巨噬细胞与肾移植.pdf

述评巨噬细胞与肾移植郑龙蔡明【摘要】肾移植是终末期肾病患者的最佳治疗方案，但移植肾远期存活仍是临床上面临的重要难题。肾缺血-再灌注损伤（IRI）和移植肾排斥反应被认为是影响移植肾远期存活的重要因素，受固有免疫和适应性免疫细胞调控。巨噬细胞是固有免疫细胞中一种，可协助启动适应性免疫，分为 M1 型巨噬细胞、M2 型巨噬细胞和调节性巨噬细胞。先前研究揭示 M1 型巨噬细胞加重肾 IRI 和急性 T 细胞介导的排斥反应（TCMR）；而 M2 型巨噬细胞减轻肾 IRI 和急性 TCMR，但与抗体介导的排斥反应（AMR）呈正相关；调节性巨噬细胞是巨噬细胞一种特殊亚群，可诱导移植免疫耐受，具有极大临床应用前景和基础科研价值。本文述评了巨噬细胞分型、巨噬细胞与肾 IRI、移植肾排斥反应及调节性巨噬细胞与免疫耐受的关系，并分析了其可能作用机制，以期诱导巨噬细胞亚型改变或清除特定亚型巨噬细胞，进而改善移植预后及移植肾远期存活。【关键词】肾移植；巨噬细胞；缺血-再灌注损伤；损伤相关分子模式（DAMP）；Toll 样受体（TLR）；T 细胞介导的排斥反应（TCMR）；抗体介导的排斥反应（AMR）；免疫耐受【中图分类号】R617,R392.12【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）05-0002-06Macrophages and kidney transplantation Zheng Long,Cai Ming.Department of Urology,Second Affiliated Hospital of MedicalCollege of Zhejiang University,Hangzhou 310000,ChinaCorresponding author:Cai Ming,Email:【Abstract】Kidneytransplantationistheoptimaltreatmentforpatientswithend-stagerenaldisease,whereaslong-termsurvivalofrenalallograftsremainsachallengingissue.Renalischemia-reperfusioninjury(IRI)andrejectionofrenalallograftsareconsideredasimportantinfluencingfactorsoflong-termsurvivalofrenalallografts,whichareregulatedbyinnateandadaptiveimmunecells.MacrophagesareonetypeofinnateimmunecellsthatcouldassistinitiatingadaptiveimmunityandaredividedintoM1,M2andregulatorymacrophages.PreviousstudieshaverevealedthatM1macrophagesmayaggravaterenalIRIandacuteTcell-mediatedrejection(TCMR).However,M2macrophagesmaymitigaterenalIRIandacuteTCMR,whereasitispositivelycorrelatedwithantibody-mediatedrejection(AMR).Regulatorymacrophagesareaspecialsubgroupofmacrophages,whichmayinduceimmunetoleranceinorgantransplantationandhavepromisingclinicalapplicationprospectsandbasicscientificresearchvalue.Inthisarticle,therelationshipamongmacrophagetyping,macrophagesandrenalIRI,rejectionofrenalallografts,regulatorymacrophagesandimmunetolerancewasreviewed,andthepotentialmechanismwasanalyzed,aimingtoinducechangesinmacrophagesubtypesoreliminatespecificsubtypesofmacrophages,therebyimprovingclinicalprognosisoftherecipientsandlong-termsurvivalofrenalallografts.