甲钴胺缓解XELOX方案治疗结直肠癌所致的外周神经损伤.pdf

第 36 卷第 3 期2023 年 6 月华 夏 医 学Acta Medicinae SinicaVol.36 No.3Jun.2023DOI:10.19296/ki.1008-2409.2023-03-008论 著ORIGINAL ARTICLE甲钴胺缓解 XELOX 方案治疗结直肠癌所致的外周神经损伤何文广,陈倩雅,温国华,刘小梨(广州医科大学附属第四医院普外科,广东 广州 511300)摘要 目的:探讨甲钴胺对 XELOX 方案治疗结直肠癌所致外周神经病变的作用。方法:将 62 例结直肠癌患者按照随机数字表法分为两组,每组 31 例。对照组采用 XELOX 方案治疗,观察组在对照组基础上加用甲钴胺治疗。比较两组周围神经及预后情况。结果:观察组 2 级及 2 级以上周围神经病变发生率低于对照组,发生时间晚于对照组,化疗相关不良反应发生率低于对照组,差异均有统计学意义(P0.05)。化疗 6 个周期后,观察组周围神经传导速度快于对照组,CGRP 水平高于对照组,NGF 水平低于对照组,QOL-C30 评分低于对照组,差异均有统计学意义(P0.05)。观察组无进展生存时间长于对照组,3 年生存率高于对照组(P0.05)。结论:甲钴胺可减轻 XELOX 方案治疗结直肠癌所致周围神经病变,提高治疗效果。关键词:甲钴胺;结直肠癌;XELOX 化疗;周围神经病变;生活质量中图分类号:R453 文献标志码:A 文章编号:1008-2409(2023)03-0041-06Mecobalamin alleviated peripheral nerve injury caused by XELOXregimen in the treatment of colorectal cancerHE Wenguang,CHEN Qianya,WEN Guohua,LIU Xiaoli(Dept.of General Surgery,the Fourth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 511300,China)AbstractObjective:To investigate the therapeutic effect of mecobalamin on peripheral neuropathyinduced by XELOX regimen in patients with colorectal cancer.Methods:According to the random numbertable method,62 patients with colorectal cancer were selected and divided into two groups,with 31patients in each group.The control group were treated with XELOX regimen,and the observation groupwere treated with mecobalamin on the basis of the treatment regimen in the control group.The peripheralnerves and prognosis were compared between the two groups.Results:The incidence of grade 2 and aboveperipheral neuropathy in the observation group was lower than that in the control group,the occurrence14基金项目:广州市科技计划项目(202102080574)。第一作者简介:何文广,本科,副主任医师,研究方向为普外科微创治疗。通信作者:刘小梨,E-mail:364480116 。第 3 期华 夏 医 学第 36 卷time of peripheral neuropathy in the observation group was later than that in the control group,and theincidence of chemotherapy-related adverse reactions in the observation group was lower than that in thecontrol group.The differences were statistically significant(P0.05).After 6 cycles of chemotherapy,theconduction velocity