.5631.6493.9843讨论溃疡性结肠炎（UC）是一种损伤肠道黏膜的疾病，其复发率较高，以腹痛、血便为临床表现，且肠道长期处于慢性炎症环境中，可使患者发生肿瘤风险增高，严重威胁患者健康8-10。因此，寻找与 UC 复发有关，且可评估 UC 患者病情严重程度的指标，对提高 UC 患者生活质量有积极意义。LncRNA 是一类长链非编码 RNA 分子，其可调节信号转导，参与免疫反应，调控炎症反应，LncRNA 可作为诊疗肠道疾病的分子靶标11-13。既往报道显示，LncRNA 肺癌相关转录本 1 在克罗恩病（Crohns Disease，CD）中表达上调，其可作为评估 CD 严重程度的潜在指标11；另外，LncRNA肺腺癌转移相关转录因子 1 在 UC 中呈高表达，其具有诊断 UC 的潜在价值13。以上研究表明，LncRNA 与肠道疾病病理变化相关。研究发现，LncRNA TUG1 在结直肠癌中表达失调，其可能是治疗结直肠癌的潜在靶点14；另外，TIAN 等5研究发现 LncRNA TUG1 通过调节细胞凋亡，进而抑制 UC 发病进程。本研究中 UC 患者血清 LncRNA TUG1 表达水平低于健康人，与 TIAN 等5研究趋势一致，提示 LncRNA TUG1 可能与 UC 病理变化密切相关，参与了 UC 的发病过程。另外，本研究显示，缓解期组、轻度活动组、中度活动组、重度活动组血清 LncRNA TUG1 表达水平依次降低，提示 LncRNA TUG1 与 UC 活动性关系密切，参与了UC 的疾病进展，其可作为评估活动期 UC 患者病情程度的辅助指标。进一步研究显示，复发的 UC患者血清LncRNA TUG1表达水平低于未复发患者，提示 LncRNA TUG1 与 UC 患者预后相关，其可能是判断 UC 患者预后的潜在指标。miRNA 是一类短链非编码 RNA 分子，参与氧化应激，影响信号转导，介导炎症反应，与结肠癌等肠道疾病关系密切15-17。有关报道显示，miR-130a-3p 在 CD 中呈过表达，其可能是 CD 的治疗靶标16；miR-15 在 UC 中呈高表达，与炎性反应状态密切相关，miR-15 可辅助评估 UC 患者预后17。以上报道表明，miRNA 可能参与肠道疾病发展过程。既往研究显示，miR-142-5p 作为 miRNA 的一员，其在实验性结肠炎中表达上调，抑制 miR-142-5p 表达可缓解实验性结肠炎发展进程18；另外，miR-142-5p 在 CD 中表达水平升高，其有望成为诊断 CD 的标志物19。本文中 UC 患者血清 miR-142-74现代检验医学杂志第 38 卷第 5 期2023 年 9 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.5,Spet.20235p 表达水平高于健康人，与 HAN 等6研究趋势相符，提示 miR-142-5p 表达水平升高可能与 UC 发生发展相关，推测 miR-142-5p 可能通过与靶基因结合，促进炎性因子释放，加强炎症反应，从而促进 UC 病理发展，但具体机制有待进一步研究。本研究发现，缓解期组、轻度活动组、中度活动组和重度活动组血清 miR-142-5p 表达水平依次升高，提示 miR-142-5p 与 UC 疾病活动性有关，且测定血清 miR-142-5p 表达水平有助于临床评估 UC 疾病活动度。进一步研究发现，复发的 UC 患者血清 miR-142-5p 表达水平高于未复发患者，提示 miR-142-5p 可作为预测 UC 患者预后的潜在指标，测定血清miR-142-5p 表达水平有利于临床预测 UC 患者是否复发。另外，HAN 等20研究发现 LncRNA TUG1 可通过调节 miR-142-5p 影响炎症反应，进而影响 UC发病过程。本研究结果显示，血清 LncRNA TUG1表达水平与 miR-142-5p 呈负相关，提示 LncRNA TUG1 可能与 miR-142-5p 共同影响 UC 发生发展，其机制有待深入研究。UC 以肠道病变为主，但也可伴有口腔溃疡等肠外表现。本研究中伴有肠外表现的 UC 患者复发率较高，可能原因是 UC 患者的肠道炎症程度与 UC 肠外表现相关，肠道炎症越严重，肠外表现发生率越高，升高 UC 复发风险，对患者预后产生不利影响21。此外，本研究表明血清miR-142-5p 表达水平升高，LncRNA TUG1 表达水平降低均可能增加 UC 患者发生不良预后的风险，及时监测血清 LncRNA TUG1，miR-142-5p 表达水平有助于临床诊治 UC，评估 UC 患者病情、预测UC 患者预后情况。综上，UC 患者血清 LncRNA TUG1 呈低表达，miR-142-5p 呈高表达，二者均与 UC 疾病活动度、预后密切相关，测定血清 LncRNA TUG1，miR-142-5p 水平有利于临床评估 UC 患者病情、预测UC 患者预后状况。但本研究对 LncRNA TUG1，miR-142-5p 在 UC 中的作用机制研究不够深入，且二者在浅表性胃炎、胃癌中的表达水平尚不明确，另外，样本较少，后期将扩大样本就此展开深入研究。参考文献：1 ZHANG Zhaohua,LIU Rong,NANA D U,et al.Efficacy of Sishen Wan on dinitrobenzene sulfonic acid-induced ulcerative colitis and its effect on toll-like receptor 2/interleukin-1 receptor-associated kinase-4/nuclear factor-B signal pathwayJ.J Tradit Chin Med,2022,42(4):565-575.2 杨思贤,慕奕彤,牛福玉.粪便 S100A12，钙卫蛋白和乳铁蛋白对溃疡性结肠炎患者疾病活动度和黏膜愈合评估价值分析 J.现代检验医学杂志,2022,37(3):172-176.YANG Sixian,MU Yitong,NIU Fuyu.Evaluation value of stool s100a12,fecal 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