【Key words】Kidney transplantation;Macrophage;Ischemia-reperfusion injury;Damage-associated molecularpattern(DAMP);Toll-like receptor(TLR);T cell-mediated rejection(TCMR);Antibody-mediated rejection(AMR);ImmunetoleranceDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023139基金项目：浙江省重点研发计划（2022C03127）；浙江大学医学院附属第二医院种子基金（ZZ98972022）作者单位：310000杭州，浙江大学医学院附属第二医院泌尿外科作者简介：郑龙（ORCID：0009-0003-7344-5836），博士，主治医师，研究方向为肾移植，Email：通信作者：蔡明（ORCID：0009-0008-7187-8490），Email：第 14 卷第 5 期器官移植Vol.14No.52023 年 9 月Organ TransplantationSep.2023作者简介：蔡明，浙江大学医学院附属第二医院泌尿外科主任，主任医师，博士研究生导师。兼任浙江省医学会泌尿外科分会副主任委员、第八届中华医学会器官移植学分会常务委员兼秘书长、中华医学会器官移植学分会肾移植组副组长、中华医学会泌尿外科学分会肾移植组副组长、中国医师学会器官移植学分会常务委员、中国免疫学会移植免疫学分会副主任委员、中国医疗保健国际交流促进会肾移植学分会副主任委员、中国器官移植发展基金会健康管理专家委员会委员、国家肾脏移植专业质量控制专家委员会委员、解放军器官移植专业委员会主任委员。兼任解放军医学杂志副主编、器官移植杂志等编委。从事泌尿外科肾移植临床和基础研究 40 年，完成肾移植和多器官移植3000 余例，存活率达国内先进水平。先后主持、参与完成军队“十五课题”“十一五课题”、国家科技部“科技支撑计划课题”、国家自然科学基金和卫生部科研基金课题等，目前主持在研国家自然科学基金面上项目 1 项。发表论文 130 余篇，参与编写专著 10 余部。获得国家科技进步二等奖 1 项，省部级科技进步一等奖 2 项、二等奖 1 项、三等奖 1 项，军队科技进步一等奖 2 项、二等奖 2 项。经过约 70 年的发展，肾移植已成为所有器官移植中最为成熟和成功的手术，也是终末期肾病患者的最佳治疗方案1-2。由于肾移植相关技术与免疫抑制药的长足进步，移植肾短期存活已长足改善，但远期存活仍是临床面临的重要难题3-4。移植肾远期存活受多种因素影响，其中肾缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury，IRI）和移植肾排斥反应是影响移植肾远期存活的重要因素5。固有免疫和适应性免疫是影响肾 IRI 和移植肾排斥反应的关键，固有免疫细胞和适应性免疫细胞是固有免疫和适应性免疫的核心，包括巨噬细胞、树突状细胞、T 细胞和 B 细胞等6。其中，巨噬细胞是一种常见免疫细胞，它不仅是固有免疫重要部分，同时也协助启动适应性免疫7。既往研究表明，巨噬细胞在肾 IRI 和移植肾排斥反应过程中起重要作用，影响着 IRI 和移植肾排斥反应进展及免疫耐受8。因此，深入研究巨噬细胞在肾 IRI、移植肾排斥反应及免疫耐受中的作用及机制，有助于识别潜在的治疗靶点，提高整体肾移植成功率。1巨噬细胞的分型巨噬细胞是一群异质性细胞，可表达多种表面受体分子，包括损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpattern，DAMP）、Toll 样受体（Toll-likereceptor，TLR）和主要组织相容性复合体等9-10。根据其激活方式的不同，巨噬细胞被分为经典激活巨噬细胞（M1 型）和选择激活巨噬细胞（M2 型）11。M1 型巨噬细胞可被干扰素（interferon，IFN）-、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等激活并释放白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6 和 IL-12 等大量促炎因子，促进炎症反应及非己成分清除，具有预防肿瘤发生和杀伤胞内病原体的作用12-13；M2 型巨噬细胞则是在细胞因子 IL-4、IL-13 刺激下表达清道夫受体和甘露糖受体等，分泌 IL-10 和转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-等，起到抗炎症反应，促进组织修复、血管再生、纤维化发生和免疫功能调节等作用14-16。