of peripheral nerve in the observation group was faster than that in the control group,and the CGRP level of the observation group was higher than that of the control group.The NGF level andthe QOL-C30 score in the observation group were lower than those in the control group.The difference werestatistically significant(P0.05).The progression-free survival time of the observation group was longerthan that of the control group,and the 3-yearsurvival rate of the observation group was higher than that ofthe control group(P0.05),具有可比性。本研究已通过广州医科大学附属第四医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准:符合中国结直肠癌诊疗规范(2020 年版)5中相关诊断标准;患者签署知情同意书;细胞学或组织学确认的期或期结直肠癌,根治性手术 2 个月内,有辅助化疗适应证,预期可进行 XELOX 化疗 6 次;美国东部肿瘤协作组织体能状况(ECOG PS)评分1 分;化疗前神经传导速度正常;既往未使用过可引起神经毒性反应的化疗药物;认知能力良好,可参与问卷调查。排除标准:肝或肺转移切除术后化疗;姑息化疗;化疗期间需辅助或姑息放疗;有糖尿病、酒精性疾病,且合并神经病变;有严重精神障碍;有严重心脑血管及肝肾疾病。1.2 方法对照组采用 XELOX 化疗方案。第 1 天静脉滴注奥沙利铂(无锡紫衫药业有限公司,国药准字:H20183197),130 mg/m2;第 1 天至第 14 天,口服卡培他 滨(上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司,国 药 准 字:H20073024)1000 mg/m2,2 次/d。21 d 为一个周期,化疗期间不应用任何有可能影响神经症状的药物,并叮嘱患者严格避凉。观察组化疗方案同对照组。在第一周期化疗开始时指导患者口服甲钴胺片(卫材药业有限公司,国药准字:H20143107)500 g,3 次/d,口服第 1 天至第 4 天,21 d 为一个周期,化疗期间不应使用任何有可能影响神经症状的药物,并叮嘱患者严格避凉。两组患者均化疗 6 个周期。24第 3 期何文广等:甲钴胺缓解 XELOX 方案治疗结直肠癌所致的外周神经损伤第 36 卷1.3 观察指标2 级及 2 级以上周围神经病变发生情况及发生时间。依据世界卫生组织抗癌药物毒副反应神经毒性分级标准6划分两组周围神经病变分级:0 级为正常;1 级为腱反应减弱和(或)感觉异常;2 级为轻度无力和(或)严重感觉异常;3 级为严重运动障碍和(或)无法耐受的感觉异常;4 级为瘫痪。统计 2级及 2 级以上周围神经病变人数,并记录两组从研究开始至出现 2 级及 2 级以上周围神经病变的时间。神经传导速度。化疗前、化疗 6 个周期后,两组均采用神经肌电图仪检测正中神经和腓总神经的感觉神经传导速度(SNCV)、运动神经传导速度(MNCV)。长期预后影响。以电话随访方式进行为期 3 年的随访,记录两组无进展生存时间(PFS)、3 年生存率(OS)。血清 CGRP、NGF 检测。化疗前、化疗 6 个周期后,分别抽取两组静脉血 2 ml,分离上层血清,以酶联免疫吸附法检测神经生长因子(NGF)、降钙素基因相关肽(CGRP),每组数据测量3 次,取平均值。生活质量。化疗前、化疗 6 个周期后,采用癌 症 患 者 生 活 质 量 测 定 量 表(QOL-C30)7评价两组的生活质量,包含 3 个症状领域、5项功能领域、6 个单一测量项目,总分为 28112 分,得分与生活质量成反比。化疗相关不良反应发生情况。统计两组 6 个化疗周期患者恶心呕吐、手足麻木、骨髓抑制等不良反应发生率。1.4 统计学方法采用 SPSS 25.0 分析统计学数据,计量资料以(xs)表示,采用 t 检验;计数资料以 n、%表示,采用2检验。P0.05 表示差异具有统计学意义。2 结果2.1 2 级及 2 级以上周围神经病变发生情况及发生时间观察组 2 级及 2 级以上周围神经病变发生率低于对照组,2 级及 2 级以上周围神经病变发生时间长于对照组,差异均有统计学意义(P0.05),见表 1。表 1 两组 2 级及 2 级以上周围神经病变发生情况及发生时间比较组别n 2 级(n)3 级(n)4 级(n)总发生率(%)发生时间(周)观察组 312006.4514.61.6对照组 3162025.8111.21.0t/24.2929.978P0.050.05)。化疗 6 个周期后,两组正中神经 SNCV、MNCV 及腓总神经 SNCV、MNCV 均快于化疗前,且观察组均快于对照组(P0.050.050.050.050.05 与化疗前比较,P0.052.3 长期预后影响随访后,观察组失访 1 例,对照组失访 2 例,观察组 PFS 长于对照组,3 年 OS 均高于对照组(P0.05),见表 3。34第 3 期华 夏 医 学第 36 卷表 3 两组长期预后影响比较组别nPFS(d)3 年 OS(%)观察组30495.357.393.33对照组29431.748.668.97t/24.5935.773P0.050.05)。化疗 6 个周期后,两组血清 CGRP 水平均高于化疗前、NGF 水平均低于化疗前,且观察组血清 CGRP 水平高于对照组、NGF 水平低于对照组(P0.050.050.05 与化疗前比较,P0.05)。化疗 6 个周期后,两组 QOL-C30评分均低于化疗前,且观察组低于对照组(P0.050.05 与化疗前比较,P0.052.6 化疗相关不良反应发生情况观察组化疗相关不良反应发生率低于对照组(P0.05),见表 6。表 6 两组化疗相关不良反应发生情况比较(n,%)组别n恶心呕吐手足麻木骨髓抑制总发生观察组 313(9.68)1(3.23)1(3.23)5(16.13)对照组 316(19.35)4(12.90)3(9.68)13(41.94)25.010P0.053 讨论XELOX 方案是临床常用的结直肠癌一线化疗方案,其疗效显著,可有效延长患者生存期。也有数据表明,XELOX 方案具有周围神经毒性特点,可导致患者肢体障碍、感觉异常等,降低患者化疗依从性和生活质量8,因此采取有效的方法预防和治疗化疗患者的外周神经病变具有重要意义。奥沙利铂是 XELOX 方案中的主要药物,其具有高效、低毒、无交叉耐药性等优势,但伴随长期化疗,应用大量奥沙利铂可影响患者脊神经后跟神经节,抑制神经元内核糖体形成,阻碍蛋白质生成,最终造成剂量依赖性的外周神经病变,加重患者身心痛苦9。甲钴胺属于维生素 B12衍生物,可促进神经元髓鞘和卵磷脂形成,加速脊髓神经元核酸及蛋白质合成,对提高轴突再生和输送能力有重要作用,同时该药物分子还能进入神经细胞的细胞器中,强化神经递质代谢活性,减轻神经组织代谢障碍,强化神经组织传递作用10-11。目前,临床对奥沙利铂导致的外周神经病变研究较少,甲钴胺预防外周神经病变的研究尚不多见。本研究针对实施 XELOX 方案化疗的结直肠癌患者应用甲钴胺,结果显示,化疗 6 周后,观察组 2 级及 2 级以上周围神经病变发生率低于对照组,2 级及 2 级以上周围神经病变发生时间长44第 3 期何文广等:甲钴胺缓解 XELOX 方案治疗结直肠癌所致的外周神经损伤第 36 卷于对照组。可见,甲钴胺预防外周神经病变有良好效果,可减少严重外周神经病变发生,使外周神经病变发生时间明显滞后。张振12的研究结果显示,甲钴胺在不影响化疗效果的同时能进一步减轻草酸铂化疗患者的周围神经毒性。此外,从本研究结果来看,观察组患者正中神经及腓总神经的感觉神经传导速度和运动神经传导速度均较对照组提高,说明甲钴胺可提高神经传导速度,保护周围神经循环状态。分析原因如下:甲钴胺属于蛋氨酸合成的辅酶,有助于神经细胞合成结构蛋白,促进轴突增加。甲钴胺作为活性维生素 B12,更容易进入神经细胞。卵磷脂与髓鞘、突触、线粒体膜、核糖体膜、受体的 DNF 功能有密切关系,而甲钴胺具有促进卵磷脂合成的作用13。CGRP 和 NGF 是神经保持正常功能及调节神经生长的重要活性因子。CGRP 作为神经肽,存在于中枢和外周感觉神经元,当伤害性刺激传入脊髓后,CGRP 大量释放并被激活受体,患者可感受到脊髓水平的疼痛,而 NGF 是一种神经活性因子,具有阻止神经元退行性改变、保护神经元作用,有大鼠实验证实,NGF 降低与外周神经损伤呈正相关关系14。本研究结果发现,化疗 6 个周期后,观察组血清 CGRP水平高于对照组,NGF 水平低于对照组,提示应用甲钴胺可减缓 CGRP 水平升高,抑制因奥沙利铂所导致的 CGRP 释放,进而缓解因 CGRP 刺激导致的痛觉过敏或长期病理性疼痛。另外,甲钴胺的神经营养、修复、防御功能可改善因奥沙利铂诱导造成的NGF 大量合成、释放,最终达到预防和改善周围神经毒性的目的15。本研究长期电话随访结果显示,观察组患者 3年 OS 和 PFS 均高于对照组,且生活质量优于对照组。