2巨噬细胞与肾 IRI肾 IRI 是指缺血的肾脏在恢复血供后出现原有单纯缺血性损伤加重的临床常见病理现象，是肾移植中极为重要且必不可避免的过程17-19。肾 IRI 主要包括免疫细胞浸润的无菌性反应和实质细胞的氧化应激损伤两个过程。在 IRI 过程中，实质细胞和内皮细胞在缺血、缺氧的情况发生细胞凋亡、坏死，释放DAMP 促进炎症细胞浸润和炎症因子产生，加重肾脏实质细胞损伤20-21。大量先前研究表明，巨噬细胞参与移植肾 IRI 的病理生理过程，且巨噬细胞在该过程中根据其表型不同可起到促炎反应、加重组织损伤或抗炎反应、促进组织修复的作用。据报道，在IRI 起始 2448h 内，M1 型巨噬细胞占据主导地位，当缺血肾脏恢复血供后，炎症反应过程被触发，DAMP 被大量释放，M1 型巨噬细胞表面 TLR 识别DAMP 并激活 TLR 信号从而促进核因子（nuclearfactor，NF）-B 通路激活，释放 IL-1、IL-6、IL-12、IL-23 和 TNF-等炎症因子，加重炎症反应；但随着时间推移，M2 型巨噬细胞在 57d 后占据主导地位，肾小管上皮细胞释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor，GM-CSF），诱导 M2 型巨噬细胞产生，进而释放 IL-10 等抑制炎症反应并促进肾小管上皮细胞增生及肾组织损伤修复22-23。由于目前 M1 和 M2 型巨644器官移植第 14 卷噬细胞在肾 IRI 过程中的作用相对较为明确且机制较为清晰，研究者们将诱导 M2 型巨噬细胞分化并抑制 M1 型巨噬细胞的产生及功能作为治疗肾 IRI 的重要手段24-25。3巨噬细胞与急性 T 细胞介导的排斥反应与涉及 T 细胞和 B 细胞的适应性免疫不同，固有免疫在急性 T 细胞介导的排斥反应（Tcell-mediatedrejection，TCMR）中的作用相对不被重视。尽管如此，40 年前一项研究对急性 TCMR 患者移植肾组织中炎症细胞种类进行分析发现，移植肾组织中 32%60%的炎症细胞为巨噬细胞，且巨噬细胞浸润数量越多，移植肾预后越差26，揭示巨噬细胞与急性 TCMR 的相关性，且巨噬细胞浸润数量与移植肾预后不佳呈正相关。此外，新近临床研究对急性 TCMR 患者和移植肾功能稳定者的移植肾中免疫细胞分析发现，急性 TCMR 患者移植肾组织中 M1型巨噬细胞较移植肾功能稳定者明显增多27-28，提示M1 型巨噬细胞可能促进急性 TCMR 发生。巨噬细胞在移植肾中亚型分布时间点与肾 IRI 中相似：肾移植术后最初的 48h 内移植肾中以 M1 型巨噬细胞为主，35d 后 M2 型巨噬细胞开始占据主导地位23。与巨噬细胞在肾 IRI 中的作用相同，M1 型巨噬细胞引起移植肾组织损伤发生而 M2 型巨噬细胞介导移植肾组织重塑和损伤消退。究其机制，研究者发现，M1 型巨噬细胞可产生 IFN-、IL-1、IL-12、IL-18 和 TNF-等多种因子，促进细胞毒性 T 细胞产生；同时，M1 型巨噬细胞还可表达诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）进而促进活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）产生，共同加重移植肾损伤29-31；而 M2 型巨噬细胞可产生抗炎因子 IL-10 等诱导 Foxp3+调节性 T 细胞（regulatotyTcell，Treg）产生与增殖，同时，M2 型巨噬细胞相关酶精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）表达增加可引起 L-精氨酸消耗，进而减少 T 细胞增殖及效应反应发生32-33。由于 M1 和 M2 型巨噬细胞在急性 TCMR 中的作用研究相对报道较多且较为明确，因此，诱导移植肾中巨噬细胞的表型改变，是目前预防或治疗急性 TCMR 的重要方法且展现出较好的应用前景。国内一项基础研究揭示，转染可溶性纤维连接样蛋白 2 的间充质干细胞可诱导心脏移植术后移植心脏中 M2 型巨噬细胞产生，延缓急性TCMR 发生34。通过对临床上常见免疫抑制药的作用机制研究发现，减少 M1 型巨噬细胞产生并诱导M2 型巨噬细胞分化是他克莫司、霉酚酸酯和糖皮质激素的重要作用机制35-38。4巨噬细胞与抗体介导的排斥反应抗体介导的排斥反应（antibody-mediatedrejection，AMR）被认为是肾移植术后移植肾远期失功的首要原因39，其病理生理机制目前仍尚不明确。先前研究揭示，AMR 的病理特点包括血管平滑肌增生、新血管内膜形成、实质细胞损伤与萎缩、肾间质炎症与纤维化形成等40。纤维化是多种疾病的病理学核心部分，包括移植排斥反应、自身免疫性疾病等41-42。