究其原因在于,应用甲钴胺后患者外周神经病变得到有效预防和缓解,未进一步加重患者病情,且外周神经病变减少后也有助于患者提升化疗依从性,从而提升化疗效果,延长患者生存时间。此外,外周神经病变可导致患者出现不同程度的感觉异常和肢体障碍,严重影响患者正常生活和身心健康,可造成其生活质量低下。但经甲钴胺治疗后,患者外周神经病变得到有效改善,患者生活质量随之提高。本研究结果显示,甲钴胺可缓解化疗相关不良反应,说明甲钴胺具有一定安全性,可在临床大力推广应用。综上所述,甲钴胺在预防 XELOX 方案所致化疗性外周神经病变中具有良好应用效果,对改善结直肠癌患者周围神经病变,提高神经功能,提升疾病预后效果和生活质量有积极意义,且安全性高。参考文献:1 张晨晨,薛宇,陈丹妮,等.结直肠癌化疗及靶向治疗的研究进展J.实用药物与临床,2022,25(5):453-458.2 王振奋,蔡国豪,张蔚桐,等.奥沙利铂辅助化疗老年结直肠癌患者的周围神经病变研究J.中国全科医学,2019,22(35):4337-4341,4345.3 谷晓林,魏丽萍.甲钴胺联合-硫辛酸治疗 2 型糖尿病周围神经病变的疗效及对神经传导速度和氧化应激的影响J.中国慢性病预防与控制,2018,26(6):426-429.4 HUANG H,ZHAO M,LIU X Y,et al.Glutathione com-bined with mecobalamin inthe treatment of chemotherapy-in-duced peripheral neuropathy in multiple myeloma:a retro-spective clinical studyJ.Ann Palliat Med,2021,10(12):12335-12346.5 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局,中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(2020 年版)J.中国实用外科杂志,2020,40(6):601-625.6 LVI F,MISSET J L,BRIENZA S,et al.A chronopharma-cologic phaseclinical trial with 5-fluorouracil,folinic acid,and oxaliplatin using an ambulatory multichannel program-mable pump.High antitumor effectiveness against metastaticcolorectal cancerJ.Cancer,1992,69(4):893-900.7 王建平,陈仲庚,林文娟,等.中国癌症病人生活质量的测定-EORTC QLQ-C30 在中国的试用J.心理学报,2000,32(4):438-442.8 陆怡,张波,蔡鹄,等.-3 PUFAs 防治奥沙利铂联合卡培他滨治疗所致周围神经毒性的临床研究J.肿瘤学杂志,2019,25(9):817-821.9 ILLIAS A M,YU K J,HWANG S H,等.背根神经节 Toll样受体 4 信号通路参与奥沙利铂诱导的周围神经病变J.中国疼痛医学杂志,2021,27(11):824.10 SAWANGJIT R,THONGPHUI S,CHAICHOMPU W,etal.Efficacy and safety of mecobalamin on peripheralneuropathy:a systematic review and meta-analysis of ran-54第 3 期华 夏 医 学第 36 卷domized controlled trialsJ.J Altern Complement Med,2020,26(12):1117-1129.11 郑子恢,潘慧杰,张丹静,等.甲钴胺片联合木丹颗粒治疗糖尿病周围神经病变有效性和安全性的系统评价J.中国医院用药评价与分析,2022,22(3):356-363.12 张振.甲钴胺联合谷胱甘肽对草酸铂化疗致神经毒性的预防效果J.海军医学杂志,2018,39(5):413-416.13 李静军,耿秀琴,周林.-硫辛酸联合甲钴胺对糖尿病周围神经病变患者周围神经传导速度及 HIF-1、VEGF水平的影响J.航空航天医学杂志,2021,32(5):578-579.14 靳永杰,李姗珊,成华,等.通络泡浴方防治奥沙利铂周围神经毒性的效果观察及对神经生长因子的影响J.中国中医药科技,2021,28(6):918-920.15 孙永侠,钱和生.甲钴胺联合红外线照射对奥沙利铂相关周围神经毒性的治疗效果 J.安徽医学,2022,43(9):1054-1057.收稿日期:2022-09-07责任编辑:郭海婷 英文编辑:李佳睿64