先前大量研究证实，M2 型巨噬细胞是引起纤维化的重要介质。一项临床研究表明，肾内巨噬细胞与移植肾 AMR 的严重性、移植肾功能恶化呈正相关，且 AMR 患者肾内巨噬细胞以 M2 型为主，占92%以上43。日本一项研究对 13 例移植肾 AMR 儿童的 41 份标本检测发现，肾内 M2 型巨噬细胞增加与间质纤维化增加和肾功能恶化相对应44。此外，M2 型巨噬细胞定位于间质纤维化，-平滑肌肌动蛋白阳性以及肌成纤维细胞和型胶原沉积的区域44，表明 M2 型巨噬细胞在 AMR 中至关重要，具有促进移植肾组织修复和纤维化发生的作用。因此，有研究者提出，肾移植术后早期肾内巨噬细胞和肌成纤维细胞数量增加可能预示着后期发生 AMR，究其机制，可能与 M2 型巨噬细胞内发生巨噬细胞向肌成纤维细胞转化有关45。因此，抑制 M2 型巨噬细胞产生或清除 M2 型巨噬细胞可能对治疗移植肾 AMR 起重要作用。5调节性巨噬细胞与免疫耐受尽管上述已表明巨噬细胞可通过多种作用机制引起移植肾急性 TCMR 和 AMR 发生，近年来大量研究揭示，巨噬细胞在介导移植肾免疫耐受中也扮演重要角色。调节性巨噬细胞（regulatorymacrophage，Mreg）是一种特殊类型的巨噬细胞亚群，由单核集落刺激因子（monocytecolonystimulatingfactor，m-CSF）和 IFN-共同诱导产生46。从功能上说，Mreg 具有免疫功能抑制性和抗炎性，究其机制，Mreg 的该功能可能与其通过 iNOS-依赖途径消除同第 5 期郑龙等巨噬细胞与肾移植645 种异体 T 细胞进而非特异性地抑制 T 细胞增殖有关47。国外一项小鼠心脏移植研究揭示，当 Nos2 基因被敲除后，Mreg 不能抑制 T 细胞增殖；过继Mreg 后能明显改善移植心脏存活，但过继 Nos2 基因被敲除的 Mreg 对移植心脏存活无明显改善48，揭示iNOS-依赖途径在 Mreg 功能中的重要性。此外，Mreg 还可以通过作用于 Notch 通路、BTNL8 通路等抑制 CD8+T 细胞免疫活性并促进 naveCD4+T 细胞向 Foxp3+Treg 转变并产生 IL-10 等因子，进而诱导免疫耐受33。鉴于此，促进 Mreg 产生可能对移植肾免疫耐受的诱导及移植肾远期存活具有重要意义，可能为免疫耐受研究及临床免疫耐受的诱导指明了重要方向。6小结随着巨噬细胞研究的深入，巨噬细胞的分型、功能已越来越被人们所熟知。巨噬细胞被认为是肾IRI 的关键参与者，在 TCMR、AMR 和免疫耐受等过程中起关键作用。但由于巨噬细胞的功能可塑性，不同亚型巨噬细胞在肾 IRI 和移植肾排斥反应中起不同作用。因此，诱导巨噬细胞亚型改变或清除特定亚型巨噬细胞，是一项极具应用前景的细胞治疗方法，有助于显著改善移植预后及提高移植肾短期及远期存活率。参考文献：CHENGQ,ZHANGJ,ZHENGT,etal.Editorial:innateimmunityandrenaltransplantationJ.FrontImmunol,2023,14:1206683.DOI:10.3389/fimmu.2023.1206683.1SHIB,YINGT,CHADBANSJ.Survivalafterkidneytransplantation compared with ongoing dialysis forpeopleover70yearsofage:amatched-pairanalysisJ.AmJTransplant,2023,DOI:10.1016/j.ajt.2023.07.006Epubaheadofprint.2POGGIO ED,AUGUSTINE JJ,ARRIGAIN S,et al.Long-term kidney transplant graft survival-makingprogresswhenmostneededJ.AmJTransplant,2021,21(8):2824-2832.DOI:10.1111/ajt.16463.3HART A,SMITH JM,SKEANS MA,et al.OPTN/SRTR2017annualdatareport:kidneyJ.AmJTransplant,2019,19(Suppl2):119-123.DOI:10.1111/ajt.15274.4魏健超,何凯鸣,孙启全.2022 年中国肾移植研究年度盘点J.器官移植,2023,14(3):336-342.DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.03.003.5WEI 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